JP2808378B2 - 水性懸濁液剤の製造法 - Google Patents
水性懸濁液剤の製造法Info
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、安定な水性懸濁液剤の
製造法に関する。さらに詳しくは、糖尿病性白内障、角
膜障害や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療に有用な5
−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)
チアゾリジン−2,4−ジオンの安定な水性懸濁液剤の
製造法に関する。
製造法に関する。さらに詳しくは、糖尿病性白内障、角
膜障害や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療に有用な5
−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)
チアゾリジン−2,4−ジオンの安定な水性懸濁液剤の
製造法に関する。
【0002】
【従来技術】本発明の方法によって製造される水性懸濁
液剤の主成分である5−(3−エトキシ−4−n−ペン
チルオキシフェニル)チアゾリジン−2,4−ジオン
(以下単にCT−112ということもある。)はアルド
ース還元酵素阻害作用を有する公知化合物であって、人
を含む哺乳動物の糖尿病性白内障、神経疾患および網膜
症などの慢性症状の予防・治療効果を有すること(特開
昭57−28075)、および虹彩・毛様体疾患の治療
効果を有すること(特開昭61−43114)が知られ
ている。上記疾患の治療・予防のために、CT−112
を含有させた点眼液や注射液などの水性液剤を製造しよ
うとする場合、CT−112は点眼剤や注射剤などとし
て使用するのに適当なpH範囲においては水に極めて溶
けにくいため、水性懸濁液剤を調製する必要がある。し
かしながら、CT−112の水性懸濁液剤を調製しよう
とする場合、CT−112の原末をそのまま分散した
り、適当な溶媒に溶解した後水性懸濁液剤にするなどの
従来の方法で行うと、CT−112の凝集、製造時泡な
どへの取り込み、容器などへの吸着によりCT−112
の含量の低下や分散性不良が生じ、CT−112の安定
な水性懸濁液剤を調製することは極めて困難であった。
液剤の主成分である5−(3−エトキシ−4−n−ペン
チルオキシフェニル)チアゾリジン−2,4−ジオン
(以下単にCT−112ということもある。)はアルド
ース還元酵素阻害作用を有する公知化合物であって、人
を含む哺乳動物の糖尿病性白内障、神経疾患および網膜
症などの慢性症状の予防・治療効果を有すること(特開
昭57−28075)、および虹彩・毛様体疾患の治療
効果を有すること(特開昭61−43114)が知られ
ている。上記疾患の治療・予防のために、CT−112
を含有させた点眼液や注射液などの水性液剤を製造しよ
うとする場合、CT−112は点眼剤や注射剤などとし
て使用するのに適当なpH範囲においては水に極めて溶
けにくいため、水性懸濁液剤を調製する必要がある。し
かしながら、CT−112の水性懸濁液剤を調製しよう
とする場合、CT−112の原末をそのまま分散した
り、適当な溶媒に溶解した後水性懸濁液剤にするなどの
従来の方法で行うと、CT−112の凝集、製造時泡な
どへの取り込み、容器などへの吸着によりCT−112
の含量の低下や分散性不良が生じ、CT−112の安定
な水性懸濁液剤を調製することは極めて困難であった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】このような現状にあっ
て、本発明者等は上記の欠点を克服すべく種々検討し、
pHを調整したCT−112を溶解した水溶液から特定
の水溶性高分子化合物の存在下、pHを変更することに
より意外にも上記の諸欠点のない安定な水性懸濁液剤が
得られることを見いだした。
て、本発明者等は上記の欠点を克服すべく種々検討し、
pHを調整したCT−112を溶解した水溶液から特定
の水溶性高分子化合物の存在下、pHを変更することに
より意外にも上記の諸欠点のない安定な水性懸濁液剤が
得られることを見いだした。
【0004】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、 1.ポリビニルアルコール,ポリビニルピロリドン,ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース,メチルセルロース
およびヒドロキシエチルセルロースからなる水溶性高分
子化合物群から選ばれた1種以上および5−(3−エト
キシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)チアゾリジン
−2,4−ジオンを溶解したpH8以上の水溶液に酸を
加えてpH7以下に調整することを特徴とする微細な5
−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)
