KR20130094280A - 토브라마이신과 덱사메타손을 함유하는 국소 안과 현탁액 - Google Patents

토브라마이신과 덱사메타손을 함유하는 국소 안과 현탁액 Download PDF

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Abstract

토브라마이신, 덱사메타손 및 탈아세틸화된 잔탄 검을 함유하는 안과용 약학 조성물을 기술하였다. 본 조성물은 토브라마이신과 덱사메타손의 증강된 안내 생체이용률을 위한 더 길어진 안내 잔류를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 조성물은 또한 덱사메타손의 개선된 현탁액을 제공한다. 본 조성물 중의 이온종의 농도는 토브라마이신과 잔탄 검의 이온 상호작용으로 인한 잔탄 검의 침전을 방지하고 조성물을 눈에 국소 적용하였을 때 점도를 회복하도록 조절된다. 저장하는 동안 pH 이동으로 인한 제제의 불안정성을 방지하기 위한 탈아세틸화된 잔탄 검의 사용을 기술하였다.

Description

토브라마이신과 덱사메타손을 함유하는 국소 안과 현탁액{TOPICAL OPHTHALMIC SUSPENSIONS CONTAINING TOBRAMYCIN AND DEXAMETHASONE}
본 발명은 안과적 항감염/항염증 조성물 분야 및 포유동물, 특히 사람의 치료방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 토브라마이신(tobramycin)과 덱사메타손(dexamethasone)을 함유하는 신규한 안과적 항감염/항염증 조성물에 관한 것이다.
안과적 감염과 수반 염증을 치료하기 위해 토브라마이신과 덱사메타손을 병용하여 사용하는 것이 알려져 있다. 마찬가지로, 염증을 치료하고 감염을 예방적으로 처치(즉, 방지 또는 개선)하기 위해, 예를 들어 안과 수술 과정과 함께 이러한 화합물들을 병용하여 사용하는 것이 또한 알려져 있다. 이 종류의 제품은 Alcon Laboratories, Inc.가 미국과 다른 나라들에서 TOBRADEX®(토브라마이신 0.3%/덱사메타손 0.1%) Ophthalmic Suspension으로 판매하고 있다. 이 제품은 미국에서 1988년 이후 시판되고 있다. 이것은 여러 해 동안 최신의 안과용 항감염/항염증 제품인 것으로 일반적으로 알려져 있다. TOBRADEX® 상표의 점안 현탁액 조성과 관련하여는 미국 특허 제5,149,694호에 상세히 기술되어 있다.
본 발명은 국소 안과 적용을 위한 개선된 토브라마이신/덱사메타손 조성물의 제공에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 잔탄 검(xanthan gum)을 함유하고 pH가 5 내지 6의 범위인 조성물의 제공에 관한 것이다. 제조 시와 사용하기 전 용기 중에서 저장하는 동안 조성물의 점도는 사용된 잔탄 검의 농도에 대하여 일반적으로 예상하는 것보다 훨씬 낮다. 이러한 사용 전 점도 저하는 환자에게 조성물을 투약할 때 점적기 병(dropper bottle)(예를 들어, DROPTAINER™, Alcon Laboratories, Inc.) 또는 다른 용기에서 조성물을 분산하는 것과 관련하여 이점이 있다. 제조 시와 눈에 적용하기 전 저장하는 동안 조성물의 점도 감소는 pH 5 내지 6에서 발생하는 토브라마이신과 잔탄 검 사이의 이온성 상호작용 때문일 수 있다. 이러한 상호작용을 제어하지 않는다면 토브라마이신과 잔탄 검의 응집(clump) 형성 및/또는 잔탄 검의 침전을 유발한다. 본 발명은 부분적으로는 토브라마이신/잔탄 검 상호작용을 조절하는데 효과적인 것으로 나타난 배합성분과 매개변수의 발견에 기초한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 잔탄 검을 함유한다. 잔탄 검의 안과 조성물 성분으로서의 용도는 미국 특허 제4,136,177호; 미국 특허 제6,352,978호; 미국 특허 제6,174,524호; 및 미국 특허 제6,261,547호에 기술되어 있다. 미국 특허 제6,352,978호는 잔탄 검을 토브라마이신과 함께 사용하는 것을 기술하고 있다. 이 특허는 잔탄 검과 토브라마이신이 pH 5.0 내지 7.8에서 혼화하지 않으며, 이러한 비혼화성 문제는 토브라마이신/잔탄 검 조성물의 pH가 7.9 내지 8.6의 범위가 되도록 배합하여 해결할 수 있다고 기술하고 있다. 미국 특허 제6,352,978호에 기술된 발명에 기초한 제품은 유럽과 다른 여러 나라에서 Alcon Laboratories, Inc.의 제휴사들이 판매하고 있다.
미국 특허 제6,174,524호 및 미국 특허 제6,261,547호는 눈에 국소 적용시 겔화되는 비겔화 액체로서 배합된 잔탄계 안과 조성물을 기술하고 있다. 이 특허들의 조성물은 전체 이온강도가 약 120 mM 이하, 바람직하게 약 94 mM 이하가 되도록 배합된다. 전체 이온강도가 약 120 mM을 초과하는 이 특허들의 조성물은 눈과 접촉시 겔화되지 않는다. 이 미국 특허들의 조성물은 일반적으로 점성이 있고 눈에 국소 적용시 겔화한다. 반면, 본 발명의 조성물은 일반적으로 용기 중에서 더 낮은 점도를 나타내지만, 토브라마이신과 잔탄 검 간의 상호작용이 파괴되어 눈에 적용한 후 점도가 크게 증가한다.
