CN102811741A - 用于治疗耳部炎症的氟轻松澄清水溶液 - Google Patents

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Abstract

一种以澄清水溶液的形式存在的不含防腐剂的耳部无菌药物组合物，包含0.01%-0.10%（w/v）的氟轻松、任选地包含0.1%-0.8%的环丙沙星或其药学上可接受的盐、非离子型表面活性剂、张力调节剂以及粘度增加剂。该药物组合物对于预防和/或治疗耳部炎症、任选地伴随有细菌感染是有用的，并且可以从一次性容器中施用。

Description

用于治疗耳部炎症的氟轻松澄清水溶液
技术领域
本发明涉及包含作为抗炎活性药物组分的氟轻松的组合物以及用于治疗耳部炎症、任选地伴有细菌感染的耳部炎症的方法。
背景技术
氟轻松为一种抗炎皮质类固醇，其成功地应用于耳部炎症的局部治疗。已知氟轻松与抗菌药和杀菌剂联合使用可以治疗外耳炎或中耳炎（参见如US 20090111780A1）。
氟轻松（6,9-二氟-16,17-丙酮皮质甾）依赖于使用的浓度和赋形剂被归类为强效至中效抗炎剂。9-F基团增加了糖皮质激素活性并阻止了11-OH基团的氧化代谢（参见如T.L.Lemke和D.A.Williams,"Foye'sPrinciples of Medicinal Chemistry",Wolters Kluwer 2007,6th ed.,p.902）。
实际上，氟轻松不溶于水。实际上，相对于其它也用于相似目的的皮质类固醇（例如地塞米松或氢化可的松），氟轻松更不溶于水。在氟轻松的16、17位的缩丙酮（缩酮）部分作为局部抗炎剂提供效能，因为其增强了亲油性（同上，第895页），但是相应地降低了溶解性。实际上，包含氟轻松的耳部滴剂为有机溶液（例如Hill Dermaceuticals出售的耳部油性滴剂）或水性-有机悬浮液（例如在EP 1312356A1中描述的水性悬浮液制剂）。包含氟轻松和环丙沙星的耳部滴剂以包含防腐剂和少于75%的水的水性-有机组合物的形式出售（例如在西班牙Salvat出售的用于治疗外耳炎的耳部滴剂）。
引发耳部炎症的病症的例子有湿疹样外耳炎、瘢痕疙瘩、肉芽性鼓膜炎、大疱性鼓膜炎或突发性耳聋。
伴有细菌感染的引发耳部炎症的病症的例子有弥漫性外耳炎（游泳者的耳朵）、局部外耳炎（疔疮）、外伤性鼓膜穿孔、耳部带状疱疹（拉姆齐·亨特综合征）、渗出性中耳炎（OME，也称为浆液性中耳炎或分泌性中耳炎（SOM）或胶耳）、通过鼓膜通气管导致的耳液溢、鼓膜通气管导致的急性中耳炎（AOMT）、急性中耳炎（AOM）或慢性化脓性中耳炎（CSOM）。
在某些情况中，存在于溶剂中的耳部滴剂不同于水和/或防腐剂，会引发某种副作用，例如过敏反应或刺激（参见如J.Coloe和M.J.Zirwas,"Allergens in corticosteroid vehicles",Dermatitis 2008,vol.19(1),pp.38-42）。而且，由于防腐剂的潜在毒性，对于将例如苯甲酸酯类的防腐剂用于局部使用的适用性的关注有所提升（参见如P.D.Darbre和P.W.Harvey,"Paraben esters:review of recent studies of endocrine toxicity,absorption,esterase and human exposure,and discussion of potential humanhealth risks",J Appl Toxicol.2008,vol.28(5),pp.561-578）。因此，极其需要提供具有更高水含量载体的改进的药物组合物，用于治疗耳部炎症、特别是伴有细菌感染的耳部炎症。
发明内容
本发明提供一种以氟轻松澄清水溶液的形式存在的不含防腐剂的用于耳部的无菌药物组合物，该药物组合物包含超过90%的水（所有的百分比为w/v），并且其适于从单剂量容器作为滴剂施用（显然地，尽管不是特别优选的，从多剂量容器中施用也是可能的）。
从单剂量容器中滴加耳部液体药物组合物具有许多优点。例如，允许药物组合物以精确剂量施用。另一个优点在于，因为每次使用的时候均开启一个新的容器，所以施用的组合物总是无菌的，从而避免了微生物或身体分泌物污染的可能性。除了更加卫生的优点，相对于多剂量容器，单剂量容器还更加容易使用和操作。
