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Fachgebiet
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine wässrige Suspension mit guter
Redispergierbarkeit.
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Technischer Hintergrund
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Wenn
man zum Beispiel ein ophthalmisches Präparat, nasales Präparat oder
parenterales Präparat herstellt,
das eine in Wasser schwerlösliche
medizinische Verbindung enthält,
ist anzunehmen, dass der Wirkstoff in einem wässrigen Medium suspendiert
wird, so dass eine wässrige
Suspension entsteht. Wenn eine solche wässrige Suspension lange Zeit
aufbewahrt wird, erfährt
der als dispergierte Teilchen auftretende Wirkstoff (im Folgenden
zuweilen einfach als "dispergierte
Teilchen" bezeichnet)
häufig
eine Aggregation, was zu einer Größenzunahme der dispergierten
Teilchen oder zu einer Sedimentation der dispergierten Teilchen
und weiterhin zu einer sekundären
Aggregation der abgesetzten dispergierten Teilchen, zum Beispiel
Zusammenbacken, führt.
Daher wurden Anstrengungen unternommen, um die Aggregation oder
Sedimentation von dispergierten Teilchen so weit wie möglich zu
verhindern oder, wenn eine solche Aggregation oder Sedimentation nicht
verhindert werden kann, Suspensionen zu erhalten, die ihren ursprünglichen
Zustand leicht wiedererlangen können.
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Ein
bereits vorgeschlagenes Verfahren umfasst die Verkleinerung der
dispergierten Teilchen, so dass der Unterschied zwischen der relativen
Dichte der dispergierten Teilchen und der des Dispersionsmediums
abnimmt, und die Erhöhung
der Viskosität
des Dispersionsmediums, um dadurch zu verhindern, dass die Teilchen
sich absetzen. Um in solchen Fällen
die Viskosität
des Dispersionsmedi ums zu erhöhen,
wurde die Konzentration des Suspendiermittels und/oder Verdickungsmittels,
wie eines wasserlöslichen
Polymers, im Allgemeinen im Bereich von 0,2 bis 5,0% (w/v: Gewicht/Volumen)
gewählt.
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Selbst
wenn die Konzentration des Suspendiermittels und/oder Verdickungsmittels
jedoch in diesem Bereich liegt, kann die Sedimentation der Teilchen
nicht vollständig
verhindert werden. Es bleibt das Problem, dass sich dispergierte
Teilchen absetzen und ablagern, was ein Zusammenbacken verursacht,
das eine Wiederherstellung einer gleichmäßigen Dispersion verhindert.
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Ein
weiteres vorstellbares Verfahren umfasst die Vergrößerung der
Wirkstoffteilchen, um dadurch ihre Redispergierbarkeit zu verbessern.
Im Falle eines ophthalmischen Präparats
können
größere Teilchen
jedoch beim Einträufeln
ein Fremdkörpergefühl oder
eine Augenreizung verursachen. Im Falle eines nasalen Präparats machen
es größere Teilchengrößen unmöglich, dieses
aus einer Sprühflasche
zu applizieren. Im Falle einer Injektion ist es ein Nachteil, dass
es nicht durch eine Nadel verabreicht werden kann.
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JP 52096721 offenbart,
dass wasserlösliche
Polymere mit Sulfatgruppen eine dispergierende Wirkung auf hydrophobe
und hydrophile Teilchen haben und ebenfalls sowohl eine sterisch
schützende
Wirkung als auch eine elektrisch abstoßende Wirkung ausüben. Die
Teilchen sind aus Chloramphenicol, Griseofulvin, Procain, Penicillin
G, Bariumsulfat, Cortisonacetat und Sulfadiazin ausgewählt. Die
wasserlöslichen
Polymere mit Sulfatgruppen sind aus Aminopektin-Natriumsulfat, Chondroitin-Natriumsulfat,
Dextran-Natriumsulfat, Alginsäure-Natriumsulfat und
Amylase-Natriumsulfat ausgewählt.
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Offenbarung der Erfindung
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Von
den vor kurzem entwickelten Wirkstoffen, die wertvolle pharmakologische
Wirkungen erzeugen, sind viele schwerlöslich. Um diese in Form von
wässrigen
Präparaten,
wie ophthalmischen, nasalen, parenteralen und anderen Präparaten,
zuzuführen,
ist es in vielen Fällen
unvermeidlich, die Form der wässrigen Suspension
einzusetzen. Die wässrigen
Suspensionen des Standes der Technik haben jedoch ein Redispergierbarkeitsproblem;
in vielen Fällen
ist es schwierig, Suspensionen mit gleichmäßiger Konzentration wiederherzustellen,
ohne lange Zeit zu schütteln,
um die Redispersion zu bewirken. Daher wären wässrige Wirkstoffsuspensionen,
die leicht hergestellt werden können
und eine gute Redispergierbarkeit haben, erwünscht. Dementsprechend ist
es das primäre
Ziel der vorliegenden Erfindung, eine wässrige Suspension bereitzustellen, die
eine gute Redispergierbarkeit zeigt, ohne eine Aggregation der dispergierten
Teilchen oder ein Zusammenbacken zu erfahren.