チアゾリジン−2,4−ジオンの水性懸濁液剤の製造
法、 および 2.粒子径が10μm以下の微細な5−(3−エトキシ
−4−n−ペンチルオキシフェニル)チアゾリジン−
2,4−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤、である。
ドロキシプロピルメチルセルロース,メチルセルロース
およびヒドロキシエチルセルロースからなる水溶性高分
子化合物群から選ばれた1種以上および5−(3−エト
キシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)チアゾリジン
−2,4−ジオンを溶解したpH8以上の水溶液に酸を
加えてpH7以下に調整することを特徴とする微細な5
−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)
チアゾリジン−2,4−ジオンの水性懸濁液剤の製造
法、 および 2.粒子径が10μm以下の微細な5−(3−エトキシ
−4−n−ペンチルオキシフェニル)チアゾリジン−
2,4−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤、である。
【0005】本発明の水性懸濁液剤の薬効成分である5
−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)
チアゾリジン−2,4−ジオン(CT−112)は特開
昭57−28075記載の方法またはそれに準じて製造
することができる。本発明において、水性懸濁液剤の調
製に用いるCT−112は遊離の化合物でもよいが、た
とえばナトリウム塩,カリウム塩などのアルカリ金属塩
でもよい。本発明にかかる水性懸濁液剤の製造は次のよ
うにして行う。まず、ポリビニルアルコール,ポリビニ
ルピロリドン,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,
メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースか
らなる群から選ばれた1種以上(以下単に水溶性高分子
化合物ということもある。)およびCT−112を溶解
したpH8以上の水溶液を調製する。この水溶液の調製
は、CT−112および水溶性高分子化合物を水に混合
または溶解し、ついでpHを調整してもよく、いずれか
一方を水に加えpHを調整した後他方を添加溶解しても
よく、また予めpHを調整した水溶液にCT−112お
よび水溶性高分子化合物を溶解してもよい。CT−11
2と水溶性高分子化合物の水への添加は同時でも別々で
もよくいずれが先であってもよい。この溶解過程はCT
−112の分解を防止するためできるだけ迅速に行うの
が好ましい。また、水溶性高分子化合物は、予め水に溶
解しておいたものを用いてもよく、このようにすること
により溶解時間を短縮することができる。
−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)
チアゾリジン−2,4−ジオン(CT−112)は特開
昭57−28075記載の方法またはそれに準じて製造
することができる。本発明において、水性懸濁液剤の調
製に用いるCT−112は遊離の化合物でもよいが、た
とえばナトリウム塩,カリウム塩などのアルカリ金属塩
でもよい。本発明にかかる水性懸濁液剤の製造は次のよ
うにして行う。まず、ポリビニルアルコール,ポリビニ
ルピロリドン,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,
メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースか
らなる群から選ばれた1種以上(以下単に水溶性高分子
化合物ということもある。)およびCT−112を溶解
したpH8以上の水溶液を調製する。この水溶液の調製
は、CT−112および水溶性高分子化合物を水に混合
または溶解し、ついでpHを調整してもよく、いずれか
一方を水に加えpHを調整した後他方を添加溶解しても
よく、また予めpHを調整した水溶液にCT−112お
よび水溶性高分子化合物を溶解してもよい。CT−11
2と水溶性高分子化合物の水への添加は同時でも別々で
もよくいずれが先であってもよい。この溶解過程はCT
−112の分解を防止するためできるだけ迅速に行うの
が好ましい。また、水溶性高分子化合物は、予め水に溶
解しておいたものを用いてもよく、このようにすること
により溶解時間を短縮することができる。
【0006】水溶性高分子化合物の中でもヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースが最も好ましい。水溶性高分子
化合物は必要と目的に応じてその2種以上を適宜組み合
わせて用いてもよい。2種以上の組み合わせで用いる場
合ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピ
ロリドンとの併用、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとポリビニルアルコールとの併用およびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロース
との併用が好ましい。また必要により本発明で用いられ
る水溶性高分子化合物とそれ以外の水溶性高分子化合物
たとえばポリエチレングリコールやカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムとを併用してもよい。
ロピルメチルセルロースが最も好ましい。水溶性高分子
化合物は必要と目的に応じてその2種以上を適宜組み合
わせて用いてもよい。2種以上の組み合わせで用いる場
合ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリビニルピ
ロリドンとの併用、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとポリビニルアルコールとの併用およびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロース
との併用が好ましい。また必要により本発明で用いられ
る水溶性高分子化合物とそれ以外の水溶性高分子化合物
たとえばポリエチレングリコールやカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムとを併用してもよい。
【0007】水溶液のpHは8以上、好ましくは10〜
13である。pHが高すぎるとCT−112の分解が起
こり好ましくない。またpHが8未満のアルカリ性では
CT−112を溶解するのに時間がかかり好ましくな
い。CT−112の濃度は通常0.5w/w%以上、好
ましくは2〜5w/w%に調製される。水溶性高分子化
合物の濃度は通常0.1〜10w/w%、好ましくは
0.5〜5w/w%に調製される。pHの調整はアルカ
リ化合物の添加によって行われる。該アルカリ化合物と
してはたとえば水酸化ナトリウム,水酸化カリウムなど
の塩基の他、たとえば硼砂,炭酸ナトリウム,リン酸三
ナトリウム,クエン酸三ナトリウムなど、水に溶けてア
ルカリ性を呈する塩が挙げられる。
13である。pHが高すぎるとCT−112の分解が起
こり好ましくない。またpHが8未満のアルカリ性では
CT−112を溶解するのに時間がかかり好ましくな
い。CT−112の濃度は通常0.5w/w%以上、好
ましくは2〜5w/w%に調製される。水溶性高分子化
合物の濃度は通常0.1〜10w/w%、好ましくは
0.5〜5w/w%に調製される。pHの調整はアルカ
リ化合物の添加によって行われる。該アルカリ化合物と
してはたとえば水酸化ナトリウム,水酸化カリウムなど
の塩基の他、たとえば硼砂,炭酸ナトリウム,リン酸三
ナトリウム,クエン酸三ナトリウムなど、水に溶けてア
ルカリ性を呈する塩が挙げられる。
【0008】次に、このようにして得られた水溶液を撹
拌しながらこれに酸を徐々に滴下して溶液のpHを7以
下好ましくは4〜6程度に調整し、CT−112の結晶
を析出させて水性懸濁液を得る。なお、撹拌はCT−1
12の取り込みを避けるため極力発泡しないように行う
のがよい。酸としてはたとえば塩酸,硫酸,酢酸,リン
酸などの酸の他、たとえばリン酸一ナトリウム,クエン
酸一ナトリウムなど、水に溶けて酸性を呈するものが挙
げられる。このようにして得られる水性懸濁液剤はCT
−112の粒子径が、均一的に10μm以下となり、ま
たその結晶は親水性であり、水中で安定であるので、き
わめて安定な水性懸濁液剤を得ることができる。また、
本発明の製造方法によれば、水溶性高分子化合物の種類
や濃度を変えることによって、容易に均一な微粒子を調
製することができるので、無菌濾過が可能となり、無菌
原料を必要としないで安定な水性懸濁液剤を得ることが
できる点でも極めて有利である。
拌しながらこれに酸を徐々に滴下して溶液のpHを7以
下好ましくは4〜6程度に調整し、CT−112の結晶
を析出させて水性懸濁液を得る。なお、撹拌はCT−1
12の取り込みを避けるため極力発泡しないように行う
のがよい。酸としてはたとえば塩酸,硫酸,酢酸,リン
酸などの酸の他、たとえばリン酸一ナトリウム,クエン
酸一ナトリウムなど、水に溶けて酸性を呈するものが挙
げられる。このようにして得られる水性懸濁液剤はCT
−112の粒子径が、均一的に10μm以下となり、ま
たその結晶は親水性であり、水中で安定であるので、き
わめて安定な水性懸濁液剤を得ることができる。また、
本発明の製造方法によれば、水溶性高分子化合物の種類
や濃度を変えることによって、容易に均一な微粒子を調
製することができるので、無菌濾過が可能となり、無菌
原料を必要としないで安定な水性懸濁液剤を得ることが
できる点でも極めて有利である。
【0009】本発明の製造方法によって得られる水性懸
濁液剤はそのままもしくは精製水を加えて配合成分の濃
度を調整し、必要により他の添加剤を配合してたとえば