然而，为了适于从无菌的单剂量容器中滴加，用于耳部的组合物必须满足几个条件，这对于极难溶的活性药物组分（例如氟轻松）是似乎是困难的。通常地，如果通过0.22μm的过滤器进行过滤来完成灭菌，那么该组合物必须为澄清的溶液，即，悬浮液中基本上不含有颗粒。此外，极为有利的是还极其需要该溶液不含防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
发明者已经发现使用总量为0.5%-4.0%的一种或多种亲水亲油平衡（HLB）值介于14至18之间的非离子型表面活性剂来获得不含防腐剂的用于耳部的无菌药物组合物是合适的，该药物组合物以0.01%-0.10%的氟轻松的澄清水溶液的形式存在（即悬浮液中基本上不含有颗粒）。在该组合物中，总量为0.5%-4.0%的一种或多种张力调节剂适用于调节张力，并且总量为0.05%-1.00%的一种或多种粘度增加剂适用于调节粘度。该组合物可以任选地包含适量的一种或多种pH调节剂，以调节pH值介于4.0至5.0之间。这些以所述的量提供的赋形剂还提供了一种不含防腐剂的用于耳部的无菌药物组合物，该组合物以伴有0.1%-0.8%的环丙沙星或其药学上可接受的盐的氟轻松澄清水溶液的形式存在，当耳部炎症伴有细菌感染时，该组合物是有效的。
本发明的药物组合物具有许多优点。该药物组合物是澄清的水溶液，其悬浮液中基本上不含有固体颗粒，从而可以通过过滤来完成灭菌而不损失活性组分，确保了良好的剂量重复性。该药物组合物还具有良好的稳定性。这可以将不含防腐剂的无菌组合物容纳在可任意处理的单剂量容器中，以滴剂的形式用于局部使用。此外，不含有防腐剂和非水性溶剂，避免了可能由这些化合物导致的副作用。
药学上可接受的HLB值介于14至18之间的非离子型表面活性剂的例子包括但不限于山梨聚糖醇聚氧乙烯脂肪酸衍生物；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物；聚氧乙烯脂肪酸衍生物，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物。
在本发明的一种实施方式中，该药学上可接受的HLB值介于14至18之间的非离子型表面活性剂的例子选自由如下物质构成的组：山梨聚糖聚氧乙烯脂肪酸衍生物，例如聚山梨醇酯20（聚氧乙烯（20）山梨聚糖单月桂酸酯）、聚山梨醇酯40（聚氧乙烯（20）山梨聚糖单棕榈酸酯）、聚山梨醇酯60（聚氧乙烯（20）山梨聚糖单硬脂酸酯）和聚山梨醇酯80（聚氧乙烯（20）山梨聚糖单油酸酯）；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯（60）氢化蓖麻油、聚氧乙二醇（60）氢化蓖麻油和聚氧乙二醇（40）氢化蓖麻油；聚氧乙烯脂肪酸衍生物，例如聚氧乙烯（20）硬脂酸酯、聚氧乙烯（32）二硬脂酸酯、聚氧乙烯（20）油酸酯、聚氧乙烯（32）油酸酯和聚氧乙烯（32）二油酸酯；脂肪醇乙氧基化物，例如聚氧乙烯（20）油醇、聚氧乙烯（20）硬脂醇和聚氧乙烯（20）鲸蜡硬脂醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物。在一种优选的实施方式中，该非离子型表面活性剂为聚山梨醇酯80。
在本发明的另一实施方式中，该药学上可接受的张力调节剂选自由如下物质组成的组中：葡萄糖、丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、聚乙二醇、丙二醇、葡聚糖或电解质，例如氯化钾、氯化钠、氯化钙、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸钙和乳酸钠。在优选的实施方式中，该张力调节剂为丙三醇。
在本发明的还一实施方式中，该药学上可接受的粘度增加剂选自由如下物质组成的组中：聚乙烯吡咯烷酮，例如聚维酮K 25、聚维酮K 30和聚维酮K 90F；聚乙烯醇、黄原胶、瓜尔豆胶、韦兰胶、黄蓍胶、角豆胶、琼脂、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇、丙三醇、角叉胶、海藻酸钠、藻朊酸钾、丙二醇藻朊酸酯、玻尿酸钠、卡波姆和麦芽糖糊精。在优选的实施方式中，该粘度增加剂为选自聚维酮K 25、聚维酮K 30和聚维酮K 90F的聚乙烯吡咯烷酮。在特别优选的实施方式中，该粘度增加剂为聚维酮K 90F。