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Die
Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um die obigen Probleme
zu lösen,
und haben als Ergebnis herausgefunden, dass es eine bestimmte Beziehung
zwischen der Oberflächenspannung
einer wässrigen
Suspension und ihrer Redispergierbarkeit gibt. Auf der Grundlage
dieses Ergebnisses haben sie jetzt die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
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Die
Erfindung betrifft also:
- (1) ein Verfahren
zum Reduzieren der Redispersionszeit einer wässrigen Suspension, das das
Mischen eines schwerlöslichen
Wirkstoffs zusammen mit einem wasserlöslichen Polymer umfasst, wobei
- a) der schwerlösliche
Wirkstoff ein steroidales entzündungshemmendes
Mittel oder ein entzündungshemmendes
Analgetikum ist;
- b) das wasserlösliche
Polymer wenigstens ein Vertreter ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol
besteht;
- c) die Konzentration des wasserlöslichen Polymers im Bereich
von 0,0001 bis weniger als 0,01% (w/v) liegt;
- d) das Verhältnis
des wasserlöslichen
Polymers zum schwerlöslichen
Wirkstoff 0,0005 bis 0,1 Gewichtsteile des ersteren zu 1 Gewichtsteil
des letzteren beträgt;
und
- e) die redispergierte Suspension eine gleichmäßige Suspension
ohne Aggregation von suspendierten Teilchen ist.
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Wie
hier später
in Testbeispiel 1 gezeigt wird, beginnt die Oberflächenspannung
einer wässrigen
Suspension mit zunehmender Menge eines hinzugefügten wasserlöslichen
Polymers abzunehmen. Bei Fortsetzung der Zugabe hört die Reduktion
der Oberflächenspannung
auf, und danach wird eine im Wesentlichen konstante Oberflächenspannung
aufrechterhalten. Dagegen wird die Redispergierbarkeit der dispergierten Teilchen
einer wässrigen
Suspension an dem Punkt gut, an dem die Oberflächenspannung der wässrigen
Suspension infolge der Zugabe des wasserlöslichen Polymers abzunehmen
beginnt, und die gute Redispergierbarkeit wird aufrechterhalten,
bis die Reduktion der Oberflächenspannung
aufhört.
Wenn danach die Reduktion der Oberflächenspannung aufhört und die
Oberflächenspannung
konstant wird, wird die Redispergierbarkeit der dispergierten Teilchen
allmählich
wieder schlechter.
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Wenn
kein wasserlösliches
Polymer vorhanden ist, aggregieren die dispergierten Teilchen miteinander und
schwimmen auf der Oberfläche
der Suspension, und daher kann keine gleichmäßige Suspension hergestellt
werden.
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Die
Konzentration eines wasserlöslichen
Polymers, bei der die Oberflächenspannung
einer wässrigen Wirkstoffsuspension
abzunehmen beginnt, und die Konzentration des wasserlöslichen
Polymers, bei der die Reduktion der Oberflächenspannung aufhört, nehmen
im Allgemeinen gemäß dem Gehalt
des in der wässrigen
Suspension verwendeten schwerlöslichen
Wirkstoffs zu, variieren aber unter anderem in Abhängigkeit
von den physikalischen Eigenschaften, der chemischen Struktur sowie
der Konzentration und der Teilchengröße des schwerlöslichen
Wirkstoffs. Die Konzentration des wasserlöslichen Polymers, bei der die
Oberflächenspannung
der Wirkstoffsuspension abzunehmen beginnt, beträgt im Allgemeinen 0,00001 bis
0,01% (w/v), vorzugsweise 0,00005 bis 0,005% (w/v), während die
Konzentration des wasserlöslichen
Polymers, bei der die Reduktion der Oberflächenspannung der Suspension
aufhört,
im Allgemeinen 0,0001 bis 0,1% (w/v), vorzugsweise 0,001 bis 0,01%
(w/v), beträgt.
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Die
wässrige
Suspension der vorliegenden Erfindung wird im Allgemeinen bei einer
Konzentration des wasserlöslichen
Polymers im Bereich von 0,00001 bis 0,1% (w/v), vorzugsweise 0,00005
bis 0,05% (w/v), besonders bevorzugt 0,0001 bis 0,01% (w/v), hergestellt.
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Das
Verhältnis
des wasserlöslichen
Polymers zu dem schwerlöslichen
Wirkstoff beträgt
im Allgemeinen 0,0001 bis 0,2 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,0005
bis 0,1 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 0,0005 bis 0,05 Gewichtsteile
des ersteren zu 1 Gewichtsteil des letzteren.
