JP6522592B2 - 1h−インドール−1−カルボキサミド誘導体を含有する局所水性眼科用組成物および眼疾患の治療へのその使用 - Google Patents
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Description
式中:
R1は水素またはC1−C6アルキルであり;
R3は水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはハロゲンであり;
R7は水素またはC1−C6アルキルであり;
XはOまたはSであり;
R8は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R9は(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n複素環、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13、および(CR11R12)nS(O)mR17からなる群より選択されるか;または
R8およびR9は、それらが結合する原子と互いに組み合わされて、N、OまたはSより選択される1または2つの環ヘテロ原子を有する飽和4〜7員の複素環を形成し、この際、複素環はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、複素環C1−C4アルキル、C1−C6アルカノイル、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、ならびにC1−C6アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される0、1、または2つの基より置換され;
Ar2はフェニル、ナフチル、5または6員の単環式ヘテロアリールであり、その際、各ヘテロアリールはN、OまたはSから選択される1、2、または3つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、CO2C1−C6アルキル、フェニル、およびC3−C7シクロアルキルからなる群より独立して選択される1、2、または3つの基により置換され;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;
EはOまたはNR18であり;
R11、R12およびR18は同一または異なり、および独立して、各存在ごとに、水素およびC1−C4アルキルからなる群より選択され;および
R13、R14、R15、R16およびR17は独立して、各存在ごとに、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノより独立して選択される0、1または2つの基で置換される。組成物はさらに、80w/v%以上の水、ならびに界面活性剤、緩衝剤、ポリオール、懸濁化剤、浸透圧剤および保存剤からなる群より選択される2以上の成分が含まれる眼科用媒体を含む。組成物は、好ましくは4〜9のpH、および200〜450mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。
特定の実施系では、例えば以下が提供される:
(項目1)
眼底での病態を治療するのに好適な有効濃度の1H−インドール−1−カルボキサミド、ここで1H−インドール−1−カルボキサミドは以下の式Iからの化合物:
I
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中:
R 1 は水素またはC 1 −C 6 アルキルであり;
R 3 は水素またはC 1 −C 6 アルキルであり;
R 5 は水素またはハロゲンであり;
R 7 は水素またはC 1 −C 6 アルキルであり;
XはOまたはSであり;
R 8 は水素およびC 1 −C 4 アルキルからなる群より選択され;
R 9 は(CR 11 R 12 ) n NR 13 R 14 、(CR 11 R 12 ) n 複素環、(CR 11 R 12 ) n OR 15 、(CR 11 R 12 ) n C(O)ER 13 、および(CR 11 R 12 ) n S(O) m R 17 からなる群より選択され;または
R 8 およびR 9 はそれらが結合する原子と互いに組み合わされて、N、OまたはSより選択される1または2つの環ヘテロ原子を有する飽和4〜7員の複素環を形成し、この際、複素環は、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシC 1 −C 6 アルキル、アミノC 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 7 シクロアルキルC 1 −C 4 アルキル、複素環C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 6 アルカノイル、モノ−およびジ−C 1 −C 6 アルキルアミノカルボニル、C 1 −C 6 アルコキシカルボニル、ならびにC 1 −C 6 アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される0、1、または2つの基より置換され;
Ar 2 はフェニル、ナフチル、5または6員の単環式ヘテロアリールであり、この際、各ヘテロアリールはN、OまたはSから選択される1、2、または3つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはC 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、CO 2 C 1 −C 6 アルキル、フェニル、およびC 3 −C 7 シクロアルキルからなる群より独立して選択される1、2、または3つの基により置換され;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;
EはOまたはNR 18 であり;
R 11 、R 12 およびR 18 は同一または異なり、および独立して、各存在ごとに、水素およびC 1 −C 4 アルキルからなる群より選択され;および
R 13 、R 14 、R 15 、R 16 およびR 17 は、独立して、各存在ごとに、水素、C 1 −C 6 アルキル、C 3 −C 6 シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−C 1 −C 6 アルキルアミノより独立して選択される0、1または2つの基で置換される;および
80w/v%以上の水、ならびに界面活性剤、緩衝剤、ポリオール、懸濁化剤、浸透圧剤および保存剤からなる群より選択される2以上の成分が含まれる眼科用媒体;
を含む反復投与用水性眼科用組成物であって、
該組成物がpH4〜9の範囲であり、200〜450mOsm/kgの重量オスモル濃度である、組成物。
(項目2)
緩衝剤およびポリオールを含み、緩衝剤がホウ酸塩である、項目1に記載の眼科用組成物。
(項目3)
ポリオールがマンニトールおよび/もしくはソルビトールを含み、ならびに/またはポリオールがプロピレングリコールおよび/もしくはグリセロールを含む、項目1または2に記載の眼科用組成物。
(項目4)
マンニトールおよび/またはソルビトールが組成物中に、約0.15w/v%超かつ約0.5w/v%未満の濃度で存在し、プロピレングリコールおよび/またはグリセロールが組成物中に約0.5w/v%超かつ約1.8w/v%未満の濃度で存在し、およびホウ酸塩が組成物中に、約0.1w/v%超かつ約0.4w/v%未満の濃度で存在する、項目3に記載の眼科用組成物。
(項目5)
保存剤が組成物中に存在し、塩化ベンザルコニウムおよび高分子第4級アンモニウム化合物からなる群より選択される、項目1〜4のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目6)
1H−インドール−1−カルボキサミドが次からなる群より選択される、項目1〜5に記載の眼科用組成物:
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−フルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−フルオロ−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−フルオロ−5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(メチルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−クロロ−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロパンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−7−(2−メチルプロパノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−7−(3−メチルブタノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼ
ピン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−イソプロピル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(2−メチルプロパノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(3−メチルブタノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−(1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−N−エチル−6−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−ブチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−イソペンチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−7−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−プロパノイル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−ブタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(8−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロブタンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((エチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−メチル−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロパンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−(1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−4−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸エチル;
N−(1−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−7−プロパノイル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロパンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−シクロプロピル−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−6−メチル−4−(1−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸エチル;
(S)−4−(1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸エチル;
(S)−6−メチル−4−(1−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸メチル;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シクロプロピル−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((エチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;および
(S)−N−(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド。
(項目7)
1H−インドール−1−カルボキサミドがN−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドである、項目1〜6のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目8)
組成物中の1H−インドール−1−カルボキサミドの濃度が約0.1w/v%超、より典型的には約0.4w/v%超、さらにより典型的には約1.0w/v%超、および潜在的には約1.8w/v%超、およびさらに可能ならば2.5w/v%超であるが、典型的には約5.0w/v%未満、より典型的には約4.0w/v%未満およびさらにより典型的には約3.3w/v%未満およびさらに可能ならば約2.3w/v%未満である、項目1〜7のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目9)
1H−インドール−1−カルボキサミドが組成物中に、次の範囲のうち1つ:約0.4w/v%超かつ約4.0w/v%未満;約0.4w/v%超かつ約3.3w/v%未満;約1.8w/v%超かつ約4.0w/v%未満;および約1.8w/v%超かつ約3.3w/v%未満、の濃度で存在する、項目1〜8のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目10)
組成物のpHが6.0〜7.8の範囲であり、組成物の重量オスモル濃度が240〜360mOsm/kgの範囲である、項目1〜9のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目11)
1H−インドール−1−カルボキサミドが抗血管新生薬および/または抗新血管形成剤であり、眼底の病態を治療する(すなわち、抑制、阻止および/または潜在的に改善する)、項目1〜10のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底の病態が眼の網膜または後眼杯での血管新生および/または新血管形成である、前記眼科用組成物。
(項目12)
眼底での病態が、加齢黄斑変性(AMD)(滲出型または萎縮型)、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症および網膜分枝静脈閉塞症、炎症性/感染性網膜新血管形成/浮腫(例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラスマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田病、慢性ブドウ膜炎、結核、梅毒、点状脈絡膜内層症および多巣性脈絡膜内層症)、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、静脈うっ血性網膜症(網膜動脈閉塞症、高安病、頸動脈閉塞症)、脈絡膜破裂またはそれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、項目1〜11のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目13)
眼底の病態が加齢黄斑変性(AMD)である、項目1〜12のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目14)
1H−インドール−1−カルボキサミドが、眼底で、プロテインキナーゼ、具体的にはプロテインチロシンキナーゼ、より具体的にはVEGF受容体より介在される病態を治療する項目1〜13のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底での病態は、眼の網膜または後眼杯での血管新生および/または新血管形成である、前記組成物。
(項目15)