任选地，可以加入适当的pH调节剂，其作为固体或者水溶液。药学上可接受的pH调节剂的例子包括但不限于柠檬酸及其盐；酒石酸及其盐、磷酸及其盐、碳酸及其盐、乳酸及其盐、醋酸及其盐、硫酸及其盐、硼酸及其盐、马来酸及其盐、琥珀酸及其盐；盐酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、二异丙醇胺或其混合物。
在本发明的另一实施方式中，该药学上可接受的pH调节剂选自由如下物质组成的组中：柠檬酸及其盐，例如柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙和柠檬酸锂；酒石酸及其盐，例如酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙和酒石酸锂；磷酸及其盐，例如磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、磷酸锂、磷酸钾和磷酸钙；碳酸及其盐，例如碳酸钠和碳酸氢钠；乳酸及其盐，例如乳酸钠、乳酸钾和乳酸钙；醋酸及其盐，例如醋酸钠、醋酸钾和醋酸钙；硫酸及其盐，例如硫酸钠和硫酸钾；硼酸及其盐，例如硼酸钠；马来酸及其盐，例如马来酸锂、马来酸钠、马来酸钾和马来酸钙；琥珀酸及其盐，例如琥珀酸锂、琥珀酸钠、琥珀酸钾和琥珀酸钙；盐酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、二异丙醇胺或其混合物。
在优选的实施方式中，该药物组合物包含如下组分：0.02%-0.03%的氟轻松，任选地混合有0.2%-0.4%的环丙沙星或其药学上可接受的盐；2%-3%的聚山梨醇酯80；2%-3%的丙三醇；0.1%-0.3%的聚维酮K 90F；任选地，适量的一种或多种药学上可接受的pH调节剂使pH调整为4.0-5.0；和水。在优选的实施方式中，该组合物仅由上述的组分组成。
在特别优选的实施方式中，该药物组合物具有如下组成：0.025%的氟轻松；2.5%的聚山梨醇酯80；2.4%的丙三醇；0.2%的聚维酮K 90F；适量的乳酸钠调节pH至4.5-5.0以及适量的水至总量为100%。
在特别优选的实施方式中，该药物组合物具有如下组成：0.025%的氟轻松；0.349%的盐酸环丙沙星；2.5%的聚山梨醇酯80；2.4%的丙三醇；0.2%的聚维酮K 90F；以及适量的水至总量为100%。
在优选的实施方式中，将该药物组合物灭菌并容纳在可任意处理的单剂量容器中，以滴剂的形式用于局部使用。
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗遭受耳部炎症、任选地伴有细菌感染的个体的方法，包括对个体局部施用治疗有效量的上述药物组合物。
特别地，该耳部炎症为湿疹样外耳炎、瘢痕疙瘩、肉芽性鼓膜炎、大疱性鼓膜炎或突发性耳聋。
特别地，该伴有细菌感染的耳部炎症为弥漫性外耳炎（游泳者的耳朵）、局部外耳炎（疔疮）、外伤性鼓膜穿孔、耳部带状疱疹（拉姆齐·亨特综合征）、渗出性中耳炎（OME，也称为胶耳）、鼓膜通气管导致的耳漏、鼓膜通气管导致的急性中耳炎（AOMT）、急性中耳炎（AOM）或慢性化脓性中耳炎（CSOM）。
本发明的另一方面涉及如上所述的药物组合物作为药物的应用。特别地，其用于预防和/或治疗耳部炎症，任选地伴有细菌感染。
本发明的另一方面在于如上所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗耳部感染、任选地伴有细菌感染的药物中的用途。
本发明的另一方面在于提供一种预防和/或治疗遭受耳部炎症、任选地伴有细菌感染的个体的方法，包括对个体局部施用治疗有效量的上述的药物组合物。
在一种实施方式中，该耳部炎症为湿疹样外耳炎、瘢痕疙瘩、肉芽性鼓膜炎、大疱性鼓膜炎或突发性耳聋。
在另一实施方式中，该伴有细菌感染的耳部炎症为弥漫性外耳炎、局部外耳炎、外伤性鼓膜穿孔、耳部带状疱疹、渗出性中耳炎、鼓膜通气管导致的耳漏、鼓膜通气管导致的急性中耳炎、急性中耳炎或慢性化脓性中耳炎。
贯穿说明书和权利要求书，术语“包含（comprise）”以及该词语的变形，例如“包含（comprising）”，不意味着排除其它技术特征、添加剂或组分。
基于对说明书的审阅或通过对本发明的实施，本发明其它的方面、优点和特征对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
具体实施方式
以下实施例仅作为说明，并不用于限制本发明。
实施例1：包含氟轻松的水溶液
  组分   量（w/v）
  氟轻松   0.025%