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Das
bei der praktischen Durchführung
der vorliegenden Erfindung zu verwendende wasserlösliche Polymer
kann irgendein pharmazeutisch annehmbares wasserlösliches
Polymer sein, unabhängig
von seiner Art oder Kategorie. Cellulosederivate und wasserlösliche Polyvinylpolymere
sind jedoch für
die Verwendung geeignet.
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Als
Cellulosederivate seien zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose
erwähnt.
Besonders bevorzugt unter diesen sind Hydroxypropylmethylcellulose
und Methylcellulose.
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Als
wasserlösliche
Polyvinylpolymere seien unter anderem Polyvinylpyrrolidon K25, Polyvinylpyrrolidon
K30, Polyvinylpyrrolidon K90 und Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiertes
Produkt, vollständig
hydrolysiertes Produkt) erwähnt.
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Der
hier verwendete Ausdruck "schwerlöslicher
Wirkstoff" umfasst
in seiner Bedeutung solche Wirkstoffe, die in der Löslichkeitsklassifikation
zu einer der Gruppen "sparingly
soluble", "slightly soluble", "very slightly soluble" und "practically insoluble" gehören, wie
sie in der japanischen Pharmakopöe
definiert sind. Er umfasst also alle Wirkstoffe, die in der endgültigen Darreichungsform
von wässrigen
Suspensionen bereitgestellt werden können.
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Als
spezielle Beispiele für
den schwerlöslichen
Wirkstoff, der bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung
verwendet werden soll, seien unter anderem steroidale entzündungshemmende
Mittel, entzündungshemmende
Analgetika, Chemotherapeutika, synthetische antibakterielle Mittel,
antivirale Mittel, Hormone, Antikataraktmittel, Neovaskularisierungshemmer,
Immunsuppressiva, Protease-Inhibitoren und Aldose-Reductase-Inhibitoren
erwähnt.
Zu den steroidalen entzündungshemmenden
Mitteln gehören
unter anderem Cortisonacetat, Hydrocortisonacetat, Betamethason,
Prednisolon, Fluticasonpropionat, Dexamethason, Triamcinolon, Loteprednol,
Fluorometholon, Difluprednat, Momethasonfuroat, Clobetasolpropionat,
Diflorasondiacetat, Diflucortolonvalerat, Fluocinonid, Amcinonid,
Halcinonid, Fluocinolonacetonid, Triamcinolonacetonid, Flumetasonpivalat
und Clobetasonbutyrat. Zu den entzündungshemmenden Analgetika
gehören unter
anderem Alclofenac, Aluminoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Epirizol,
Oxaprozin, Ketoprofen, Diclofenacnatrium, Diflunisal, Naproxen,
Piroxicam, Fenbufen, Flufenamsäure,
Flurbiprofen, Floctafenin, Pentazocin, Metiazinsäure, Mefenamsäure und
Mofezolac. Zu den Chemotherapeutika gehören unter anderem Sulfonamide,
wie Salazusulfapyridin, Sulfadimethoxin, Sulfamethizol, Sulfamethoxazol,
Sulfamethopyrazin und Sulfamonomethoxin, synthetische antibakterielle
Mittel, wie Enoxacin, Ofloxacin, Cinoxacin, Sparfloxacin, Thiamphenicol,
Nalidixinsäure,
Tosufloxacintosilat, Norfloxacin, Pipemidinsäure-Trihydrat, Piromidinsäure, Fleroxacin
und Levofloxacin, antivirale Mittel, wie Aciclovir, Ganciclovir,
Didanosin, Didovudin und Vidarabin, sowie Fungizide, wie Itraconazol,
Ketoconazol, Fluconazol, Flucytosin, Miconazol und Pimaricin. Zu
den Hormonen gehören
unter anderem Insulinzink, Testosteronpropionat und Estradiolbenzoat.
Zu den Antikataraktmitteln gehören
unter anderem Pirenoxin und dergleichen. Zu den Neovaskularisierungshemmern
gehören
unter anderem Fumagillin und Derivate davon. Zu den Immunsuppressiva
gehören
unter anderem Ciclosporin, Rapamycin und Tacrolimus. Zu den Protease-Inhibitoren
gehören
unter anderem [L-3-trans-Ethoxycarbonyloxiran-2-carbonyl]-L-leucin-(3-methylbutyl)amid
(E-64-d) und dergleichen. Zu den Aldose-Reductase-Inhibitoren gehören unter
anderem 5-(3-Ethoxy-4-pentyloxyphenyl)thiazolidin-2,4-dion und dergleichen.
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Die
Konzentration des schwerlöslichen
Wirkstoffs, der bei der praktischen Durchführung der Erfindung verwendet
werden soll, kann je nach der Wirkstoffspezies, der Indikation,
der Dosierung und anderen Faktoren variieren. Im Allgemeinen beträgt sie jedoch
0,01 bis 10,0% (w/v), vorzugsweise 0,1 bis 5,0% (w/v).
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Die
wässrige
Suspension der vorliegenden Erfindung kann neben dem schwerlöslichen
Wirkstoff und dem wasserlöslichen
Polymer auch bekannte Verbindungen enthalten, wie einen Puffer (z.B.