본 발명의 토브라마이신/덱사메타손 조성물은 pH 5 내지 6으로 배합된다. 이 pH 범위는 덱사메타손의 안정성을 유지하기 위해 필요하다. 토브라마이신/덱사메타손 안과 조성물을 위해 이 범위의 pH를 사용하는 것은 미국 특허 제5,149,694호에 기술되어 있다. TOBRADEX® (토브라마이신 0.3 % / 덱사메타손 0.1 %) Ophthalmic Suspension의 pH도 이 범위 내이다.
본 발명은 개선된 토브라마이신/덱사메타손 제제, 특히 잔탄 검을 토브라마이신과 덱사메타손의 비히클로 사용하여 눈에 국소 적용하였을 때 토브라마이신 및/또는 덱사메타손의 생체이용률이 증강된 조성물을 만들기 위한 노력으로 완성되었다. 그러나, 상기한 바와 같이 pH 5 내지 6에서 토브라마이신과 잔탄 검 간의 이온성 상호작용이 잔탄 검의 응집(clumping) 및/또는 침전을 유발하는 것을 발견하였다. 또한, 잔탄 검은 저장하는 동안 서서히 탈아세틸화를 진행하여 안정성에 문제가 발생하는 것을 발견하였다. 이하에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명은 이러한 문제들에 대한 해결방안의 발견에 기초하고 있다.
본 발명은 토브라마이신과 덱사메타손을 함유하고 사람 환자의 눈에 국소 적용하는데 적합한 개선된 약학 조성물의 제공에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 덱사메타손의 안정성을 유지하면서 토브라마이신과 잔탄 검 간의 이온 상호작용을 조절하는 배합 매개변수의 발견에 부분적으로 기초한다. 이 상호작용을 조절하므로써 본 발명자들은 매우 유리한 물리적 특성을 갖는 조성물을 제공할 수 있게 되었다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 토브라마이신과 잔탄 검 간의 조절된 상호작용으로 유리한 레올로지 특성(rheological property)을 가지며, 이러한 특성은 눈에 국소 투여된 약물, 특히 토브라마이신과 덱사메타손의 생체이용률을 증가시킨다. 또한, 본 조성물은 조성물 중 덱사메타손의 상대적으로 불용인 형태(즉, 덱사메타손 알코올)의 현탁액을 상당히 개선하여 환자가 종종 조성물을 함유한 용기를 눈에 적용하기 전에 흔들어야 한다는 지시를 따르지 않은 경우에도 조성물 중에 현탁된 덱사메타손의 이용율을 심각하게 약화시키지 않는다.
본 발명에서 사용된 농도의 잔탄 검을 함유하는 용액 또는 현탁액은 통상적으로 매우 점성질이다. 이하에서 더욱 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명은 양이온성 분자인 토브라마이신이 음으로 하전된 잔탄 검 분자와 이온적으로 상호작용하여 조성물의 점도를 저하시킨다는 사실에 부분적으로 기초한다. 눈에 적용시, 토브라마이신과 잔탄 검 간의 이온성 상호작용이 중단되어 본 발명의 토브라마이신/잔탄 검 조성물의 점도가 회복(즉, 증가)되므로써 안내 잔류를 증가하고 안내 생체이용률을 증강한다. 그러나, 조성물의 제조, 및 사용 전 조성물의 저장 동안 침전 및 응집의 형성을 방지하고 조성물 중 잔탄 검의 균일한 분산을 유지하도록 토브라마이신과 잔탄 검 간의 이온 상호작용이 조절되어야 한다. 본 발명은 부분적으로, 덱사메타손의 안정성을 유지하면서 제조 및 저장기간 동안 토브라마이신과 잔탄 검 간의 이온 상호작용을 조절하는 배합 특징과 매개변수의 확인에 기초한다.
토브라마이신은 양으로 하전된 분자인 반면, 잔탄 검은 음으로 하전된다. 산성 pH의 수용액 또는 현탁액 중에서 혼합할 때, 토브라마이신은 잔탄 검의 침전 또는 응집 형성을 유발하게 된다. 이러한 침전 또는 응집은 2가지 측면에서 허용될 수 없다. 첫 번째로, 토브라마이신과 잔탄 검은 조성물 내에서 더이상 균일하게 분포하지 않는다. 적합한 병 또는 다른 저장용기로부터 분주할 때 조성물의 각 방울은 조성물의 성분, 특히 활성성분을 균일하고 예측가능한 양을 공급해야만 하므로 이것은 허용될 수 없다. 두 번째로, 잔탄 검에 대한 토브라마이신의 침전 또는 응집 효과는 조성물에서 잔탄 검의 점도 증강 효과를 저하시켜서 조성물의 점도가 물과 동등한 값(즉, 약 1 센티푸아즈(centipoise))이 되게 할 수 있다.
미국 특허 제6,352,978호는 부분적으로 이러한 이온 상호작용이 알칼리 pH(즉, pH 8.0 이상)를 사용하여 조절될 수 있다는 사실에 기초한다. 그러나, 알칼리 pH는 본 발명의 토브라마이신/덱사메타손 조성물에서 사용할 수 없는데, 왜냐하면 덱사메타손이 이 pH에서 불안정하기 때문이다. 덱사메타손은 pH 5 내지 6에서 안정하지만, 이 pH에서 음으로 하전된 잔탄 검과 양으로 하전된 토브라마이신이 상호작용하여 물질의 침전 및/또는 응집된 덩어리를 형성한다.
본 발명자들은 침전 또는 응집 형성을 방지하고 눈에 적용하기 전에 허용가능한 범위 내에서 본 토브라마이신/덱사메타손 현탁액 또는 용액의 점도를 유지하도록 토브라마이신과 잔탄 검 간의 이온 상호작용을 조절하기 위해 이온종(ionic species)을 사용하여 앞서 언급된 문제점들을 극복할 수 있다는 것을 발견하였다. 잔탄 검 또는 토브라마이신과 결합하는 이온종을 포함하여 이러한 조절이 이루어져서 상기한 화합물들 간의 직접적인 상호작용을 감소시킨다. 이 목적을 위해 사용된 이온종은 pH 5 내지 6의 범위에서 음이온과 양이온으로 해리하는 약학적으로 허용가능한 물질일 수 있지만, 바람직하게 무기 전해질 또는 유기 완충제, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨 또는 황산나트륨이다.
