KR20150127256A - 눈의 후안부로의 약물 전달을 위한 안구용 제제 - Google Patents

눈의 후안부로의 약물 전달을 위한 안구용 제제 Download PDF

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폴 쥐. 체니
마틴 비. 왁스
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Abstract

본 발명은 안구 신생혈관생성을 치료하기 위한 하기 화학식의 화합물을 포함하는 국소 제제에 관한 것이다:
Figure pct00035

화합물-I은 약 0.005% 내지 약 5.0%(w/v)로 용액 또는 현탁액에 존재하여, 이 용액 또는 현탁액은 망막 및/또는 맥락막에서 VEGF를 억제하기 위해 눈의 후안부로 화합물을 전달한다.

Description

눈의 후안부로의 약물 전달을 위한 안구용 제제{OCULAR FORMULATIONS FOR DRUG-DELIVERY TO THE POSTERIOR SEGMENT OF THE EYE}
관련 출원
본 출원은 2013년 3월 14일 출원된 미국 가출원 제61/784,681호의 우선권 및 혜택을 청구하며, 이의 전체 내용을 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다.
본원에 개시된 실시양태는 대체로 안구 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약학적 화합물 또는 이의 염의 국소 투여에 관한 것이다. 본원에 개시된 실시양태는 약학적 화합물 또는 이의 염의 안구용 제제를 포함하고, 여기서 제제는 용액 또는 현탁액이다. 이 용액은 가용화제를 포함하고, 피험체 눈의 후안부로 전달하기 적합하다.
국소 도포되는 활성제를 사용한 눈 후안부의 질환 또는 질병의 치료는 표적 부위로 활성제의 비효율적인 전달 때문에 효과적이지 않았다. 국소 약물의 대다수는 각막을 통해 투과된다. 그러나, 각막의 기본 구조가 활성제의 상대적인 투과성을 좌우하므로, 각막이 모든 국소 도포 활성제를 동일하게 투과시키지 않는다. 효과적으로, 활성제 투과에 대한 최대 장벽은 세포막에 풍부하고 따라서 친지성 활성제에 의한 투과에 보다 감수성인 각막 상피이다. 대조적으로, 각막 기질은 대체로 물로 구성되므로, 활성제는 친수성이면 이러한 가장 두꺼운 성분을 통해 용이하게 통과한다. 내피는 역시 친수성이고 단층이다. 하전되거나 또는 비하전된것처럼 행동할 수 있는 양쪽성이거나 또는 친지성인 활성제는 각막 베스트를 투과할 수 있다. 각막과 유사하게, 결막 상피 및 결막 상피 내 또는 아래의 혈관은 동일한 유형의 친지성 또는 이상성 작용제에 의해 침투될 수 있다. 그러나, 결막과 그의 고유한 혈관구조 내 친지성 막의 성질때문에, 대부분의 활성제는 전형적으로 결막을 통해 눈으로 침투되지 않는다. 결막 및 결막하 영역내 혈관 조직으로의 침투성이 한정적인 작용제는 전신 순환계로 빠져나간다.
활성제가 각막을 통해 전안방으로 접근하면, 후안부 조직 예컨대 망막 및 맥락막으로의 성공적인 약물 전달을 위한 장벽이 여전히 존재한다. 이들 장벽은, 적어도 부분적으로, 수동 장벽 예컨대 수양액 유체 역학, 수정체와 수정체 소대, 및 큰 유리체 용적을 비롯하여, 능동 장벽, 예컨대 섬모 상피 또는 눈에 확립된 이온 구배에 위치하는 세포의 수송체 또는 펌프로 이루어진다.