Carbonatsalz, Phosphatsalz, Acetatsalz, Glutaminsäure, Citratsalz, ε-Aminocapronsäure), ein
Isotonisierungsmittel (z.B. Glycerin, Mannit, Sorbit, Propylenglycol,
Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Borsäure), einen Stabilisator (z.B.
Natriumedetat, Natriumcitrat), ein Tensid (z.B. Polysorbat 80, Polyoxyethylen(60)-hydriertes-Ricinusöl, Tyloxapol, Benzalkoniumchlorid),
ein Konservierungsmittel (p-Hydroxybenzoat und seine Analoga, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid,
Chlorbutanol), einen pH-Regulator (z.B. Salzsäure, Natriumhydroxid, Phosphorsäure) und
andere Additive.
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In
Fällen,
bei denen ein Additiv, das die Oberflächenspannung der wässrigen
Suspension beeinflussen kann, zum Beispiel ein Tensid, verwendet
wird, wird die Messung der Oberflächenspannung vorzugsweise vor der
Zugabe des Tensids durchgeführt,
und das Tensid wird nach der Auswahl der Konzentration des wasserlöslichen
Polymers hinzugefügt.
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Der
pH-Wert der wässrigen
Suspension der vorliegenden Erfindung ist nicht entscheidend, beträgt jedoch
im Allgemeinen 4 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8. Vorzugsweise wird
die Oberflächenspannung
gemäß dem beabsichtigten
pH-Wert der wässrigen
Suspension ausgewählt.
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Die
wässrige
Suspension der Erfindung hat eine gute Redispergierbarkeit, ohne
dass es zu einer Aggregation oder einem Zusammenbacken der dispergierten
Teilchen kommt, und daher kann sie mit Vorteil zum Beispiel als
ophthalmisches Präparat,
Präparat
für die
nasale Applikation, Injektion, Präparat für die orale Verabreichung oder
Lotion verwendet werden.
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Kurzbeschreibung der Zeichnungen
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1 ist
eine graphische Darstellung der Beziehungen zwischen der HPMC-Konzentration und
der Oberflächenspannung
und Redispersionszeit für
eine 0,1%ige (w/v) Fluorometholon-Suspension, wie man sie in Testbeispiel
1 findet. In der Figur zeigt
die
Oberflächenspannung
an, und
zeigt
die Redispersionszeit an.
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Bester Modus zur Durchführung der
Erfindung
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Die
folgenden Testbeispiele und Arbeitsbeispiele veranschaulichen die
Erfindung ausführlicher.
Sie schränken
jedoch keineswegs den Umfang der Erfindung ein.
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Testbeispiel 1: Oberflächenspannung-Redispergierbarkeits-Test
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[Verfahren]
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Zuerst
wurden Lösungen
hergestellt, die ein Suspendiermittel in Konzentrationen im Bereich
von 0,000001 bis 0,5% (w/v) enthalten. Ein Testwirkstoff wurde zu
den Lösungen
gegeben, um wässrige
Suspensionen herzustellen. Die Oberflächenspannung jeder so hergestellten
wässrigen
Suspension wurde mit dem Du-Noüy-Tensiometer
K122 (Krüss)
gemessen. Dann wurden die Suspensionen in farblose 5-ml-Polypropylenflaschen
gefüllt
und 4 Tage lang bei 25 °C
stehen gelassen. Jede Flasche wurde auf dem variablen Mischungsrotor
VMR-5 (60 U/min, hergestellt von Iuchi) rotieren gelassen (60 U/min),
und die für
die Redispersion erforderliche Zeit wurde gemessen. Außerdem wurde
der Zustand der redispergierten Teilchen visuell untersucht.
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Als
Suspendiermittel wurde Hydroxypropylmethylcellulose [Metolose 60SH
(TC-5E); hergestellt
von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; im Folgenden als HPMC abgekürzt], Methylcellulose
(Metolose SM-25; hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; als
MC abgekürzt)
oder Polyvinylpyrrolidon (K30; hergestellt von BASF; als PVP abgekürzt) verwendet.
Als Testwirkstoff wurde Fluorometholon 0,05% (w/v) oder 0,1% (w/v) oder
Indomethacin 0,2% (w/v) oder 1,0% (w/v) verwendet.
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[Ergebnisse]
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(1) Beziehung der Konzentration von HPMC
zur Oberflächenspannung
und Redispersionszeit einer 0,1%igen (w/v) Fluorometholon-Suspension.
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Die
Beziehung zwischen der Oberflächenspannung
und der Redispergierbarkeit einer 0,1%igen (w/v) Fluorometholon-Suspension
ist in 1 gezeigt.