点眼剤,注射剤に供することができる。水性懸濁液剤中
におけるCT−112の濃度は対象疾患の種類、その症
状の程度、患者の年令・体重および投与方法などによっ
て異なるが、通常0.01〜5w/w%好ましくは約
0.05〜1w/w%程度の割合で配合するのがよい。
濁液剤はそのままもしくは精製水を加えて配合成分の濃
度を調整し、必要により他の添加剤を配合してたとえば
点眼剤,注射剤に供することができる。水性懸濁液剤中
におけるCT−112の濃度は対象疾患の種類、その症
状の程度、患者の年令・体重および投与方法などによっ
て異なるが、通常0.01〜5w/w%好ましくは約
0.05〜1w/w%程度の割合で配合するのがよい。
【0010】本発明の水性懸濁液剤中の水溶性高分子化
合物の濃度は、分散させようとするCT−112の濃度
や水溶性高分子化合物の種類や分子量などによっても異
なるが、通常約0.001〜10w/w%、好ましくは
0.02〜0.5w/w%程度がよい。
合物の濃度は、分散させようとするCT−112の濃度
や水溶性高分子化合物の種類や分子量などによっても異
なるが、通常約0.001〜10w/w%、好ましくは
0.02〜0.5w/w%程度がよい。
【0011】本発明の製造方法によって得られる水性懸
濁液剤には、さらに場合によっては本発明の目的を損な
わないかぎり、CT−112に加えて同種または異なっ
た薬効成分を含有させてもよい。たとえば点眼剤にする
場合、従来の点眼剤に通常配合されるたとえば緩衝剤、
等張化剤[たとえばホウ酸、塩類(塩化ナトリウムな
ど)、グリセリン、糖類など],防腐剤(たとえば塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピ
リジニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エ
ステル類など)を配合してもよい。それらは1種または
2種以上を適宜組み合わせて用いられる。点眼剤中のこ
れらの添加割合は、緩衝剤は0.05〜2w/w%、等
張化剤は通常約5w/w%以下、防腐剤は通常約0.0
01〜0.5w/w%程度配合するのがよい。
濁液剤には、さらに場合によっては本発明の目的を損な
わないかぎり、CT−112に加えて同種または異なっ
た薬効成分を含有させてもよい。たとえば点眼剤にする
場合、従来の点眼剤に通常配合されるたとえば緩衝剤、
等張化剤[たとえばホウ酸、塩類(塩化ナトリウムな
ど)、グリセリン、糖類など],防腐剤(たとえば塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピ
リジニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エ
ステル類など)を配合してもよい。それらは1種または
2種以上を適宜組み合わせて用いられる。点眼剤中のこ
れらの添加割合は、緩衝剤は0.05〜2w/w%、等
張化剤は通常約5w/w%以下、防腐剤は通常約0.0
01〜0.5w/w%程度配合するのがよい。
【0012】
【発明の効果】本発明の水性懸濁液剤の製造方法によれ
ば、水性懸濁液剤中におけるCT−112は粒子径が1
0μm以下の粒子として均一に分散しており、長期間安
定で異物感のない水性懸濁液剤を得ることができる。し
たがって、本発明の水性懸濁液剤は、糖尿病性白内障、
網膜症や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療のため有利
に使用することができる。
ば、水性懸濁液剤中におけるCT−112は粒子径が1
0μm以下の粒子として均一に分散しており、長期間安
定で異物感のない水性懸濁液剤を得ることができる。し
たがって、本発明の水性懸濁液剤は、糖尿病性白内障、
網膜症や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療のため有利
に使用することができる。
【0013】
【実施例】以下、実験例および実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明する。 〔実験例1〕分散剤の検討 (1)実験方法 滅菌精製水100mlに水酸化ナトリウム1gおよび5
−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)
チアゾリジン−2,4−ジオン5gを加えて溶かし、表
1に示した濃度の各種分散剤500mlを加えた。この
液を撹拌しながら8規定の塩酸を添加し、pH5.5に
調整した液を顕微鏡で観察した。
さらに詳細に説明する。 〔実験例1〕分散剤の検討 (1)実験方法 滅菌精製水100mlに水酸化ナトリウム1gおよび5
−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)
チアゾリジン−2,4−ジオン5gを加えて溶かし、表
1に示した濃度の各種分散剤500mlを加えた。この
液を撹拌しながら8規定の塩酸を添加し、pH5.5に
調整した液を顕微鏡で観察した。