눈의 후안부에 국소적으로 약물을 전달하는데서의 도전에도 불구하고, 전신 전달 및 유리체내 또는 결막하 전달에 비해 이러한 투여 경로에는 몇몇 장점이 존재한다. 유리체내 및 결막하 주사는 전형적으로 급성기 치료를 위한 작용제(예를 들면, 스테로이드)의 수현탁액 또는 수성 약학제를 전달하기 위해 결막 조직 또는 눈의 벽을 투과하도록 시린지에 고정된 바늘의 사용에 의존한다. 하지만, 다수의 양식들이 지속적이거나 또는 장기적인 시간 기간 동안 활성제 치료제를 전달하기 위한 비히클 장치 예컨대 중합체, 유기 세포, 또는 나노입자를 통해 지속적인 적재량을 전달할 수 있음을 또한 주목해야 한다. 국소 전달은 다수의 환자를 위한 도포의 상대적 용이함으로 표적 장기-눈에 직접 도포를 가능하게 하고, 표적 도포로 인해, 작용 개시와 관련된 활성제가 보다 소량으로 필요해, 결과적으로 전신 노출이 줄거나 또는 존재하지 않는다. 국소 전달의 단점은 국소 점안제의 오염, 보존제에 대한 잠재적 필요성, 안구 표면에 대한 약물 또는 보존제의 잠재적인 독성, 결막, 각막 및 전안방을 통한 대부분의 국소 활성제의 투과 한계성, 전신 전달과 비교해 유의하게 소량임에도, 다른 장기- 예컨대 심장 및 폐에 작용할 수 있는 약물의 전신 흡수 위험성을 포함한다. 유리체내 주사의 잘 알려진 합병증은 감염, 망막 박리, 출혈 및 흉터를 포함한다. 결막하 주사의 합병증은 또한 감염, 흉터, 출혈 및 안구에 우연한 투과를 포함한다.
각막 및 결막 장벽에 대한 많은 국소 점안제의 제한적인 투과성때문에, 국소 점안제의 주요한 단점 하나는 눈에서 의미있는 치료 약물 수준을 달성하기 위해서 국소 제제 내 활성제가 고농도로 필요하다는 것이다. 활성제에 따라서, 국소 제제 내 농도는 각막 및 수정체를 포함한, 눈의 전안방에 고도로 유독할 수 있다. 따라서, 눈의 후안부의 질환 또는 질병 치료는 전안부에서 활성제의 낮은 생체이용률을 가능하게 하는 한편, 후안부에서 활성인 효과적인 농도의 이용성을 제공하는 제제로부터 이익을 얻을 수 있을 것이다.
현재 실시양태는 현존하는 국소 치료제의 안구 전달에서 접하는 문제들을 회피하는 신규한 제제를 제공한다. 본 발명은 후안부 생체이용률을 증가시키는 한편, 각막과 전안부 약물 노출을 감소시킨 병용 효과를 달성한다. 각막 노출을 줄이고 후안부 생체이용률을 증가시켜서, 본 발명의 제제는 안구 내성을 향상시키고 활성제의 치료 지수를 증가시킨다.
본 발명은 눈의 전안부, 예를 들면 각막에서 활성제의 노출을 낮추는 한편, 눈의 후안부, 예를 들면 중심 맥락막 및/또는 중심 망막에서 작용제의 생체이용률이 증가된, 용액 및/또는 현탁액 형태의 약학 제제에 관한 것이다.
실시양태는 겔로 형성된 다른 조성물과 비교하여 우수한 특징을 갖는, 용액 및 현탁액의, 활성제를 포함하는 2종의 개별 형태의 제제를 제공한다. 실시양태는 용액 및/또는 현탁액으로서 제제화된 활성제가 동일한 활성 성분이 겔 형태로 제제화되었을 때와 비교하여 눈의 후안부로 그 활성제를 전달하는데보다 우수하고, 눈 앞쪽에 노출을 감소시킴을 제공한다. 눈 앞쪽에 높은 수준의 활성제는 활성제를 함유하는 국소 점안제의 안구 내성을 제한한다. 따라서, 각막 또는 결막 표면에서 활성제의 생체이용률을 감소시키는 한편, 표적 조직의 관련 수용체에 결합하여 눈의 후안부, 예컨대 맥락막 및 망막에 치료 효과를 부여하는데 필요한 적당한 농도를 유지하는 것이 매우 바람직하고 본원에 기술된 특정 실시양태로부터 달성되는 결과이다.