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Im
Falle von HPMC begann die Oberflächenspannung
bei 0,0001% (w/v) abzunehmen, und die Abnahme der Oberflächenspannung
hörte bei
0,01% (w/v) fast auf. Andererseits betrug die für die Redispersion erforderliche
Zeit innerhalb des Konzentrationsbereichs von 0,000005 bis 0,0001%
(w/v) HPMC 2 Sekunden, aber die dispergierten Teilchen aggregierten
und schwammen und ergaben somit keine gleichmäßige Suspension. Über den
Bereich von 0,0001 bis 0,01% (w/v) HPMC betrug die Redispersionszeit
weniger als 4 Sekunden, und ohne Aggregation der suspendierten Teilchen
wurde eine gleichmäßige Suspension
erhalten. Wenn die Konzentration von HPMC über 0,01% (w/v) lag, überschritt
die Redispersionszeit 5 Sekunden, was anzeigte, dass die Redispergierbarkeit
beeinträchtigt
ist.
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Als
bevorzugtes Verhältnis
von HPMC zu Fluorometholon erwies sich 0,001 bis 0,1 Gewichtsteile
des ersteren zu 1 Gewichtsteil des letzteren.
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(2) Beziehung der Konzentration von HPMC
zur Oberflächenspannung
einer 0,05%igen (w/v) Fluorometholon-Suspension
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Mit
HPMC begann die Oberflächenspannung
bei 0,0001% (w/v) (Oberflächenspannung:
65,1 mN/m) abzunehmen, und die Abnahme der Oberflächenspan nung
hörte bei
0,002% (w/v) HPMC fast auf (Oberflächenspannung: 50,5 mN/m). Die
für die
Redispersion von Fluorometholon erforderliche Zeit betrug in diesem Konzentrationsbereich
von HPMC etwa 6 Sekunden, und der Zustand der Dispersion war befriedigend.
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Das
bevorzugte Verhältnis
von HPMC zu Fluorometholon betrug 0,002 bis 0,04 Gewichtsteile des
ersteren zu 1 Gewichtsteil des letzteren.
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(3) Beziehung der Konzentration von MC
zur Oberflächenspannung
und Redispersionszeit einer 0,1%igen (w/v) Fluorometholon-Suspension.
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Bei
einer MC-Konzentration von 0,0001% (w/v) und darunter war die Oberflächenspannung
fast konstant bei 72,5 mN/m. Die Oberflächenspannung begann bei 0,0001%
(w/v) MC abzunehmen, und die Abnahme der Oberflächenspannung hörte bei
0,01% (w/v) fast auf, als ein Spannungswert von 54,5 mN/m aufgezeichnet
wurde. Wenn die MC-Konzentration andererseits 0,0001% (w/v) oder
weniger betrug, betrug die Redispersionszeit nur 2 Sekunden oder
weniger, aber die dispergierten Teilchen aggregierten und schwammen und
ergaben somit keine gleichmäßige Suspension.
Innerhalb des Konzentrationsbereichs von 0,0001 bis 0,01% (w/v)
MC betrug die notwendige Redispersionszeit 9 bis 10,7 Sekunden,
wobei die Redispersion schnell und ohne Aggregation der dispergierten
Teilchen stattfand. Wenn die MC-Konzentration über 0,01% (w/v) lag, wurde
eine Redispersionszeit von beinahe 20 Sekunden gefunden, wobei die
Redispergierbarkeit beeinträchtigt
war.
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Das
bevorzugte Verhältnis
von MC zu Fluorometholon betrug 0,001 bis 0,1 Gewichtsteile des
ersteren zu 1 Gewichtsteil des letzteren.
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(4) Beziehung der Konzentration von HPMC
zur Oberflächenspannung
und Redispersionszeit einer 0,2%igen (w/v) Indomethacin-Suspension.
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Wenn
die Konzentration von HPMC kleiner als 0,0001% (w/v) war, war die
Oberflächenspannung
fast konstant bei 72 mN/m. Die Oberflächenspannung begann bei 0,0001%
(w/v) HPMC abzunehmen, und die Abnahme der Oberflächenspannung
hörte bei
0,01% (w/v) fast auf, wobei ein Spannungswert von 48 mN/m aufgezeichnet
wurde. Wenn die HPMC-Konzentration andererseits unter 0,0001% (w/v)
lag, betrug die Redispersionszeit nur 7 Sekunden oder weniger, aber
die dispergierten Teilchen aggregierten und schwammen und ergaben
somit keine gleichmäßige Suspension.
Innerhalb des Konzentrationsbereichs von 0,0001 bis 0,01% (w/v)
HPMC betrug die Redispersionszeit 6,3 bis 8,3 Sekunden, wobei der
Wirkstoff schnell und ohne Aggregation redispergiert wurde. Wenn
die HPMC-Konzentration über
0,01% (w/v) lag, zeigte sich, dass sich die Redispergierbarkeit
verschlechterte, wobei die Redispersionszeit 12 Sekunden überstieg.
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Das
bevorzugte Verhältnis
von HPMC zu Indomethacin betrug 0,0005 bis 0,05 Gewichtsteile des
ersteren zu 1 Gewichtsteil des letzteren.