【表1】 (2)結果 この結果、ポリソルベート80、HCO−60、グリセ
リンを分散剤として用いた場合本化合物の結晶形が四角
形で疎水性であるのに対し、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース,ポリビニルピロリドン,ポリビニルアルコ
ール,ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロ
ースを分散剤として用いた場合には、その結晶は不定形
で親水性の結晶であった。以上の結果から、水溶性高分
子化合物としてのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス,ポリビニルピロリドン,ポリビニルアルコール,ヒ
ドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースは分
散剤として有用であることが認められた。
リンを分散剤として用いた場合本化合物の結晶形が四角
形で疎水性であるのに対し、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース,ポリビニルピロリドン,ポリビニルアルコ
ール,ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロ
ースを分散剤として用いた場合には、その結晶は不定形
で親水性の結晶であった。以上の結果から、水溶性高分
子化合物としてのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス,ポリビニルピロリドン,ポリビニルアルコール,ヒ
ドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースは分
散剤として有用であることが認められた。
【0014】〔実験例2〕安定試験 実験方法 表2に示す処方を5mlポリプロピレン製容器に充填
し、4℃、15℃、25℃、30℃、40℃および50
℃において放置した。2カ月後に結晶性および凝集体を
観察し、粒子径を測定した。上記処方はつぎのように調
製した。約10mlの精製水にHPMC、水酸化ナトリ
ウムおよび本化合物(CT−112)を完全に溶解し滅
菌濾過を行った。この溶液のpHは12.2であった。
これに撹拌しながら滅菌した塩酸を徐々に滴下しながら
pHを5.5に調整した。この液にパラオキシ安息香酸
メチル、エデト酸ナト リウム、濃グリセリン、クエン
酸ナトリウムを溶解し無菌濾過した水溶液70mlを加
えて、さらに滅菌精製水を加えて全量100mlとし
た。
し、4℃、15℃、25℃、30℃、40℃および50
℃において放置した。2カ月後に結晶性および凝集体を
観察し、粒子径を測定した。上記処方はつぎのように調
製した。約10mlの精製水にHPMC、水酸化ナトリ
ウムおよび本化合物(CT−112)を完全に溶解し滅
菌濾過を行った。この溶液のpHは12.2であった。
これに撹拌しながら滅菌した塩酸を徐々に滴下しながら
pHを5.5に調整した。この液にパラオキシ安息香酸
メチル、エデト酸ナト リウム、濃グリセリン、クエン
酸ナトリウムを溶解し無菌濾過した水溶液70mlを加
えて、さらに滅菌精製水を加えて全量100mlとし
た。
【表2】 結果 本化合物(CT−112)の結晶はいずれの温度におい
ても、2カ月後の本化合物の分散性もよく、凝集も観察
されなかった。この結果から、この処方は凝集しにく
く、長期間安定であることが確認された。
ても、2カ月後の本化合物の分散性もよく、凝集も観察
されなかった。この結果から、この処方は凝集しにく
く、長期間安定であることが確認された。
【0015】〔実験例3〕添加剤による安定性 添加剤による本化合物の安定性について検討した。ま
ず、2倍濃度の表2に記載の処方10mlに下記に示し
た各種添加剤を含有する滅菌した水溶液10mlを加え
た処方を調製した。
ず、2倍濃度の表2に記載の処方10mlに下記に示し
た各種添加剤を含有する滅菌した水溶液10mlを加え
た処方を調製した。
【表3】 実験方法 上記処方の懸濁水性液剤を5mlポリプロピレン容器に
入れ、サイクルテスト(5℃→20℃→40℃→20℃
各3時間=1サイクル)を行った。40サイクル後に本
化合物の結晶形および分散形を観察し、その粒子径を測
定した。 結果 いずれもその結晶形および粒子径の変化がなく、添加剤
として使用可能であることが判った。
入れ、サイクルテスト(5℃→20℃→40℃→20℃
各3時間=1サイクル)を行った。40サイクル後に本
化合物の結晶形および分散形を観察し、その粒子径を測
定した。 結果 いずれもその結晶形および粒子径の変化がなく、添加剤
として使用可能であることが判った。
【0016】〔実験例4〕表2に記載の処方に実験例3
と同一の添加剤を加えて、それぞれの点眼液の使用感を
下記の点数に従って評価した。その結果はつぎのとおり
であった。
と同一の添加剤を加えて、それぞれの点眼液の使用感を
下記の点数に従って評価した。その結果はつぎのとおり
であった。