6.0〜7.8の範囲のpHを有し、240〜360mOsm/kgの範囲の重量オスモル濃度を有する、項目1〜14のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目16)
懸濁化剤を含む、項目1〜15のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目17)
懸濁化剤がセルロース誘導体である、項目1〜16のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目18)
懸濁化剤がヒドロキシエチルセルロース(HEC)である、項目1〜17のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目19)
HECが組成物中に約0.25w/v%超かつ約0.7w/v%未満の濃度で存在する、項目18に記載の眼科用組成物。
(項目20)
HECの重量平均分子量が典型的には約50,000〜約2,000,000、より典型的には約250,000〜約1,500,000、さらにより典型的には約700,000〜約1,300,000およびさらにより典型的には約900,000〜約1,100,000である、項目18または19に記載の眼科用組成物。
(項目21)
1H−インドール−1−カルボキサミドが溶液に溶解している、項目1〜14のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目22)
β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン誘導体およびそれらの組合せからなる群より選択されるシクロデキストリン誘導体をさらに含む、項目21に記載の眼科用組成物。
(項目23)
シクロデキストリン誘導体がヒドロキシプロピ(hydroxypropy)−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、項目22に記載の眼科用組成物。
(項目24)
シクロデキストリン誘導体が、組成物中に、1.5w/v%以上、より典型的には3.0w/v%以上、さらにより可能ならば3.5w/v%以上、およびさらに可能ならば4.5w/v%以上であるが、典型的には10.0w/v%以下、より典型的には7.2%w/v以下、さらにより典型的には5.5w/v%以下、およびさらに可能ならば4.5w/v以下の濃度で存在する、項目22または23に記載の眼科用組成物。
(項目25)
シクロデキストリン誘導体が組成物中に1.5w/v%以上かつ10.0w/v%以下、より典型的には3.5w/v%以上かつ7.2w/v%以下、およびさらにより典型的には4.5w/v%以上かつ5.5w/v%以下の濃度で存在する、項目22または23に記載の眼科用組成物。
(項目26)
4.0以上およびさらにより典型的には4.3以上であるが、典型的には5.5以下、より典型的には5.0以下およびさらにより典型的には4.7以下のpHを有する、項目21〜25のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目27)
4.0以上かつ5.0以下、およびより好ましくは4.3以上かつ4.7以下のpHを有する、項目21〜26のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目28)
硫酸、リン酸、乳酸、酢酸、グルコロン酸(glucoronic acid)またはメタスルホン酸(methasulfonic acid)およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるpH調節剤をさらに含む、項目21〜27のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目29)
pH調節剤が、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目28のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目30)
pH調節剤が硫酸を含む、項目29に記載の眼科用組成物。
(項目31)
硫酸がpH調節剤の実質的な部分(substantial portion)(70重量%以上)、実質的にその全体(90wt%以上)またはその全体である、項目30に記載の眼科用組成物。
(項目32)
pH調節剤が、組成物中に、0.001w/v%以上かつ5.0w/v%未満、より典型的には0.05w/v%以上かつ5.0w/v%未満、およびさらにより典型的には0.5w/v%以上かつ5.0w/v%未満の濃度で存在する、項目28〜31のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目33)
荷電性および/または塩型のCMCをさらに含む、項目16〜20のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目34)
荷電性および/または塩型のCMCがNaCMCである、項目33に記載の眼科用組成物。
(項目35)
組成物中の懸濁化剤の濃度が、約0.05w/v%以上、より典型的には約0.1w/v%以上、およびさらにより典型的には約0.15w/v%以上、かつ、約0.7w/v%未満、より典型的には約0.5w/v%未満、およびさらにより典型的には約0.3w/v%未満である、項目33または34に記載の眼科用組成物。
(項目36)
懸濁化剤の濃度が約0.05w/v%以上かつ約0.7w/v%未満;約0.1w/v%以上かつ約0.5w/v%未満;約0.15w/v%以上かつ約0.3w/v%未満である、項目33または34に記載の眼科用組成物。
(項目37)
組成物中のNaCMC濃度が、約0.3w/v%以上、より典型的には約0.6w/v%以上およびさらにより典型的には約0.8w/v%以上であるが、典型的には約2.0w/v%以下、より典型的には約1.5w/v%以下、およびさらにより典型的には約1.3w/v%以下である、項目34〜36のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目38)
NaCMCの濃度が、約0.3w/v%以上かつ約2.0w/v%以下;約0.6w/v%以上かつ約1.5w/v%以下;約0.8w/v%以上かつ約1.3w/v%以下である、項目34〜36のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目39)
組成物の粘度が5センチポアズ(cP)以上、さらに約12cP以上、およびさらにより典型的には約20cP以上であり、かつ、典型的には約100cP未満、より典型的には約65cP未満、およびさらにより典型的には約50cP未満である、項目33〜38のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目40)
組成物の粘度が約5cP以上かつ約100cP以下、約15cP以上かつ約65cP以下;約20cP以上かつ約50cP以下である、項目33〜38のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目41)
項目1〜40のうちいずれかに記載の眼科用組成物を眼の角膜に送達するように構成されたディスペンサ内に設けられる、項目1〜40のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
(項目42)
ディスペンサが、組成物の個々の点眼薬を眼の角膜の外面に投薬する点眼器である、項目41に記載の眼科用組成物。
(項目43)
眼の治療方法であって、
項目1〜42のうちいずれかに記載の組成物を眼の角膜に局所的に投薬することを含み、項目41および42の場合に、眼科用組成物がディスペンサを使用して眼の角膜に投薬される、前記方法。
本発明は、1H−インドール−1−カルボキサミドを含有する、反復投与での局所眼科用組成物の提供を前提とし、この場合、その組成物は点眼薬または別の手段として局所的に眼に投薬され得、眼底での眼疾患を有効に治療し得る。治療される眼の病態(例えば、疾患)は、血管新生および/または新血管形成の存在の一因となる、またはそれに代表されるいずれの疾患でもあり得る。したがって、本発明の1H−インドール−1−カルボキサミドは、抗血管新生薬および/または抗新血管形成剤であり、網膜または後眼杯での血管新生および/または新血管形成を治療する(すなわち、抑制、阻止および/または潜在的に改善する(reverse))。本明細書で用いられる場合、後眼杯は脈絡膜、網膜色素上皮、および強膜を含む。しかし、後眼杯の治療は、脈絡膜、網膜色素上皮、および強膜のうちいずれか1つまたはいずれかの組み合せの治療を含み得る。追加的または代替的には、1H−インドール−1−カルボキサミドは、眼底でのプロテインキナーゼ、具体的にはプロテインチロシンキナーゼ、より具体的にはVEGF受容体が介在する病態を治療し、この場合、眼底の病態は眼の網膜または後眼杯での血管新生および/または新血管形成である。