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(5) Beziehung der Konzentration von HPMC
zur Oberflächenspannung
und Redispersionszeit einer 1,0%igen (w/v) Indomethacin-Suspension.
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Wenn
die Konzentration von HPMC kleiner als 0,0005% (w/v) war, war die
Oberflächenspannung
fast konstant bei 72,73 mN/m. Die Oberflächenspannung begann bei 0,0005%
(w/v) HPMC abzunehmen, und die Abnahme der Oberflächenspannung
hörte bei
0,005% (w/v) fast auf, wobei bei dieser Konzentration ein Spannungswert
von 49,7 mN/m aufgezeichnet wurde. Wenn die HPMC-Konzentration andererseits unter 0,0005% (w/v)
lag, betrug die Redispersionszeit nicht länger als 7 Sekunden, aber die
dispergierten Teilchen aggregierten und schwammen und ergaben somit
keine gleichmäßige Suspension.
Innerhalb des Konzentrationsbereichs von 0,0005 bis 0,005% (w/v)
HPMC betrug die Redispersionszeit 7,3 bis 16 Sekunden, wobei die
Wirkstoffteilchen schnell und ohne Aggregation redispergiert wurden.
Wenn die HPMC-Konzentration 0,005% (w/v) überschritt, wurde die Redispersionszeit
auf mehr als 20 Sekunden verlängert,
wobei sich die Redispergierbarkeit verschlechterte.
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Das
bevorzugte Verhältnis
von HPMC zu Indomethacin betrug 0,0005 bis 0,005 Gewichtsteile des
ersteren zu 1 Gewichtsteil des letzteren.
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(6) Beziehung der Konzentration von PVP
zur Oberflächenspannung
einer 0,05%igen (w/v) Fluorometholon-Suspension
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Die
Oberflächenspannung
begann bei 0,0002% (w/v) PVP abzunehmen (Oberflächenspannung: 72,3 mN/m), und
die Abnahme der Oberflächenspannung
hörte bei
0,001% (w/v) fast auf (Oberflächenspannung: 69,5
mN/m).
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Das
bevorzugte Verhältnis
von PVP zu Fluorometholon betrug 0,004 bis 0,02 Gewichtsteile des
ersteren zu 1 Gewichtsteil des letzteren.
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(7) Beziehung der Konzentration von PVP
zur Oberflächenspannung
einer 0,1%igen (w/v) Fluorometholon-Suspension
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Wenn
die Konzentration von PVP kleiner als 0,0003% (w/v) war, war die
Oberflächenspannung
fast konstant bei 72,5 mN/m. Die Oberflächenspannung begann bei 0,0003%
(w/v) abzunehmen, und die Abnahme der Oberflächenspannung hörte bei
0,002% (w/v) fast auf, wobei ein Spannungswert von 69,5 mN/m aufgezeichnet
wurde. Die für
die Redispersion von Fluorometholon in diesem Konzentrationsbereich
notwendige Zeit betrug etwa 6 Sekunden, und der Zustand der Dispersion
war befriedigend. Wenn die PVP-Konzentration 0,002% (w/v) überschritt,
wurde die Redispersionszeit auf 18 Sekunden oder mehr verlängert, wobei
sich zeigte, dass sich die Redispergierbarkeit verschlechterte.
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Das
bevorzugte Verhältnis
von PVP zu Indomethacin betrug 0,003 bis 0,02 Gewichtsteile des
ersteren zu 1 Gewichtsteil des letzteren.
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Die
obigen Ergebnisse weisen darauf hin, dass, obwohl die Oberflächenspannung
der wässrigen
Suspension von der Art des hinzugefügten wasserlöslichen
Polymers und der Art und Konzentration des schwerlöslichen
Wirkstoffs abhängt,
Suspensionen von schwerlöslichen
Wirkstoffen mit guter Redispergierbarkeit innerhalb des Konzentrationsbereichs
des wasserlöslichen
Polymers von dem Wert, bei dem die Oberflächenspannung abzunehmen beginnt,
bis zu dem Wert, bei dem die Abnahme der Oberflächenspannung aufhört, unabhängig von
der Art des wasserlöslichen
Polymers hergestellt werden können.
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Testbeispiel 2
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Redispergierbarkeitstest unter
beschleunigten Bedingungen
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[Verfahren]
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Ophthalmische
Präparate
wurden gemäß den unten
angegebenen Beispielen 2 und 4 hergestellt, und jedes Präparat wurde
in eine 5-ml-Polypropylenflasche gefüllt. Nachdem die Flasche 10
Minuten lang bei 200 × g
zentrifugiert wurde, um die Sedimentation der suspendierten Teilchen
zu erzwingen, wurde sie auf dem variablen Mischungsrotor VMR-5 (60
U/min, Iuchi) rotieren gelassen (60 U/min), und die Redispersionszeit wurde
gemessen.