눈에 적용할 때, 본 발명 조성물의 점도는 잔탄 검과 토브라마이신 간 복합체의 붕괴 때문에 회복된다. 즉, 눈에 적용 시 본 발명 조성물의 점도가 상승하여 조성물이 각막 표면상에서 잔류하는 시간이 늘어나고 눈의 생체이용률이 증가된다. 예를 들어, 증가된 눈의 생체이용률로 인하여 본 발명 조성물 중의 덱사메타손 농도 0.05 w/v % 만으로 TOBRADEX® Ophthalmic Suspension 중의 덱사메타손 농도 0.1 w/v %와 생물학적으로 등가인 것으로 측정되었다.
본 발명은 또한 부분적으로 본 발명의 잔탄 검을 포함하는 조성물이 우수한 현탁특성을 가진다는 사실에 기초한다. 보다 구체적으로, 덱사메타손 입자들은 본 발명의 조성물 중에서 종래의 TOBRADEX® 제제에 비하여 훨씬 더 오랫동안 현탁되어 있다. 이러한 개선점은 특히 모든 안과 현탁액 조성물에 적용되는 "사용 전 잘 흔들어야 한다"는 지시를 때때로 잊어버리거나 간과하는 환자에게 중요한 이점을 제공한다.
본 발명은 또한 잔탄 검이 적어도 부분적으로 탈아세틸화되면 이것이 본 발명의 조성물에서 점도 증강제로서 훨씬 더 효과적이라는 사실에 부분적으로 기초한다. 보다 구체적으로, 잔탄 검은 수용액 중에서 서서히 탈아세틸화한다. 이러한 탈아세틸화는 조성물의 pH를 더 저하시켜서 토브라마이신과 덱사메타손 간의 이온 상호작용을 증가시키는 것으로 측정되었다. 이러한 상호작용은 먼저 점도의 손실을 야기하고, 결국 잔탄 검과 토브라마이신의 응집 및/또는 침전을 유발한다. 본 발명자들은 이러한 문제점을 본 발명의 조성물 중에 잔탄 검을 첨가하기 전에 잔탄 검을 탈아세틸화하므로써 극복할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 조성물은 토브라마이신과 잔탄 검 간의 조절된 상호작용으로 유리한 레올로지 특성을 가지며, 이러한 특성은 눈에 국소 투여된 약물, 특히 토브라마이신과 덱사메타손의 생체이용률을 증가시킨다.
도 1은 실시예 3에 기술된 바와 같은 본 발명의 대표적 제제의 점도에 대한 염화나트륨 농도의 효과를 나타낸 그래프이고;
도 2는 실시예 3에 기술된 바와 같은 본 발명의 대표적 제제의 점도에 대한 pH의 효과를 나타낸 그래프이고;
도 3은 실시예 3에 기술된 바와 같은 본 발명의 대표적 제제의 점도에 대한 pH가 7.4인 인산염 완충 생리식염수의 효과를 나타낸 그래프이고;
도 4는 실시예 4에 기술된 바와 같이 염화나트륨 당량 농도와 점도 간의 상관관계를 나타낸 그래프이고:
도 5는 실시예 5에 기술된 바와 같이, 종래의 제제와 비교하여 3개의 본 발명 대표 제제에 대한 눈의 생체이용률 데이터를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 조성물은 토브라마이신 0.1 내지 0.5 중량/부피 퍼센트(w/v %), 바람직하게 0.3 w/v % 농도; 덱사메타손 0.03 내지 0.1 w/v %, 바람직하게 0.05 w/v % 농도; 탈아세틸화된 잔탄 검을 함유하는 수성 비히클 0.3 내지 0.9 w/v %, 바람직하게 0.6 w/v % 농도; 및 토브라마이신과 잔탄 검 간의 상호작용을 제한하는데 충분한 양의 이온종을 포함하는 멸균 수성 현탁액으로서 배합되어 현탁액의 점도를 10 내지 700 센티푸아즈("cps"), 바람직하게 10 내지 300 cps의 범위 내로 제조일 이후 18개월 동안 유지한다. 현탁액의 pH는 5 내지 6의 범위이다.
본 발명에서 사용된 이온종은 pH 5 내지 6의 범위에서 양이온 성분과 음이온 성분으로 해리하는 약학적으로 허용가능한 화합물일 수 있다. 이 화합물은 무기 또는 유기일 수 있으나, 바람직하게 무기 전해질, 유기 완충제 또는 이들의 조합물이다. 이러한 이온종은, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 붕산/만니톨 복합물, 붕산/소르비톨 복합물 및 그의 조합물을 포함한다.
본 발명 조성물 중에 존재하는 이온화 가능한 종류의 전체 양은 조성물의 점도에 영향을 미친다. 본 조성물은 하나 이상의 이온화 가능한 화합물을 토브라마이신과 잔탄 검 간의 이온성 상호작용을 저하시키거나 중지하는데 충분한 양으로 함유하여야 하며, 그리하여 위에서 특정된 점도 범위를 초과하지 않으면서 조성물 중에서 침전물 또는 응집의 형성을 방지한다. 따라서, 조성물은 이온종을 적어도 10 cps의 제조시 점도(여기에서는 "초기 점도"라 지칭함)를 갖는 조성물을 제공하는데 충분한 양, 바람직하게 15 cps 이상의 초기 점도를 제공하는데 충분한 양, 가장 바람직하게 25 cps 이상의 초기 점도를 제공하는데 충분한 양으로 함유하여야 한다. 조성물의 초기 점도는 바람직하게 25 내지 175 cps의 범위이다.