  聚山梨醇酯80   2.500%
  聚维酮K 90F   0.200%
  丙三醇   2.400%
  乳酸／NaOH   适量以调节pH至4.0-5.0
  水   适量以使总量为100%
实施例2：包含氟轻松和环丙沙星的水溶液
  组分   量
  氟轻松   0.025%
  盐酸环丙沙星   0.349%
  聚山梨醇酯80   2.500%
  聚维酮K 90F   0.200%
  丙三醇   2.400%
  水   适量以使总量为100%
实施例3：包含氟轻松的水溶液
  组分 量
  氟轻松   0.025%
  PEG-60氢化蓖麻油   2.500%
  聚维酮K 90F   0.200%
  丙三醇   2.400%
  乳酸／NaOH   适量以调节pH至4.0-5.0
  水   适量以使总量为100%
实施例4：包含氟轻松和环丙沙星的水溶液
  组分 量
  氟轻松   0.025%
  盐酸环丙沙星   0.349%
  聚山梨醇酯20   2.500%
  羧甲基纤维素钠   0.500%
  丙三醇   2.400%
  乳酸／NaOH   适量以调节pH至4.0-5.0
  水   适量以使总量为100%
实施例5：包含氟轻松的水溶液
 组分 量
 氟轻松   0.025%
 乳化剂-20   2.500%
 聚维酮K 90F   0.200%
 丙三醇   1.000%
 氯化钠   0.500%
 乳酸／NaOH   适量以调节pH至4.0-5.0
 水   适量以使总量为100%
实施例6：悬浮液中不存在固体颗粒
分别在过滤前和过滤后，对两批包含氟轻松和环丙沙星的药物组合物中的活性组分的浓度进行测定，以确定悬浮液中的活性颗粒不会保留在0.22μm的过滤器中从而导致活性组分的损失。
批料1
Figure BDA00002024849200091
批料2
Figure BDA00002024849200092
实施例7：悬浮液中不存在固体颗粒
在过滤前和过滤后，对包含氟轻松和环丙沙星的药物组合物进行动态光散射测定，以确定悬浮液中的活性颗粒不会保留在0.22μm的过滤器中从而导致活性组分的损失。
Figure BDA00002024849200093
实施例8：悬浮液中不存在固体颗粒
在过滤前对包含氟轻松的药物组合物进行动态光散射测定，以确定悬浮液中的活性颗粒不会保留在0.22μm的过滤器中从而导致活性组分的损失。

Claims (15)

1.一种以澄清水溶液的形式存在的不含防腐剂的用于耳部的无菌药物组合物，包含如下组分，以w/v百分含量表示：
（i）0.01%-0.10%的氟轻松，任选地伴随有0.1%-0.8%的环丙沙星或其药学上可接受的盐；
（ii）总量为0.5%-4.0%的一种或多种亲水亲油平衡（HLB）值介于14至18之间的药学上可接受的非离子型表面活性剂；
（iii）总量为0.5%-4.0%的一种或多种药学上可接受的张力调节剂；
（iv）总量为0.05%-1.00%的一种或多种药学上可接受的粘度增加剂；
（v）任选地，适量的一种或多种药学上可接受的pH调节剂，将pH值调节至4.0-5.0；和
（vi）水。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的非离子型表面活性剂选自由如下物质组成的组中：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯（60）氢化蓖麻油、聚氧乙二醇（60）氢化蓖麻油、聚氧乙二醇（40）氢化蓖麻油、聚氧乙烯（20）硬脂酸酯、聚氧乙烯（32）二硬脂酸酯、聚氧乙烯（20）油酸酯、聚氧乙烯（32）油酸酯、聚氧乙烯（32）二油酸酯、聚氧乙烯（20）油醇、聚氧乙烯（20）硬脂醇、聚氧乙烯（20）鲸蜡硬脂醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物嵌段共聚物，及其混合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的非离子型表面活性剂为聚山梨醇酯80。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的张力调节剂选自由如下物质组成的组中：葡萄糖、丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、聚乙二醇、丙二醇、葡聚糖、氯化钾、氯化钠、氯化钙、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸钙、乳酸钠及其混合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的张力调节剂为丙三醇。