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[Ergebnisse]
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Die
Redispersionszeiten der ophthalmischen Präparate von Beispiel 2 und 4
betrugen 4 Sekunden bzw. 7 Sekunden. Die flüchtige Beobachtung jeder redispergierten
Suspension zeigte eine gleichmäßige Dispersion
von feinen Teilchen.
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Die
obigen Ergebnisse weisen darauf hin, dass im Falle der wässrigen
Suspension gemäß der Erfindung
deren Redispergierbarkeit auch unter der schweren Bedingung einer
erzwungenen Sedimentation der Teilchen durch Zentrifugation gut
erhalten bleibt und weder durch den Puffer noch durch die konservierenden Bestandteile
beeinflusst wird. Beispiel
1: Ophthalmisches Präparat
| Fluorometholon | 0,1
g |
| Methylcellulose | 0,0006
g |
| Natriumchlorid | 0,85
g |
| Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat | 0,1
g |
| Benzalkoniumchlorid | 0,005
g |
| 0,1
N Salzsäure | q.s.
auf pH 7,0 |
| gereinigtes
Wasser | q.s.
auf 100 ml. |
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Methylcellulose
wurde in etwa 80 ml gereinigtem Wasser gelöst, indem man eine Dispersion
unter Erwärmen
durchführte,
woraufhin auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Natriumchlorid,
Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat und Benzalkoniumchlorid wurden
hinzugefügt
und aufgelöst.
Der pH-Wert wurde durch Zugabe von Salzsäure auf 7 eingestellt. Fluorometholon
wurde hinzugefügt,
und eine gleichmäßige Suspension
wurde mit Hilfe eines Homogenisators erreicht. Gereinigtes Wasser
wurde hinzugefügt,
so dass ein Gesamtvolumen von 100 ml erreicht wurde. So wurde ein
ophthalmisches Präparat
in Form einer Fluorometholon-Suspension hergestellt. Beispiel
2: Ophthalmisches Präparat
| Fluorometholon | 0,05
g |
| Methylcellulose | 0,0003
g |
| Natriumchlorid | 0,85
g |
| Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat | 0,1
g |
| Benzalkoniumchlorid | 0,005
g |
| 0,1
N Salzsäure | q.s.
auf pH 7,0 |
| gereinigtes
Wasser | q.s.
auf 100 ml. |
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Ein
ophthalmisches Präparat
in Form einer Fluorometholon-Suspension wurde in derselben Weise
wie in Beispiel 1 hergestellt. Beispiel
3: Ophthalmisches Präparat
| Fluorometholon | 0,02
g |
| Methylcellulose | 0,0001
g |
| Natriumchlorid | 0,85
g |
| Dinatriumhydrogenphosphat-Dodecahydrat | 0,1
g |
| Benzalkoniumchlorid | 0,005
g |
| 0,1
N Salzsäure | q.s.
auf pH 7,0 |
| gereinigtes
Wasser | q.s.
auf 100 ml. |
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Ein
ophthalmisches Präparat
in Form einer Fluorometholon-Suspension wurde in derselben Weise
wie in Beispiel 1 hergestellt. Beispiel
4: Ophthalmisches Präparat
| Fluorometholon | 0,05
g |
| Polyvinylpyrrolidon
K30 | 0,0015
g |
| Natriumchlorid | 0,9
g |
| Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat | 0,1
g |
| Benzalkoniumchlorid | 0,005
g |
| 0,1
N Natriumhydroxid | q.s.
auf pH 7,0 |
| gereinigtes
Wasser | q.s.
auf 100 ml. |
-
Polyvinylpyrrolidon,
Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat und Benzalkoniumchlorid wurden
zu etwa 80 ml gereinigtem Wasser gegeben und darin aufgelöst. Der
pH-Wert wurde durch Zugabe von 0,1 N Natriumhydroxid auf 7 eingestellt.
Fluorometholon wurde hinzugefügt,
und eine gleichmäßige Suspension
wurde mit Hilfe von Ultraschall erreicht. Durch Zugabe von gereinigtem
Wasser wurde ein Gesamtvolumen von 100 ml erreicht. So wurde ein
ophthalmisches Präparat
in Form einer Fluorometholon-Suspension hergestellt. Beispiel
5: Ophthalmisches Präparat
| Sulfamonomethoxin | 0,1
g |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 0,001
g |
| Natriumacetat | 0,1
g |
| Benzalkoniumchlorid | 0,005
g |
| Natriumchlorid | 0,9
g |
| 0,1
N Salzsäure | q.s.
auf pH 5,0 |
| gereinigtes
Wasser | q.s.