式中:
R1は水素またはC1−C6アルキルであり;
R3は水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはハロゲンであり;
R7は水素またはC1−C6アルキルであり;
XはOまたはSであり;
R8は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R9は、(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n複素環、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13、および(CR11R12)nS(O)mR17からなる群より選択され;または
R8およびR9はそれらが結合する原子と互いに組み合わされて、N、OまたはSより選択される1または2つの環ヘテロ原子を有する飽和4〜7員の複素環を形成し、この際、複素環はC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、複素環C1−C4アルキル、C1−C6アルカノイル、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、ならびにC1−C6アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される0、1、または2つの基より置換され;
Ar2はフェニル、ナフチル、5または6員の単環式ヘテロアリールであり、その際、各ヘテロアリールはN、OまたはSから選択される1、2、または3つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、CO2C1−C6アルキル、フェニル、およびC3−C7シクロアルキルからなる群より独立して選択される1、2、または3つの基により置換され;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;
EはOまたはNR18であり;
R11、R12およびR18は、同一または異なり、独立して、各存在ごとに、水素およびC1−C4アルキルからなる群より選択され;および
R13、R14、R15、R16およびR17は、独立して、各存在ごとに、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、およびモノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノより独立して選択される0、1または2つの基で置換される。
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−フルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−フルオロ−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−フルオロ−5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(メチルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−クロロ−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロパンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−7−(2−メチルプロパノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
(S)−5−(6−メチル−7−(3−メチルブタノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−イソプロピル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(2−メチルプロパノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(3−メチルブタノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−(1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−N−エチル−6−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−ブチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−イソペンチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−7−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−プロパノイル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−ブタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(8−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロブタンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((エチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
N−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−メチル−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロパンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−(1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−4−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸エチル;
N−(1−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−7−プロパノイル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロパンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−シクロプロピル−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−6−メチル−4−(1−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸エチル;
(S)−4−(1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸エチル;
(S)−6−メチル−4−(1−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸メチル;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シクロプロピル−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((エチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;および
(S)−N−(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド。