【表4】 この結果から、いずれの処方も刺激感がないことが判っ
た。
た。
【0017】〔実験例5〕精製水(表5に記載のXm
l)に水酸化ナトリウム(0.5g)、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース(HPMC)(表5に記載のY
g)およびCT−112(1g)を加えて溶かし、無菌
濾過を行った。これに撹拌しながら滅菌した2規定の塩
酸を徐々に滴下し、pH5.5に調整した。この液にH
PMC(表5に記載のZg),パラオキシ安息香酸メチ
ル(0.125g)エデト酸ナトリウム(0.05
g),濃グリセリン(9.5g)およびクエン酸ナトリ
ウム(0.25g)を溶解して無菌濾過した水溶液(8
0ml)を加え、さらに滅菌精製水を加えて全量を50
0mlとして処方a,bおよびcを調製した。それぞれ
の処方につき使用感を実験例4の判定基準にしたがって
評価した。結果は表5に記載のとおりであった。
l)に水酸化ナトリウム(0.5g)、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース(HPMC)(表5に記載のY
g)およびCT−112(1g)を加えて溶かし、無菌
濾過を行った。これに撹拌しながら滅菌した2規定の塩
酸を徐々に滴下し、pH5.5に調整した。この液にH
PMC(表5に記載のZg),パラオキシ安息香酸メチ
ル(0.125g)エデト酸ナトリウム(0.05
g),濃グリセリン(9.5g)およびクエン酸ナトリ
ウム(0.25g)を溶解して無菌濾過した水溶液(8
0ml)を加え、さらに滅菌精製水を加えて全量を50
0mlとして処方a,bおよびcを調製した。それぞれ
の処方につき使用感を実験例4の判定基準にしたがって
評価した。結果は表5に記載のとおりであった。
【表5】 この結果から、調製時における酸を滴下する前のCT−
112の濃度が0.5w/w%以上であれば刺激感のな
い点眼液が得られることが判った。
112の濃度が0.5w/w%以上であれば刺激感のな
い点眼液が得られることが判った。
【0018】〔実施例1〕 約200mlの精製水に水酸化ナトリウム0.8g、酢
酸ナトリウム1gを完全に溶解し、これに5−(3−エ
トキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)チアゾリジ
ン−2,4−ジオン5gを加えて完全に溶解し、2.5
w/w%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液2
0mlを加えて濾過滅菌を行った。この溶液のpHは1
1.7であった。これに撹拌しながら滅菌した1規定の
塩酸を徐々に滴下してpH5に調整した。この液に濃グ
リセリン20g、パラオキシ安息香酸メチル0.3gを
溶解し無菌濾過した水溶液700mlを加え、さらに滅
菌精製水を加えて全量1000mlとした。
酸ナトリウム1gを完全に溶解し、これに5−(3−エ
トキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)チアゾリジ
ン−2,4−ジオン5gを加えて完全に溶解し、2.5
w/w%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液2
0mlを加えて濾過滅菌を行った。この溶液のpHは1
1.7であった。これに撹拌しながら滅菌した1規定の
塩酸を徐々に滴下してpH5に調整した。この液に濃グ
リセリン20g、パラオキシ安息香酸メチル0.3gを
溶解し無菌濾過した水溶液700mlを加え、さらに滅
菌精製水を加えて全量1000mlとした。
【0019】〔実施例2〕 約10mlの精製水に1規定の水酸化ナトリウム2ml
および5−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフ
ェニル)チアゾリジン−2,4−ジオン0.25gを完
全に溶解し10w/w%のポリビニルアルコール10m
lを加えた後無菌濾過を行った。この溶液のpHは1
1.8であった。これに撹拌しながら滅菌した1w/w
%のリン酸を徐々に滴下してpH5.5に調整した。こ
の液にマンニット 4gおよび塩化ベンザルコニウム
0.005gを溶解し無菌濾過した水溶液70mlを加
えて、さらに滅菌精製水を加えて全量100mlとし
た。
および5−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフ
ェニル)チアゾリジン−2,4−ジオン0.25gを完
全に溶解し10w/w%のポリビニルアルコール10m
lを加えた後無菌濾過を行った。この溶液のpHは1
1.8であった。これに撹拌しながら滅菌した1w/w
%のリン酸を徐々に滴下してpH5.5に調整した。こ
の液にマンニット 4gおよび塩化ベンザルコニウム
0.005gを溶解し無菌濾過した水溶液70mlを加
えて、さらに滅菌精製水を加えて全量100mlとし
た。
【0020】〔実施例3〕 0.2規定の水酸化ナトリウム220μl、酢酸ナトリ