auf 100 ml. |
-
Hydroxypropylmethylcellulose
wurde in etwa 80 ml gereinigtem Wasser gelöst, indem man eine Dispersion
unter Erwärmen
durchführte,
woraufhin auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Natriumchlorid,
Natriumacetat, und Benzalkoniumchlorid wurden hinzugefügt und aufgelöst. Der
pH-Wert wurde durch Zugabe von Salzsäure auf 5 eingestellt. Sulfamonomethoxin
wurde hinzugefügt,
und eine gleichmäßige Suspension
wurde mit Hilfe einer Mühle
erreicht. Durch Zugabe von gereinigtem Wasser wurde ein Gesamtvolumen
von 100 ml erreicht. So wurde ein ophthalmisches Präparat in
Form einer Sulfamonomethoxin-Suspension
hergestellt. Beispiel
6: Nasentropfen
| Hydrocortisonacetat | 0,1
g |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 0,0008
g |
| Natriumdihydrogenphosphat | 0,1
g |
| Methylparaben | 0,026
g |
| Propylparaben | 0,014
g |
| konzentriertes
Glycerin | 2,6
g |
| 0,1
N Natriumhydroxid | q.s.
auf pH 7,0 |
| gereinigtes
Wasser | q.s.
auf 100 ml. |
-
Methylparaben
und Propylparaben wurden unter Erwärmen in etwa 80 ml gereinigtem
Wasser gelöst. Hydroxypropylmethylcellulose
wurde in der warmen Lösung
dispergiert, um es darin aufzulösen,
und anschließend
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.
Konzentriertes Glycerin und Natriumdihydrogenphosphat wurden hinzugefügt und aufgelöst. Der
pH-Wert wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid auf 7 eingestellt.
Hydrocortisonacetat wurde hinzugefügt, und eine gleichmäßige Suspension
wurde mit Hilfe eines Mixers erreicht. Durch Zugabe von gereinigtem
Wasser wurde ein Gesamtvolumen von 100 ml erreicht. So wurde ein
Präparat
für die nasale
Applikation in Form einer Hydrocortisonacetat-Suspension hergestellt. Beispiel
7: Parenterales Präparat
(Injektion)
| Estradiolbenzoat | 5,0
g |
| Hydroxypropylcellulose | 0,03
g |
| Chlorbutanol | 0,3
g |
| Natriumchlorid | 0,9
g |
| gereinigtes
Wasser | q.s.
auf 100 ml. |
-
Chlorbutanol
wurde unter Erwärmen
in etwa 80 ml gereinigtem Wasser gelöst. Hydroxypropylcellulose wurde
in der Lösung
aufgelöst,
indem man unter Erwärmen
eine Dispersion durchführte,
und anschließend wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt.
Natriumchlorid wurde hinzugefügt
und aufgelöst,
Estradiolbenzoat wurde hinzugefügt,
und eine gleichmäßige Suspension
wurde mit Hilfe eines Homogenisators erreicht. Durch Zugabe von
gereinigtem Wasser wurde ein Gesamtvolumen von 100 ml erreicht.
So wurde eine Estradiolbenzoat-Suspension für die parenterale Verabreichung
hergestellt. Beispiel
8: Präparat
für die
orale Verabreichung
| Mefenamsäure | 3,0
g |
| Methylcellulose | 0,01
g |
| Sorbit | 20
g |
| 5%
Ethylparabenlösung | 1
ml |
| gereinigtes
Wasser | q.s.
auf 100 ml. |
-
Methylcellulose
wurde in etwa 50 ml gereinigtem Wasser gelöst, indem man eine Dispersion
unter Erwärmen
durchführte,
woraufhin auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Sorbit und 5%ige
Ethylparabenlösung wurden
hinzugefügt
und aufgelöst.
Mefenamsäure
wurde hinzugefügt,
und eine gleichmäßige Suspension wurde
mit Hilfe eines Homogenisators erreicht. Durch Zugabe von gereinigtem
Wasser wurde ein Gesamtvolumen von 100 ml erreicht. So wurde eine
Mefenamsäure-Suspension
für die
orale Verabreichung hergestellt. Beispiel
9: Lotion
| Indomethacin | 7,5
g |
| Hydroxypropylcellulose | 0,04
g |
| dl-Campher | 0,5
g |
| gereinigtes
Wasser | q.s.
auf 100 ml. |
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Hydroxypropylcellulose
wurde in etwa 50 ml gereinigtem Wasser gelöst, indem man eine Dispersion unter
Erwärmen
durchführte,
woraufhin auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. dl-Campher wurde
hinzugefügt und
aufgelöst.
Indomethacin wurde hinzugefügt,
und eine gleichmäßige Suspension
wurde mit Hilfe von Ultraschall erreicht. Durch Zugabe von gereinigtem
Wasser wurde ein Gesamtvolumen von 100 ml erreicht. So wurde eine
Lotion in Form einer Indomethacin-Suspension hergestellt.
-
Gewerbliche Anwendbarkeit
-
Die
wässrige
Suspension der vorliegenden Erfindung hat eine gute Redispergierbarkeit
und kann daher als ausgezeichnetes wässriges Suspensionspräparat verwendet
werden, zum Beispiel als ophthalmisches Präparat, Nasentropfen, parenterales
Präparat,
orales Präparat,
Lotion und dergleichen.
zeigt die Redispersionszeit an.