이온강도와 점도에 대한 이온종의 효과는 선택된 특정한 이온종에 따라 다르다. 예를 들어, 이온강도와 점도에 대한 황산나트륨의 효과는 염화나트륨 효과의 약 5.3 배 이상이다. 상이한 이온화 염의 상대적 효과는 여기에 특정된 pH 범위, 토브라마이신 농도, 잔탄 검 농도 및 점도 범위 내에서의 반복 실험에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물에 관한 한, 유일한 임계 매개변수는 이온화 가능한 염의 양이 조성물의 점도를 700 cps 이상 또는, 더욱 바람직하게 300 cps로 올리지 않으면서 토브라마이신과 잔탄 검의 침전물 또는 응집을 방지하는데 충분하여야 한다는 점이다.
본 발명의 안과 현탁액의 점도는 조성물에서 수분이 유실되므로 시간에 따라 다소 증가할 수 있다. 그러므로, 현탁액은 18개월 동안 그의 점도를 10 내지 700 cps, 바람직하게 10 내지 300 cps의 범위 내로 유지하도록 배합된다. 제조 시에서 눈에 적용할 때까지 본 발명 조성물의 점도를 여기에서는 조성물의 "생체외(in vitro) 점도"라 지칭한다.
여기에 표시된 점도값은 약 6 sec-1의 전단속도 및 25 ℃의 온도에서 Brookfield 점도계의 사용에 기초한 것이다. 약 6 sec-1의 전단속도는 분당 3 회전(revolutions)("rpm")에서 스핀들(spindle) CP-52, 1.5 rpm에서 스핀들 CP-51, 1.5 rpm에서 스핀들 CP-42 또는 3 rpm에서 스핀들 CP-41을 사용하여 얻어질 수 있다. 스핀들 CP-52와 CP-51은 전형적으로 300 센티푸아즈("cps")를 초과하는 점도를 측정하는데 사용된다. 스핀들 CP-42와 CP-41은 일반적으로 300 cps 미만의 점도를 측정하는데 전형적으로 사용된다.
상기한 바와 같이, 본 발명 조성물의 점도는 눈에 적용하였을 때 회복되어 국소 눈 투여 후의 조성물의 점도가 제조 후와 눈에 적용하기 전에 용기에서 저장하는 동안 그의 점도 보다 더 높다. 소량의 조성물(즉, 1 또는 2 방울)이 사람 눈의 누액(즉, 눈물)과 접촉하면 조성물 pH와 이온강도 내의 시프트에 의해 이러한 증가가 일어난다. 즉, 누액 내 전해질이 조성물의 pH와 이온강도를 상승시키고, 이것이 조성물 점도를 증가시켜서 조성물의 안내 잔류와 생체이용률을 증강한다.
생체내, 즉 눈에 적용한 후 본 발명 조성물의 점도를 측정하는 것은 용이하지 않다. 그러나, 이하에 기술한 모의 실험된 생체내 점도 모델을 사용하여 생체내에서 본 발명의 조성물의 점도에 대한 누액 효과를 평가할 수 있다. 생체내(즉, 눈에 국소 적용 후) 본 발명 조성물의 점도는 다음과 같은 인산염 완충 생리식염수 소량을 조성물에 첨가하여 모의 실험한다:
모의 실험된 생체내 점도 측정에 사용된 인산염 완충 생리식염수 용액
성분 사용량 (w/v %)
이염기 인산나트륨(무수) 0.57 %
일염기 인산나트륨 1수화물 0.08 %
염화나트륨 0.65 %
정제수 100 %까지 충분량
pH 7.4
본 발명 조성물에 상기한 인산염 완충 생리식염수 용액("PBS 용액")의 첨가로 조성물의 점도에 대한 누액의 효과를 모의 실험하였다. PBS 용액을 조성물에 대하여 1 대 10의 비율, 즉 본 발명의 토브라마이신/덱사메타손/잔탄 검 조성물 10부에 대하여 PBS 용액 1부를 첨가한다.
본 명세서의 목적에 있어서, 본 발명 조성물의 실제적인 생체내 점도는 이러한 조성물의 모의 실험된 생체내 점도와 동일할 것으로 추정된다. 따라서, 여기에서 "생체내 점도"에 대한 모든 언급은 "모의된 생체내 점도"와 상호교환적이다. 여기에서 "모의된 생체내 점도" 및 "생체외/생체내 점도비"에 대한 모든 언급은 상기한 점도 측정방법과 모의된 생체내 점도 모델의 사용에 기초한다.
한 방울의 본 발명 조성물을 눈에 적용한 후 이 조성물의 점도에 대한 눈에 사용하기 전 이 조성물의 점도 비율은 여기에서 "생체외/생체내 점도비"라 지칭한다. 본 발명의 조성물은 바람직하게 1/100 내지 65/100 또는 0.01 내지 0.65 범위의 생체외/생체내 점도비를 가진다.
상기한 비율은 또한 백분율로 표시할 수 있으며, 즉 생체외 점도를 모의된 생체내 점도로 나누어 100을 곱한다. 그러므로, 모의된 생체내 점도에 대한 생체외 점도의 비율의 상기한 범위는 본 발명 조성물의 생체외 점도가 상기 조성물의 모의된 생체내 점도의 1% 내지 65%인 범위에 상당한다.
상대적 점도값은 또한 생체내 점도 대 생체외 점도의 비율로서 표시할 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게 100/1 내지 100/65의 생체내/생체외 점도비를 가지며, 이것은 조성물의 생체내 점도가 상기 조성물의 생체외 점도 보다 약 1.5 내지 100배 더 큰 범위에 상당한다.
본 발명의 멸균 안과 현탁액에 사용된 토브라마이신, 덱사메타손 및 잔탄 검은 공지된 화합물이며 다양한 공급원으로부터 용이하게 입수할 수 있다. 덱사메타손 알코올 같은 덱사메타손의 비염(non-salt) 형태가 바람직하다. 그러나, 덱사메타손 인산나트륨 같은 덱사메타손의 염 형태도 사용할 수 있다. 덱사메타손염이 선택되면, 토브라마이신과 잔탄 검 사이의 이온 상호작용을 조절하는데 필요한 이온종의 농도를 결정할 때 덱사메타손염의 해리 시 형성된 이온에 의해 제공된 이온강도가 고려되어야만 한다.