ウム5mgおよび5−(3−エトキシ−4−n−ペンチ
ルオキシフェニル)チアゾリジン−2,4−ジオン1
2.5mgを完全に溶解し2.5w/w%のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース水溶液200μlを加えて、
無菌濾過を行った。この溶液のpHは11.8であっ
た。これに撹拌しながら滅菌した0.5規定の塩酸を徐
々に加えて滴下してpH5.5に調整した。この液にエ
デト酸ナトリウム1mgを溶解して無菌濾過した水溶液
3.5mlを加えて、さらに滅菌精製水を加えて全量5
mlとした。
ウム5mgおよび5−(3−エトキシ−4−n−ペンチ
ルオキシフェニル)チアゾリジン−2,4−ジオン1
2.5mgを完全に溶解し2.5w/w%のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース水溶液200μlを加えて、
無菌濾過を行った。この溶液のpHは11.8であっ
た。これに撹拌しながら滅菌した0.5規定の塩酸を徐
々に加えて滴下してpH5.5に調整した。この液にエ
デト酸ナトリウム1mgを溶解して無菌濾過した水溶液
3.5mlを加えて、さらに滅菌精製水を加えて全量5
mlとした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲田 勝弘 大阪府大阪市平野区加美東4丁目20番2 号 (56)参考文献 特開 昭61−43114(JP,A) 特開 平2−256618(JP,A) 特表 昭61−500225(JP,A) CURRENT EYE RESEA RCH,6(2) (1987),P.391 −397 JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY,4(3) (1988),P.195−201 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/425 ABL A61K 9/107 A61K 47/34 A61K 47/38 CA(STN)
Claims (10)
- 【請求項1】ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
ルロースおよびヒドロキシエチルセルロースからなる水
溶性高分子化合物群から選ばれた1種以上および5−
(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)チア
ゾリジン−2,4−ジオンを溶解したpH8以上の水溶
液に酸を加えてpHを7以下に調整することを特徴とす
る微細な5−(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシ
フェニル)チアゾリジン−2,4−ジオンの水性懸濁液剤
の製造法。 - 【請求項2】水溶液中の水溶性高分子化合物および5−
(3−エトキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)チア
ゾリジン−2,4−ジオンの含有割合がそれぞれ0.1〜
10w/w%および0.5〜5w/w%である請求項1
記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項3】水溶液中の5−(3−エトキシ−4−n−
ペンチルオキシフェニル)チアゾリジン−2,4−ジオン
の含有割合が2〜5w/w%である請求項2記載の水性
懸濁液剤の製造法。 - 【請求項4】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである請求項1記載の水性懸
濁液剤の製造法。 - 【請求項5】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンであ
る請求項1記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項6】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとポリビニルアルコールであ
る請求項1記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項7】選ばれた水溶性高分子化合物がヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとヒドロキシエチルセルロー
スである請求項1記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項8】水溶液のpHが10〜13である請求項1
記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項9】酸を加えてpHが4〜6に調整する請求項
1記載の水性懸濁液剤の製造法。 - 【請求項10】不定形の結晶である微細な5−(3−エ
トキシ−4−n−ペンチルオキシフェニル)チアゾリジ