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的粘度调节剂选自由如下物质组成的组中：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黄原胶、瓜尔豆胶、韦兰胶、黄蓍胶、角豆胶、琼脂、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇、丙三醇、角叉胶、海藻酸钠、藻朊酸钾、丙二醇藻朊酸酯、玻尿酸钠、卡波姆、麦芽糖糊精及其混合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的粘度调节剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述聚乙烯吡咯烷酮选自由聚维酮K 25、聚维酮K 30、聚维酮K 90F及其混合物组成的组中。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的粘度调节剂为聚维酮K 90F。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的pH调节剂选自由如下物质组成的组中：柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸锂、酒石酸、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、酒石酸锂、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、磷酸锂、磷酸钾、磷酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、醋酸、醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙、硫酸、硫酸钠、硫酸钾、硼酸、硼酸钠、马来酸、马来酸锂、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙、琥珀酸、琥珀酸锂、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、盐酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、二异丙醇胺，及其混合物。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述w/v百分含量如下：
（i）0.02%-0.03%的氟轻松，任选地含有0.2%-0.4%的环丙沙星或其药学上可接受的盐；
（ii）2%-3%的聚山梨醇酯80；
（iii）2%-3%的丙三醇；
（iv）0.1%-0.3%的聚维酮K 90F；
（v）任选地，适量的一种或多种药学上可接受的pH调节剂，将pH值调节至4.0-5.0；和
（vi）水。
11.根据权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被灭菌并容纳在可任意处理的单剂量容器中，以滴剂的形式用于局部应用。
12.根据权利要求1-11任一项中定义的药物组合物作为药物的应用。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，用于预防和/或治疗耳部炎症，任选地伴有细菌感染。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述耳部炎症为湿疹样外耳炎、瘢痕疙瘩、肉芽性鼓膜炎、大疱性鼓膜炎或突发性耳聋。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述伴有细菌感染的耳部炎症为弥漫性外耳炎、局部外耳炎、外伤性鼓膜穿孔、耳部带状疱疹、渗出性中耳炎、鼓膜通气管导致的耳漏、鼓膜通气管导致的急性中耳炎、急性中耳炎或慢性化脓性中耳炎。
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