약학용 등급의 잔탄 검을 사용하여야 한다. 잔탄 검은 바람직하게 사용하기 전에 폴리쉬(polish)-여과되어야 한다. 적절한 여과기술의 선택은 당업자들에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기한 바와 같이, 잔탄 검은 저장하는 동안 본 발명의 현탁액의 안정성을 증강하기 위해 탈아세틸화되어야 한다. 잔탄 검의 아세테이트 함량은 잔탄 검에 결합된 아세테이트에 기초한다. 아세테이트 함량은 전형적으로 중량에 대한 잔탄 검의 퍼센트로 표시된다. 잔탄 검 원료물질은 전형적으로 최대 6%의 결합 아세테이트를 가진다. 본 발명에 사용된 탈아세틸화된 잔탄 검은 2% 미만의 결합 아세테이트, 바람직하게 1% 미만의 결합 아세테이트를 함유한다. 잔탄 검을 탈아세틸화하는 중요성과 탈아세틸화를 수행할 수 있는 방법은 이하의 실시예 1과 2에 상세하게 설명되었다.
상기한 바와 같이, 본 발명 조성물의 pH는 5 내지 6이다. 조성물은 또한 안과적으로 허용가능한 오스몰랄 농도(osmolality)를 가지며, 이것은 전형적으로 1 킬로그람의 물 당 200 내지 400 밀리오스몰(milliOsmoles)(mOsm/kg)의 범위이다. 5 내지 6의 특정 범위 내에서 조성물의 pH를 유지 및/또는 오스몰랄 농도 조절제를 선택하는데 적합한 완충제를 선택하는 경우, 조성물의 이온종 함량에 대한 이러한 제제의 영향이 고려되어야 한다. 예를 들어, 오스몰랄 농도를 조절하기 위해 염화나트륨을 첨가하여 이온종 농도를 허용가능한 수준 이상(즉, 목표 점도값에 대하여)으로 증가시키면 염화나트륨의 전체 또는 일부를 프로필렌 글리콜 같은 비이온성 오스몰랄 농도 조절제로 대체해야 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 항미생물 보존제(예를 들어, 염화벤즈알코늄) 및 습윤제 같은 안과용 약학 조성물에 전형적으로 사용된 다양한 기타 성분을 포함할 수 있다. 본 조성물은 바람직하게 다회 투약(multi-dose) 제품으로 배합 및 포장되지만, 또한 일반적인 항미생물 보존제 없이 배합되어 밀봉된 단위 용량 바이알로 포장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 감염 또는 감염의 위험이 있는 눈의 염증 상태의 치료에 유용하다. 여기에서 사용된, "치료"란 용어는 현재 상태의 적극적 치료 및 상태의 진행(예를 들어, 감염) 위험이 있는 환자의 예방 치료를 모두 포함한다. 본 발명의 조성물은 특히 눈 수술 절차(예: 백내장 수술, 망막 수술, LASIK 수술) 및 안내 주사(예: 교후부 주사, posterior juxtascleral injections 및 anterior juxtascleral injections)와 연관된 염증뿐만 아니라 외상으로 인한 눈 손상과 연과된 눈 염증을 치료하는데 유용하다.
이러한 치료는 본 발명 조성물의 소량(예를 들어, 1 내지 2 방울)을 환자의 발병된 눈 또는 눈들에 1일 2 내지 4회 적용하여 수행할 수 있다. 그러나, 투여량과 투여횟수는 임상의에 의해 수정될 수 있다.
토브라마이신 이외의 선택된 몇몇 치료제를 실질적으로 토브라마이신과 같은 방법으로 잔탄 검과 상호작용하여 본 발명에 사용하는 것을 고려할 수 있다. 이론과 결부됨 없이, 분자 내에 2개 이상의 양성 또는 양이온성 전하를 갖는 치료제 분자는 토브라마이신과 같은 방법으로 잔탄 검과 상호작용할 수 있을 것으로 판단된다. 또한, 이론과 결부된 없이, 플루오로퀴놀론 치료제의 실질적 부분이 토브라마이신과 유사한 방법으로 잔탄 검과 상호작용할 수 있을 것으로 생각된다. 일예로, 본 발명자들은 이온종을 사용하여 목시플록사신(moxifloxacin)과 잔탄 검 간의 상호작용을 조절하여 상기한 것들과 실질적으로 유사한 생체외/생체내 점도비를 제공할 수 있는 것을 확인하였다.
실시예 1
탈아세틸화되지 않은 잔탄 검을 사용한 토브라마이신/덱사메타손/잔탄 검 제제의 제조방법을 하기하였다. 또한, 얻어진 제제의 안정성을 이하에 설명한 바와 같이 평가하였다.
잔탄 검 저장용액의 제조
열수를 용기에 첨가하였다. 잔탄 검을 칭량하여 천천히 용기에 첨가하면서 혼합하였다. 온도를 60 ℃로 조절하고 잔탄 검과 물을 균일해질 때까지 혼합하였다. 조성물이 최종 목표 중량이 되도록 정제수를 첨가하고 균일해질 때까지 혼합하였다. 온도를 70 ℃로 올린 후, 적절한 폴리싱 필터, 예를 들어 1.2 μm 필터로 여과하였다.
잔탄 검 저장용액을 사용한 토브라마이신 /덱사메타손 제제의 제조
표 1A에 명시된 토브라마이신, 염화나트륨, 붕산 및 디소듐에데테이트의 양을 정제수 일부에 첨가하여 용해하였다. 염산 또는 황산을 첨가하여 pH를 낮췄다. 타일록사폴(Tyloxapol) 및 덱사메타손을 슬러리 또는 분말로 첨가하였다. 뱃치량 (Batch quantity)의 잔탄 검 저장용액을 첨가하여 잘 혼합하였다. 1N 염산 또는 1N 황산을 첨가하여 목표 pH에 이르게 하였다. 최종 부피까지 정제수를 첨가하여 잘 혼합하였다. 얻어진 제제의 점도를 6 sec-1의 전단속도에서 측정하였다. 각각의 점도값을 다음 표 1A에 기재하였다.
Figure pct00001
표 1A에 기술된 제제에 대하여 가속 안정성 시험을 수행하였다. 하기 표 1B에서 보이는 바와 같이, 탈아세틸화되지 않은 잔탄 검을 사용하여 제조된 제제의 pH와 점도는 저장하는 동안 감소하였다. 이는 결국 제제를 사용할 수 없게 만든다. 특히 현탁액의 균일한 성질이 손상되었다.
Figure pct00002