본 발명은 예를 들면, 당뇨병성 망막병증(당뇨배경성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종 포함); 나이관련 황반 변성(AMD)(신생혈관성(습성/삼출성) AMD, 건성 AMD, 및 지도모양 위축증 포함); 임의 기전(즉, 고도 근시, 외상, 겸상 세포 질환; 눈 히스토플라스마증, 망막색소선조, 외상성 맥락막 파열, 시신경의 드루젠, 및 일부 망막 이영양증)에 의한 병적 맥락막 신생혈관생성 (CNV); 임의 기전(즉, 겸상 세포 망막병증, 일스병, 안허혈 증후군, 경동맥 해면 정맥동루, 가족성 삼출 유리체망막증, 과다점성 증후군, 특발성 폐쇄성 세동맥염, 버드샷 망막맥락막병증, 망막 혈관염, 유육종증, 또는 톡소플라즈마증)에 의한 병적 망막 신생혈관생성; 포도막염; 망막 정맥 폐색(중심 또는 분지); 눈외상; 수술 유도 부종; 수술 유도 신생혈관생성; 낭포성 황반 부종; 안허혈; 미숙아 망막병증; 코츠병; 겸상 세포 망막병증 및/또는 신생혈관성 녹내장에서 눈의 혈관신생 및 혈관 누수에 의해 발생되거나 또는 그에 의해 악화된 병적 상태를 치료하는데 유용한 제제 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 혈관형성성 안구 질환을 치료하는데 사용하기 위한 1 이상의 항혈관형성제, 항염증제, 또는 항혈관 투과제를 갖는다.
본 발명의 실시양태에 따라서, 활성제는 키나아제 억제제이다. 유익한 치료 결과를 일으키는데 사용할 수 있는 일부 키나아제 억제제의 예는 수용체 티로신 키타아제의 억제제, 예를 들면, 제한 없이, VEGFR, FGFR, Tie-2, 및 에프린 키나아제 수용체를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I의 활성제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 갖는 안구 신생혈관생성을 치료하기 위한 안과 제제를 제공한다:
Figure pct00001
활성제 또는 약학적으로 허용되는 염은 제제가 용액 또는 현탁액을 형성하도록 약 0.02%(w/v) 내지 약 0.6%(w/v)로 존재하고, 이때 활성제는 다음과 같이 식별된다: X 1은 O 또는 S이고; R1은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -C(O)(C1-C10 알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4-10원 복소환), -C(O)(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)(CH2)t (5-10 원 복소환)이고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬기는 경우에 따라 O, S 및 -N(R6)-에서 선택된 1 또는 2 헤테로 모이어티를 포함하며, 단 2개 O 원자, 2개 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접적으로 부착되지 않고; 아릴 및 복소환 R1 기는 C6 -C10 아릴 기, C5-C8 포화된 환형 기, 또는 5-10 원 복소환 기에 경우에 따라 융합되고; 전술한 복소환 모이어티의 1 또는 2개 탄소 원자는 옥소(=O) 모이어티 또는 산소의 음이온에 의해 경우에 따라 치환되며; 전술한 R1 기의 -(CH2)t- 모이어티는 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 경우에 따라 포함하며, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고; H를 제외하고, 전술한 R1 기는 1 내지 3개의 R4 기에 의해 경우에 따라 치환되며; R2 는 H이고; R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 이때 t는 0 내지 5의 정수이며; C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화된 환형 기, 또는 5-10 원 복소환 기에 경우에 따라 융합되고; -(CH2)t- 모이어티는 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 경우에 따라 포함하며, 이때 t는 2 내지 5의 정수이고, 1 내지 5개의 R4 기에 의해 경우에 따라 치환되며; 각각의 R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR5 , -C(O)R5 , -C(O)OR5 , -NR6C(O)OR5 , -OC(O)R5 , -NR6 SO2R5 , -SO2NR5 R6 , -NR6C(O)R5 , -C(O)NR5R6 , -NR5R6 , -S(O)jR7(이때 j는 0 내지 2 범위의 정수임), -SO3 H, -NR5 (CR6 R7) tOR6 , -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-10 원 복소환), 및 -(CR6 R7)mOR6에서 독립적으로 선택되고, 이때 m은 1 내지 5의 정수이며, t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)-에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 모이어티를 경우에 따라 함유하고, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접 부착되지 않으며; 아릴 및 복소환 R4 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화된 환형 기, 또는 5-10 원 복소환 기에 경우에 따라 융합되고; 전술한 복소환 모이어티의 1 또는 2개 탄소 원자는 옥소(=O) 모이어티 또는 산소의 음이온에 의해 경우에 따라 치환되고; 전술한 R4 기의 알킬, 아릴 및 복소환 모이어티는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR6 SO2 R5 , -SO2 NR5 R6 , -C(O)R5 , -C(O)OR5 , -OC(O)R5 , -NR6C(O)R5 , -C(O)NR5R6 , -NR5R6 , -(CR6R7)mOR6(이때 m은 1 내지 5의 정수임), -OR5 및 R5의 정의에서 열거한 치환기에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환되며 ; 각각의 R5 , R6, 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1 -C6 알킬이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 I의 R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 이때 t는 1 내지 3의 정수이며, R3 기는 1 내지 4개의 R4 기에 의해 경우에 따라 치환된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 R3은 할로 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된, 벤질이다. 본 발명의 화학식 I의 R3은 메틸, 플루오로, 클로로 및 브로모에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 벤질이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 R1 은 C1-C4 알킬, 히드록시 및 히드록시메틸에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환기에 의해 임의 치환된 -(CH2)t(5-10원 복소환)이고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명은 모르폴리노, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일에서 선택된 화학식 I의 R1 기의 복소환 모이어티를 제공하고, R1 기의 t 변수는 2 내지 5의 범위이고, R1 기는 1 이상의 히드록시 기로 경우에 따라 치환된다.