ン−2,4−ジオンを懸濁してなる水性点眼剤。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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JP6290991 | 1991-03-27 | ||
JP4067574A JP2808378B2 (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-25 | 水性懸濁液剤の製造法 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05186348A JPH05186348A (ja) | 1993-07-27 |
JP2808378B2 true JP2808378B2 (ja) | 1998-10-08 |
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ID=26403965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4067574A Expired - Fee Related JP2808378B2 (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-25 | 水性懸濁液剤の製造法 |
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---|---|
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WO1998043643A1 (fr) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Toa Medicine Co., Ltd. | Preparations d'une solution aqueuse d'acyclovir |
US6274634B1 (en) | 1997-05-14 | 2001-08-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility |
JP2002154989A (ja) * | 2000-11-14 | 2002-05-28 | Lion Corp | 眼科用組成物、及び生体粘膜への薬物の滞留性向上組成物 |
KR20110134525A (ko) * | 2003-06-13 | 2011-12-14 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 시너지성의 2개의 폴리머 배합물을 포함하는 안과용 조성물 |
US7947295B2 (en) | 2003-06-13 | 2011-05-24 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers |
TWI363626B (en) * | 2004-11-15 | 2012-05-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide |
TW200808375A (en) * | 2006-05-12 | 2008-02-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Hydrogel suspension and manufacturing process thereof |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8305864D0 (sv) * | 1983-10-25 | 1983-10-25 | L E Medical | Ogondroppar |
JPS6143114A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-03-01 | Takeda Chem Ind Ltd | 虹彩・毛様体疾患治療用眼局所投与剤 |
JPH0737386B2 (ja) * | 1988-10-12 | 1995-04-26 | 参天製薬株式会社 | 懸濁型ピレノキシン点眼剤 |
-
1992
- 1992-03-25 JP JP4067574A patent/JP2808378B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CURRENT EYE RESEARCH,6(2) (1987),P.391−397 |
JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY,4(3) (1988),P.195−201 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH05186348A (ja) | 1993-07-27 |
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