실시예 2
탈아세틸화된 잔탄 검을 사용하여, 본 발명의 원리에 따라 토브라마이신/덱사메타손 제제의 제조방법을 하기하였다.
잔탄 검 저장용액의 제조 및 염기를 사용한 전처리
열수를 용기에 첨가하였다. 잔탄 검을 칭량하여 천천히 용기에 첨가하면서 혼합하였다. 2.5 ml의 1N NaOH 또는 1 g의 잔탄 검에 대한 등가물을 첨가한 다음 20분 동안 혼합하였다. 1.66 ml의 1N HCl 또는 1 g의 잔탄 검에 대한 등가물을 첨가하였다. 목표 중량을 조절하기 위해 정제수를 첨가하고 15분 동안 혼합하였다. 탈아세틸화된 잔탄 검을 적절한 필터, 예를 들어 1.2 μm 필터로 여과하였다.
전처리된 잔탄 검 저장용액을 사용한 토브라마이신 /덱사메타손 제제의 제조
명시된 양의 토브라마이신, 염화나트륨, 황산나트륨, 디소듐에데테이트 및 프로필렌 글리콜을 정제수 일부에 첨가한 후, 타일록사폴과 덱사메타손을 슬러리 또는 분말로 첨가하였다. 1N 염산을 사용하여 목표 pH 보다 약간 더 높은 pH로 pH를 조절하였다. 상기한 탈아세틸화된 잔탄 검 저장용액을 첨가하고 얻어진 현탁액을 잘 혼합하였다. pH를 HCl 및/또는 NaOH 용액을 사용하여 목표치로 조절하고 제제의 점도를 측정하였다.
Figure pct00003
하기 표 2B에서 보이는 바와 같이, 탈아세틸화된 잔탄 검을 함유하는 제제 108536의 pH값은 실시예 1의 제제 107201 및 107209와는 달리 저장시 상당히 안정하였다. 결과적으로, 제제 108536의 점도는 저장하는 동안 안정하고 실시예 1에서와 같이 감소하는 것이 아니라 증가하였다.
Figure pct00004