以下の表ABは、5種類の眼科用媒体を示す。媒体の各々は、1.0w/v%の1H−インドール−1−カルボキサミドを含む眼科用組成物に処方される。1H−インドール−1−カルボキサミドの効力を調査する主要なin vivoモデルは、ブラウン・ノルウェイ・ラットのレーザー誘発脈絡膜新血管形成(CNV)モデルであった。CNV部位は、レーザー応用後11日間、静脈注射で血管標識を投与し、眼を固定して、顕微鏡用スライドグラスに単離した後眼杯を載せることにより、CNV部位を評価(measure)する。各フラットマウント上のCNVを蛍光顕微鏡により画像化する。CNV部位を半自動のソフトウェアで評価し、分析および排除をマスクデータ(masked data)に関し完成させた。ラットは両眼に施した4つのレーザー熱傷を有する。各群はそれぞれ1群あたり64、80または96データポイントを得るn=8、10または12ラットを有する。
実施例2
本発明の好ましい眼科用懸濁組成物(すなわち、以下の例3では懸濁液C−2)の単一の片側性(unilateral)用量(30μL)を、有色NZWxNZRウサギの右眼(OD)に0.5%、1%、および2%N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドで投薬した。N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドは、Tmaxが18〜48時間の範囲であったRPE/脈絡膜を除けば、眼組織および血漿全てに迅速に吸収された(Tmax=0.5〜3時間)。N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドのCmaxおよびAUClast値が、最高値から最小値まで、角膜、RPE/脈絡膜および網膜に見いだされた。
有色ウサギに7日間1日3回、2%N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドを単眼投与した後、N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドの全身曝露性は、1.85ng/mLの平均Cmaxおよび5.12ng*h/mLのAUClastで、低いものであった。図3にも示すように、血漿蓄積の証拠は見られなかった。以下の表Cに示すように、N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドは、角膜、RPE/脈絡膜および網膜に内在し、角膜では317000ng*h/gの平均AUClast、RPE/脈絡膜では453000ng*h/g、および網膜では8400ng*h/gであった。2%の1日3回処置群の、対側の未投薬の眼では、N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド曝露は比較的低く、角膜では1260ng*h/gのAUClast値、RPE/脈絡膜では293000ng*h/g、および網膜では3640ng*h/gであった。投薬された眼での比較的高いN−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドの曝露は投薬された眼の標的組織に局所的に浸透することを示唆し、この際、RPE/脈絡膜および網膜での総AUClast、のそれぞれ37.1%および56.7%を占めていた。
以下の表Bの懸濁液C−2を用いた、有色ウサギでの2%N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド処方物の、7日間1日3回単眼OD投与を繰り返した後での、眼組織および血漿での1H−インドール−1−カルボキサミドのPKパラメータ。
Claims (42)
- 反復投与用水性眼科用懸濁液組成物であって、
以下の式I:
I
[式中:
R1は水素またはC1−C6アルキルであり;
R3は水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはハロゲンであり;
R7は水素またはC1−C6アルキルであり;
XはOまたはSであり;
R8は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R9は(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n複素環、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13、および(CR11R12)nS(O)mR17からなる群より選択され;または
R8およびR9はそれらが結合する原子と互いに組み合わされて、N、OまたはSより選択される1または2つの環ヘテロ原子を有する飽和4〜7員の複素環を形成し、この際、複素環は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、複素環C1−C4アルキル、C1−C6アルカノイル、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、ならびにC1−C6アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される0、1、または2つの基で置換され;
Ar2はフェニル、ナフチル、5または6員の単環式ヘテロアリールであり、この際、各ヘテロアリールはN、OまたはSから選択される1、2、または3つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、CO2C1−C6アルキル、フェニル、およびC3−C7シクロアルキルからなる群より独立して選択される1、2、または3つの基により置換され;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;
EはOまたはNR18であり;
R11、R12およびR18は同一または異なり、および独立して、各存在ごとに、水素およびC1−C4アルキルからなる群より選択され;および
R13、R14、R15 およびR17は、独立して、各存在ごとに、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノより独立して選択される0、1または2つの基で置換される]
の1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩;
ここで、該組成物中の1H−インドール−1−カルボキサミドの濃度は、1.0w/v%超であるが4.0w/v%未満である;
80w/v%以上の水、1H−インドール−1−カルボキサミドを懸濁する懸濁化剤、荷電性および/または塩型のカルボキシメチルセルロース(CMC)、保存剤、ならびに界面活性剤、緩衝剤、ポリオール、および浸透圧剤からなる群より選択される成分が含まれる眼科用媒体;
を含み、
ここで、該懸濁化剤がヒドロキシエチルセルロースであり;
ここで、該保存剤が塩化ベンザルコニウムであり;そして
ここで、該組成物が6.0〜7.8の範囲のpH、および200〜450mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する、組成物。 - 緩衝剤およびポリオールを含み、緩衝剤がホウ酸塩である、請求項1に記載の眼科用組成物。
- ポリオールがマンニトールおよび/もしくはソルビトールを含み、ならびに/またはポリオールがプロピレングリコールおよび/もしくはグリセロールを含む、請求項1または2に記載の眼科用組成物。
- マンニトールおよび/またはソルビトールが組成物中に、約0.15w/v%超かつ約0.5w/v%未満の濃度で存在し、プロピレングリコールおよび/またはグリセロールが組成物中に約0.5w/v%超かつ約1.8w/v%未満の濃度で存在し、およびホウ酸塩が組成物中に、約0.1w/v%超かつ約0.4w/v%未満の濃度で存在する、請求項3に記載の眼科用組成物。
- 1H−インドール−1−カルボキサミドが次からなる群より選択される、請求項1〜4に記載の眼科用組成物:
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(メトキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((シクロプロピルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−エチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−フルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−フルオロ−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−4−フルオロ−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−フルオロ−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−フルオロ−5−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((2H−テトラゾール−2−イル)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(メチルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−クロロ−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(4−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピル−4−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(4,4,4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4−クロロ−5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロピルメチル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロパンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−7−(2−メチルプロパノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−7−(3−メチルブタノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(4,4−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−(2−ヒドロキシエチル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−イソプロピル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(シクロプロパンカルボニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−5−(6−(2−メチルプロパノイル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(2−メチルプロパノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−(3−メチルブタノイル)−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−(1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−N−エチル−6−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボキサミド;
(S)−N−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−ブチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−イソペンチル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(R)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−7−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−メチル−7−プロパノイル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−ブタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6,7−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(8−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−c]アゼピン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロブタンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−イソプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−メチルシクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−((エチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−エタノイル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
4−メチル−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロパンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−メチル−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−4−(1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−4−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸エチル;
N−(1−メチル−5−(1−メチルシクロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イル)−4−メチル−5−(6−メチル−7−プロパノイル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−4−メチル−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−シクロプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(2−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−5−(7−(シクロプロパンカルボニル)−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(5−シクロプロピル−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(1−シクロプロピル−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−6−メチル−4−(1−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸エチル;
(S)−4−(1−(5−シクロプロピルイソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−メチル−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸エチル;
(S)−6−メチル−4−(1−(5−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−イルオキシ)−5,6−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(8H)−カルボン酸メチル;
N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−(メチルスルホニルメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1−シクロプロピル−5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
(S)−N−(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
5−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボキサミド;