예를 들면, 본 발명의 화학식 I의 R1 기의 복소환 모이어티는 피롤리딘이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 활성제는 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure pct00002
본 발명의 일부 실시양태에서, 활성제는 하기 화학식 II의 화합물의 히드로클로라이드 염, 즉 화합물-I이다:
Figure pct00003
본 발명의 실시양태는 약 0.005% 내지 약 5.0%(w/v)의 화학식 I, 화학식 II, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면 화합물-I의 활성제의 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제 내 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)의 농도는 국소 투여에 대해 약 0.005%∼약 0.01%, 약 0.01%∼약 0.05%, 약 0.05%∼약 0.1%, 약 0.1%∼약 0.2%, 약 0.2%∼약 0.3%, 약 0.3%∼약 0.4%, 약 0.4%∼약 0.5%, 약 0.5%∼약 0.6%, 약 0.6%∼약 0.7%, 약 0.7%∼약 0.8%, 약 0.8%∼약 0.9%, 약 0.9%∼약 1.0%, 약 1.1∼약 2.0%, 약 2.1∼약 3.0%, 약 3.1∼약 4.0%, 또는 약 4.1∼약 5.0%(w/v)이다. 일부 실시양태에서 제제는 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)를 포함한다.
본 발명은 1 이상의 가용화제를 포함하는, 활성제(예를 들면, 화합물-I)의 용액을 제공한다.
약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 화학식 I, II, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 화합물-I을 포함하는 제제는 가용화제를 포함한다. 제제 내 가용화제는 시클로덱스트린, 예를 들면, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 과아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지화-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이의 조합일 수 있다.
일 실시양태에서, 제제 내 가용화제는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 설포부틸 에테르이다. 제제는 염화벤즈알코늄(BAK), 염화나트륨, 및 pH 조정제 중 1 이상을 포함한다.
추가 실시양태에서, 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 활성제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제는 완충제, 예를 들면, 트로메타민을 포함한다. 일 실시양태에서, 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 활성제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제는 약 0.3%∼약 1.0%(w/v)의 트로메타민을 포함하고, 경우에 따라 추가로 약 0.005%(w/v)의 염화벤즈알코늄(BAK)을 포함한다.
본 발명은 약 40℃ 이하에서 pH가 약 4.5 내지 약 7.5인 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제제의 pH 값은 약 pH 5.0 내지 약 7.0이다. 일 실시양태에, 제제의 pH 값은 약 40℃ 이하에서 약 6.0이다.