실시예 3
본 발명 조성물의 초기 점도에 대한 토브라마이신 효과와 조성물을 눈에 적용하였을 때 점도의 회복을 여기에 나타내었다. 앞서 표 2A에 기술된 제제 번호 108536의 상이한 분량이고 본 발명의 조성물을 대표하는 하기 표 3A에 나타낸 제제를 탈아세틸화된 잔탄 검을 사용하여 제조하였다. 제제의 초기 점도를 6 sec-1의 전단속도에서 측정하였으며, 42 cps인 것으로 측정되었다.
Figure pct00005
또한, 토브라마이신이 없는 것을 제외하고, 표 3A에 나타낸 제제와 동일한 제2 제제를 제조하였다. 제2 제제의 초기 점도는 836 cps로 측정되었다.
약간의 pH 증가 또는 소량의 이온(예: 염화나트륨, 인산염 완충액) 첨가는 토브라마이신과 잔탄 검 사이의 이온 상호작용을 저하시켜서 제제 점도를 회복한다. 이 현상을 도 1-3에 그래프적으로 나타내었다. 도 1은 표 3A에 기술된 제제의 점도가 100 mL의 제제에 0.2 g의 염화나트륨을 첨가하였을 때 42 cps에서 1,000 cps 이상으로 증가하는 것을 나타내고 있다. 도 2는 제제의 점도가 pH 5.7일 때 42 cps에서 pH가 6.2로 상향 조절되었을 때 1,100 cps 이상으로, 및 pH 6.4일 때 1,300 cps로 증가하는 것을 나타내고 있다. 도 3은 제제의 점도가 100 mL의 현탁액에 10 mL의 상기한 PBS 용액을 첨가했을 때 42 cps에서 1,059 cps로 증가하는 것을 나타내고 있다.
토브라마이신을 표 3A에 나타낸 제제에서 제거할 경우, 제제의 점도는 PBS 용액과 혼합한 후 증가하지 않았다. 구체적으로, 토브라마이신이 없는 제제의 개질된 버젼은 10 ml의 인산염 완충 생리식염수 용액을 100 ml의 제제에 첨가했을 때 667 cps의 점도를 가지는 것으로 측정되었다. 다시 말해서, 개질된 제제의 점도는 인산염 완충 생리식염수 용액을 첨가한 후 836 cps의 초기 점도에서 667 cps의 모의 실험된 생체내 점도로 실제적으로 감소되었다.
실시예 4
이하에서 언급 및 예시된 바와 같이, 본 발명 조성물의 점도는 0.1 내지 0.5 w/v % 및 0.3 내지 0.9 w/v %의 특정된 범위 내에서 선택된 토브라마이신과 잔탄 검 각각의 양뿐만 아니라 조성물의 이온강도와 pH에 의해 영향을 받는다. 표 4A - 4E에 나타낸 제제와 관련 데이터는 이러한 인자들의 상호작용을 추가로 예시하고 설명하기 위해 제공되었다.
제제 A-D의 비교와 이 조성물들에 대한 각각의 점도값은 0.6 w/v % 농도의 잔탄 검을 함유하는 조성물의 점도에 대한 토브라마이신의 영향을 나타낸다. 구체적으로, 0.3 w/v % 농도의 토브라마이신을 함유하는 제제 A는 15 센티푸아즈("cps")의 초기 점도를 가지는 반면, 제제 C는 토브라마이신이 없는 것을 제외하고 제제 A와 동일하며 919 cps의 초기 점도를 갖는다. 그러므로, 제제 A 중의 토브라마이신은 조성물의 점도를 저하시키는데 기여한다. 또한, 토브라마이신의 이러한 효과는 제제 B 및 D와의 비교에서도 분명하다.(제제 A와 B는 덱사메타손을 함유하지 않지만, 본 발명의 토브라마이신/덱사메타손 조성물의 다른 대표예이다. 제제 C와 D는 비교 목적으로 제공되었으며 본 발명 조성물의 대표예는 아니다.)
제제 A의 점도는 바람직한 이온화 종인 황산나트륨 23.9 mM(0.34%)을 포함하여 안정화된다. 탈아세틸화된 잔탄 검 저장용액은 탈아세틸화 단계에서 수산화나트륨과 염산의 첨가에 의해 형성된 염화나트륨을 함유하기 때문에 제제 A는 또한 약 10 mM의 염화나트륨을 포함한다. EDTA(디소듐에데테이트)와 염화벤즈알코늄의 이온 제공은 이들의 농도가 매우 낮기 때문에 미미한 수준이다.
제제 B의 점도는 역시 바람직한 이온화 종인 염화나트륨 138.2 mM을 포함하여 안정화된다.
본 발명 조성물의 점도는 염화나트륨 또는 황산나트륨을 사용하여 안정화할 수 있다. 그러나, 필요한 황산나트륨의 농도는 염화나트륨의 농도 보다 훨씬 더 작다. 약 1 mM의 황산나트륨은 5.3 mM의 염화나트륨에 해당한다. 이것은 실시예 A, B 및 E 내지 L로 입증된다.
제제 A, B 및 E 내지 L의 점도 대 염화나트륨 등가 이온 농도를 도 4에 플롯하였다. 이 제제들에 대한 염화나트륨 등가 이온 농도는 "염화나트륨 농도(mM) + 5.3 황산나트륨 농도(mM)"로 정의된다. 염화나트륨 등가 이온 농도가 증가하면 0.3% 토브라마이신과 0.6% 잔탄 검을 함유하는 제제의 점도가 증가한다. 점도는 134 내지 150 mM의 염화나트륨 등가 이온 농도 범위에 대하여 10 내지 300 cps의 바람직한 범위 내에 있다.
염화나트륨 또는 황산나트륨 대신에 다른 이온화 종을 사용할 수 있다. 바람직한 이온화 염은 염화나트륨, 황산나트륨, 시트르산나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘이다. 상이한 이온화 종은 염화나트륨 등가 농도를 측정하기 위해 상이한 인자(황산나트륨에 대해 5.3)를 필요로 한다. 이 인자는 상이한 비율의 염화나트륨과 기타 염을 가지는 샘플을 제조하여 측정할 수 있다. 이 샘플들의 점도 결과를 분석하여 염화나트륨 등가 농도를 측정하기 위한 인자들을 결정할 수 있다. 이 인자는 다가 이온을 갖는 염들에 대한 것보다 더 클 것이다.
주어진 활성 잔기와 그의 농도에 있어서, 상대적으로 낮은 점도를 제공하는 염화나트륨 등가 이온 농도 범위는 pH와 잔탄 검 농도에 따라 다르다. 0.3% 토브라마이신 용액의 경우, 제제 M과 N은 pH 5.75에서의 점도와 비교하여 5.5의 더 낮은 pH에서 비슷한 점도를 제공하기 위해 더 높은 염화나트륨 등가 이온 농도가 필요한 것을 나타낸다.
제제 O, P 및 Q는 고정된 pH (5.5)에서, 잔탄 검 농도가 0.6%에서 0.9%로 증가할 때 더 낮은 염화나트륨 등가 이온 농도가 필요하다는 것을 나타낸다.
Figure pct00006