N−(5−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(6−((エチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド;および
(S)−N−(1,5−ジシクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−(7−エタノイル−6−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド。 - 1H−インドール−1−カルボキサミドがN−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドである、請求項1〜5のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 組成物中の1H−インドール−1−カルボキサミドの濃度が約1.8w/v%超、そしてさらに可能ならば2.5w/v%超であるが、典型的には約3.3w/v%未満、そしてさらに可能ならば約2.3w/v%未満である、請求項1〜6のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 1H−インドール−1−カルボキサミドが組成物中に、次の範囲のうち1つ:約1.8w/v%超かつ約4.0w/v%未満;および約1.8w/v%超かつ約3.3w/v%未満、の濃度で存在する、請求項1〜7のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 組成物の重量オスモル濃度が240〜360mOsm/kgの範囲である、請求項1〜8のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 1H−インドール−1−カルボキサミドが抗血管新生薬および/または抗新血管形成剤であり、眼底の病態を治療する(すなわち、抑制、阻止および/または潜在的に改善する)、請求項1〜9のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底の病態が眼の網膜または後眼杯での血管新生および/または新血管形成である、前記眼科用組成物。
- 眼底での病態が、加齢黄斑変性(AMD)(滲出型または萎縮型)、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症および網膜分枝静脈閉塞症、炎症性/感染性網膜新血管形成/浮腫(例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラスマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田病、慢性ブドウ膜炎、結核、梅毒、点状脈絡膜内層症および多巣性脈絡膜内層症)、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、静脈うっ血性網膜症(網膜動脈閉塞症、高安病、頸動脈閉塞症)、脈絡膜破裂またはそれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、請求項1〜10のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 眼底の病態が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項1〜11のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 1H−インドール−1−カルボキサミドが、眼底で、プロテインキナーゼ、具体的にはプロテインチロシンキナーゼ、より具体的にはVEGF受容体より介在される病態を治療する請求項1〜12のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底での病態は、眼の網膜または後眼杯での血管新生および/または新血管形成である、前記組成物。
- 240〜360mOsm/kgの範囲の重量オスモル濃度を有する、請求項1〜13のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- HECが組成物中に約0.25w/v%超かつ約0.7w/v%未満の濃度で存在する、請求項1に記載の眼科用組成物。
- HECの重量平均分子量が典型的には約50,000〜約2,000,000、より典型的には約250,000〜約1,500,000、さらにより典型的には約700,000〜約1,300,000、そしてさらにより典型的には約900,000〜約1,100,000である、請求項15に記載の眼科用組成物。
- 眼科用組成物であって、
以下の式I:
I
[式中:
R1は水素またはC1−C6アルキルであり;
R3は水素またはC1−C6アルキルであり;
R5は水素またはハロゲンであり;
R7は水素またはC1−C6アルキルであり;
XはOまたはSであり;
R8は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選択され;
R9は(CR11R12)nNR13R14、(CR11R12)n複素環、(CR11R12)nOR15、(CR11R12)nC(O)ER13、および(CR11R12)nS(O)mR17からなる群より選択され;または
R8およびR9はそれらが結合する原子と互いに組み合わされて、N、OまたはSより選択される1または2つの環ヘテロ原子を有する飽和4〜7員の複素環を形成し、この際、複素環は、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシC1−C6アルキル、アミノC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキルC1−C4アルキル、複素環C1−C4アルキル、C1−C6アルカノイル、モノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノカルボニル、C1−C6アルコキシカルボニル、ならびにC1−C6アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される0、1、または2つの基で置換され;
Ar2はフェニル、ナフチル、5または6員の単環式ヘテロアリールであり、この際、各ヘテロアリールはN、OまたはSから選択される1、2、または3つの環ヘテロ原子を有し、またこの際、フェニル、ナフチル、またはヘテロアリール基は非置換、またはC1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、CO2C1−C6アルキル、フェニル、およびC3−C7シクロアルキルからなる群より独立して選択される1、2、または3つの基により置換され;
mは0、1、または2であり;
nは1、2、または3であり;
EはOまたはNR18であり;
R11、R12およびR18は同一または異なり、および独立して、各存在ごとに、水素およびC1−C4アルキルからなる群より選択され;および
R13、R14、R15 およびR17は、独立して、各存在ごとに、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニルおよび複素環からなる群より選択され、各々がヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ−およびジ−C1−C6アルキルアミノより独立して選択される0、1または2つの基で置換される]
の1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩;
ここで、該組成物中の1H−インドール−1−カルボキサミドの濃度は、1.0w/v%超であるが4.0w/v%未満である;
80w/v%以上の水、保存剤、ならびに界面活性剤、緩衝剤、ポリオール、および浸透圧剤からなる群より選択される1つの成分が含まれる眼科用媒体;
を含み、
該組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択されるシクロデキストリン誘導体を、1.5w/v%以上かつ10.0w/v%以下の濃度でさらに含み;
ここで、該1H−インドール−1−カルボキサミドが溶液に溶解しており;
ここで、該組成物がpH調節剤として硫酸を使用して調節された4.0以上かつ5.5以下のpHを有し;
ここで、該保存剤が、高分子第4級アンモニウム化合物である、