Figure pct00007

Figure pct00008

Figure pct00009

Figure pct00010

실시예 5
래빗의 생체이용률 시험 결과
본 발명의 대표적 조성물 3개의 안구 생체이용률을 TOBRADEX®(토브라마이신 0.3%/덱사메타손 0.1%) Ophthalmic Suspension에 대하여 평가하였다. 본 발명 조성물의 제제들은 이하의 표 5A에 나타내었다. TOBRADEX® Ophthalmic Suspension의 배합은 미국 특허 제5,149,694호의 실시예 1에 기재되어 있다.
Figure pct00011

각각의 조성물을 수컷 New Zealand 래빗의 양쪽 눈에 투여하였다. 제제를 투여한 후, 0.5, 0.75, 1, 2, 및 3시간째에 양쪽 눈에서 눈방수(aqueous humor) 샘플을 모아서 덱사메타손의 농도를 하기한 LC-MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다.
래빗 눈방수 중의 덱사메타손 농도는 인증된 HPLC 직렬질량분광측정법 (HPLC/SM/MS)을 사용하여 측정하였다. 이 과정에서, 25.0 마이크로리터의 눈방수 분액에 내부 표준인 베클로메타손을 첨가하여 메틸-t-부틸 에테르를 사용하여 추출하였다. 유기층을 증발시켜서 건조하고 20:80 10 mM 암모늄 포르메이트:메탄올로 재구성하고 등용매(isocratic) 조건 하에서 샘플 재구성에 사용된 것과 동일한 조성물의 이동상을 갖는 역상 HPLC 컬럼에 주입하였다. 컬럼 용출액에 대하여 양이온 전자분무 이온화를 수행하고 덱사메타손과 베클로메타손의 프로톤화된 분자 이온에 대하여 충돌 단편화(collisional fragmentation)를 수행하였다. 덱사메타손과 베클로메타손 각각에 대한 m/z 393.1 → 373.4 및 409.3 → 391.4 전이의 다중반응 모니터링은 특이적 검출을 감안하였다. 이 방법의 작업 범위는 1.00 내지 200 ng/mL이다.
시간에 대한 덱사메타손의 평균 눈방수 농도를 도 5에 플롯하였다. 눈방수 중 덱사메타손의 최대 농도(Cmax)와 곡선하 면적(AUC)값을 다음 표 5B에 기재하였다:
Figure pct00012
상기한 결과들은 0.05%와 0.1% 농도의 덱사메타손 각각을 함유하는 본 발명의 잔탄계 제제의 눈방수 농도가 0.1%의 덱사메타손을 함유하는 TOBRADEX® Suspension 보다 훨씬 더 높은 것을 나타낸다. 이러한 결과로부터 본 발명 조성물의 우수한 생체이용률이 입증된다.

Claims (14)

  1. 토브라마이신 0.1 내지 0.5 w/v %;
    덱사메타손 0.03 내지 0.1 w/v %;
    탈아세틸화된 잔탄 검을 함유하는 안과적으로 허용가능한 수성 비히클 0.3 내지 0.9 % 농도; 및
    토브라마이신과 탈아세틸화된 잔탄 검 간의 이온 상호작용을 제한하는데 충분한 양의 이온종(ionizable species) 하나 이상을 포함하여,
    조성물의 생체외 점도가 6 sec-1의 전단속도 및 25 ℃의 온도에서 10 내지 700 cps의 범위 내에서 유지되는, pH가 5 내지 6인 국소 안과 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 이온종이 무기 전해질, 유기 완충제 및 이들의 조합물로 구성되는 군에서 선택된 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 이온종이 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 붕산/만니톨 복합물, 붕산/소르비톨 복합물 및 그의 조합물로 구성되는 군에서 선택된 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 이온종이 염화나트륨, 황산나트륨 및 그의 조합물로 구성되는 군에서 선택된 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 생체외 점도가 10 내지 300 cps 범위 내인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 초기 점도가 25 내지 175 cps인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 생체외/생체내 점도 비율이 0.01 내지 0.65인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 이온종이 무기 전해질, 유기 완충제 및 이들의 조합물로 구성되는 군에서 선택된 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 하나 이상의 이온종이 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 황산나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 붕산/만니톨 복합물, 붕산/소르비톨 복합물 및 그의 조합물로 구성되는 군에서 선택된 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 이온종이 염화나트륨, 황산나트륨 및 그의 조합물로 구성되는 군에서 선택된 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 0.3 w/v % 농도의 토브라마이신, 0.6 w/v % 농도의 잔탄 검 및 0.05 w/v % 농도의 덱사메타손을 함유하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, pH가 약 5.7인 조성물.
  13. 제1항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 발병된 눈에 국소 적용하는 것을 포함하는 감염 또는 감염의 위험이 있는 안과적 염증 상태를 치료하는 방법.
  14. 제11항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 발병된 눈에 적용하는 것을 포함하는 감염 또는 감염의 위험이 있는 안과적 염증 상태를 치료하는 방법.
KR1020137000258A 2010-06-23 2010-06-23 토브라마이신과 덱사메타손을 함유하는 국소 안과 현탁액 KR20130094280A (ko)

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PCT/US2010/039618 WO2011162752A1 (en) 2010-06-23 2010-06-23 Topical ophthalmic suspensions containing tobramycin and dexamethasone

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