眼科用組成物。 - シクロデキストリン誘導体がヒドロキシプロピ(hydroxypropy)−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項17に記載の眼科用組成物。
- シクロデキストリン誘導体が、組成物中に、1.5w/v%以上、より典型的には3.0w/v%以上、さらにより可能ならば3.5w/v%以上、そしてさらに可能ならば4.5w/v%以上であるが、典型的には10.0w/v%以下、より典型的には7.2%w/v以下、さらにより典型的には5.5w/v%以下、そしてさらに可能ならば4.5w/v以下の濃度で存在する、請求項18に記載の眼科用組成物。
- シクロデキストリン誘導体が組成物中に3.5w/v%以上かつ7.2w/v%以下、そしてより典型的には4.5w/v%以上かつ5.5w/v%以下の濃度で存在する、請求項18に記載の眼科用組成物。
- 4.3以上であるが、典型的には5.0以下、そしてさらにより典型的には4.7以下のpHを有する、請求項17〜20のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 4.0以上かつ5.0以下、そしてより好ましくは4.3以上かつ4.7以下のpHを有する、請求項17〜21のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 硫酸がpH調節剤の実質的な部分(substantial portion)(70重量%以上)、実質的にその全体(90wt%以上)またはその全体である、請求項17に記載の眼科用組成物。
- pH調節剤が、組成物中に、0.001w/v%以上かつ5.0w/v%未満、より典型的には0.05w/v%以上かつ5.0w/v%未満、そしてさらにより典型的には0.5w/v%以上かつ5.0w/v%未満の濃度で存在する、請求項23に記載の眼科用組成物。
- 荷電性および/または塩型のCMCがNaCMCである、請求項1に記載の眼科用組成物。
- 組成物中の懸濁化剤の濃度が、約0.05w/v%以上、より典型的には約0.1w/v%以上、そしてさらにより典型的には約0.15w/v%以上、かつ、約0.7w/v%未満、より典型的には約0.5w/v%未満、そしてさらにより典型的には約0.3w/v%未満である、請求項25に記載の眼科用組成物。
- 懸濁化剤の濃度が約0.05w/v%以上かつ約0.7w/v%未満;約0.1w/v%以上かつ約0.5w/v%未満;約0.15w/v%以上かつ約0.3w/v%未満である、請求項25に記載の眼科用組成物。
- 組成物中のNaCMC濃度が、約0.3w/v%以上、より典型的には約0.6w/v%以上、そしてさらにより典型的には約0.8w/v%以上であるが、典型的には約2.0w/v%以下、より典型的には約1.5w/v%以下、そしてさらにより典型的には約1.3w/v%以下である、請求項25〜27のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- NaCMCの濃度が、約0.3w/v%以上かつ約2.0w/v%以下;約0.6w/v%以上かつ約1.5w/v%以下;約0.8w/v%以上かつ約1.3w/v%以下である、請求項25〜27のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 組成物の粘度が5センチポアズ(cP)以上、さらに約12cP以上、そしてさらにより典型的には約20cP以上であり、かつ、典型的には約100cP未満、より典型的には約65cP未満、そしてさらにより典型的には約50cP未満である、請求項25〜29のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 組成物の粘度が約5cP以上かつ約100cP以下、約15cP以上かつ約65cP以下;約20cP以上かつ約50cP以下である、請求項25〜29のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 請求項1〜31のうちいずれかに記載の眼科用組成物を眼の角膜に送達するように構成されたディスペンサ内に設けられる、請求項1〜31のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- ディスペンサが、組成物の個々の点眼薬を眼の角膜の外面に投薬する点眼器である、請求項32に記載の眼科用組成物。
- 眼を治療するための請求項1〜33のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼科用組成物が眼の角膜に局所的に投薬され、請求項32および33の場合に、眼科用組成物がディスペンサを使用して眼の角膜に投薬されることを特徴とする、前記眼科用組成物。
- 組成物中の1H−インドール−1−カルボキサミドの濃度が約1.8w/v%超、そしてさらに可能ならば2.5w/v%超であるが、典型的には約3.3w/v%未満、そしてさらに可能ならば約2.3w/v%未満である、請求項17〜24のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 1H−インドール−1−カルボキサミドが組成物中に、次の範囲のうち1つ:約1.8w/v%超かつ約4.0w/v%未満;および約1.8w/v%超かつ約3.3w/v%未満、の濃度で存在する、請求項17〜24または35のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 組成物の重量オスモル濃度が240〜360mOsm/kgの範囲である、請求項17〜24、35または36のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 1H−インドール−1−カルボキサミドが抗血管新生薬および/または抗新血管形成剤であり、眼底の病態を治療する(すなわち、抑制、阻止および/または潜在的に改善する)、請求項17〜24または35〜37のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底の病態が眼の網膜または後眼杯での血管新生および/または新血管形成である、前記眼科用組成物。
- 眼底での病態が、加齢黄斑変性(AMD)(滲出型または萎縮型)、中心性漿液性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病網膜症、増殖性糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、虹彩血管新生、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞症および網膜分枝静脈閉塞症、炎症性/感染性網膜新血管形成/浮腫(例えば後部ブドウ膜炎、サルコイド、トキソプラスマ症、ヒストプラスマ症、フォークト・小柳・原田病、慢性ブドウ膜炎、結核、梅毒、点状脈絡膜内層症および多巣性脈絡膜内層症)、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、眼腫瘍、網膜剥離、近視性血管新生、網膜色素線条症、イールズ病、静脈うっ血性網膜症(網膜動脈閉塞症、高安病、頸動脈閉塞症)、脈絡膜破裂またはそれらのいずれかの組合せからなる群より選択される、請求項17〜24または35〜38のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 眼底の病態が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項17〜24または35〜39のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
- 1H−インドール−1−カルボキサミドが、眼底で、プロテインキナーゼ、具体的にはプロテインチロシンキナーゼ、より具体的にはVEGF受容体より介在される病態を治療する請求項17〜24または35〜40のうちいずれかに記載の眼科用組成物であって、眼底での病態は、眼の網膜または後眼杯での血管新生および/または新血管形成である、前記組成物。
- 1H−インドール−1−カルボキサミドがN−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−((6−((メチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドである、請求項17〜24または35〜41のうちいずれかに記載の眼科用組成物。
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