본 실시양태는 눈의 후안부 접근 및/또는 눈의 후안부 질환 혈관병성 또는 염증성 질환을 치료 및/또는 개선하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)의 제제의 용도를 제공한다. 이들은 예를 들면, 당뇨병성 망막병증(당뇨배경성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종 포함); 나이관련 황반 변성(AMD)(신혈관성 (습성/삼출성) AMD, 건성 AMD, 및 지도모양 위축증 포함); 임의 기전(즉, 고도 근시, 외상, 겸상 세포 질환; 눈 히스토플라스마증, 망막색소선조, 외상성 맥락막 파열, 시신경의 드루젠, 및 일부 망막 이영양증)에 의한 병적 맥락막 신생혈관생성(CNV); 임의 기전에 의한 병적 망막 신생혈관생성(즉, 겸상 세포 망막병증, 일스병, 안허혈 증후군, 경동맥 해면 정맥동루, 가족성 삼출 유리체망막증, 과다점성 증후군, 특발성 폐쇄성 세동맥염; 버드샷 망막맥락막병증, 망막 혈관염, 유육종증 및 톡소플라즈마증); 포도막염; 망막 정맥 폐색(중심 또는 분기); 눈외상; 수술 유도 부종; 수술 유도 신생혈관생성; 낭포성 황반 부종; 안허혈; 미숙아 망막병증; 코츠병; 겸상 세포 망막병증 및/또는 신생혈관성 녹내장을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물-I의 노출 시간은 1 내지 90일이다. 일부 실시양태에서, 용량 계획은 1 내지 90일 동안 피험체에게 화합물-I을 포함하는 제제의 국소 안구 투여의 몇몇 코스를 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1 내지 90일 동안 제제를 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 최대 90일 동안 격일(즉, 1, 3, 5, 7일 등에)로 제제를 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1일에 1회, 2일∼90일에 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1일에 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 이어서 2-90일 동안 1일 1회를 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1일에 1회, 2회, 3회, 4회 투여한 후, 이어서 최대 90일 동안 격일(즉, 1일, 3일, 5일, 7일 등에)로 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 하나의 용량 계획은 1, 2, 3, 4, 또는 5의 연속일 동안 1일 1회 또는 1일 2회를 포함한다. 2회 또는 3회의 1일 용량 계획을 위해, 피험체는 대략 약 4, 6, 또는 8시간 떨어져서 1일 및 4일에 화합물-I 제제의 국소 안구 용량을 받는다. 다른 실시양태에서, 피험체는 4일의 연속일 동안 대략 4, 6, 또는 8시간 떨어져서 화합물-I 제제의 국소 안구 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 피험체는 5 연속일 동안 1일 당 화합물-I 제제의 국소 안구 용량의 1 또는 2회 용량을 받는다. 또 다른 실시양태에서, 피험체는 5-90 연속일 동안 화합물-I 제제의 국소 안구 용량의 1회 또는 2회 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 피험체는 25 연속일 이상 동안 화합물-I 제제의 국소 안구 용량의 1 또는 2회 용량을 받는다. 일 실시양태에서, 피험체는 적어도 90 연속일 또는 그 이상 동안 1 또는 2회 국소 안구 용량을 받는다.
예를 들면, 약 2 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 3 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 3 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 4 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 4 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 6 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 6 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 1 내지 90일 동안 용량 계획은 상기 단락에 기술된 연속일 또는 격일을 포함하는 임의의 계획일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 II 또는 화합물-I의 제제를 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 예를 들면, 약 0.2 %∼약 0.6%(w/v)의 화학식 II의 화합물 또는 약 0.1%∼0.7 %(w/v)의 화합물-I을 포함하는 본원의 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여한다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 화합물-I는 약 1:8의 비율로 착화제, 예를 들면 시클로덱스트린(예를 들면, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD, KLEPTOSE® HPB)(%))과 착체화되고, 이때 약 2%∼13%(w/v)의 시클로덱스트린(예를 들면, Kleptose® HPB(%))이 제제에 부가된다. 제제는 또한 약 0.1%∼약 0.2%의 완충제, 예를 들면 10 mM의 인산염 완충제를 포함한다. 제제의 바람직한 삼투압은 염, 예를 들어 염화나트륨을 삼투압을 달성하는데 충분한 양으로 부가하여 달성되는, 약 200∼약 300 mOsm이다. 제제의 pH는 약 6.0이다.
본원에 기술되는 재료, 화합물, 조성물, 물품, 및 방법은 본원에 포함되는 실시예 및 개시되는 대상물의 특정 측면에 대한 하기의 구체적인 설명을 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다. 본 발명의 재료, 화합물, 조성물, 물품, 장치, 및 방법을 개시하고 기술하기 전에, 이하에 기술되는 측면들은 다양할 수 있으므로, 특정한 합성 방법이나 또는 특정 시약에 국한되는 것이 아님을 이해해야 한다. 또한 본원에서 사용하는 용어는 오직 구체적인 측면을 기술하려는 목적임 제한하려는 의도가 아님을 이해한다.
또한, 본 명세서 전반에서, 다양한 출판물을 참조한다. 개시된 내용이 관련된 분야를 보다 충분하게 기술하기 위해서 그들 전체로 이들 출판물의 개시내용을 본 출원에 참조하여 편입시킨다. 개시된 참조는 또한 그러한 참조가 의존하는 문장에 논의된 것에 내포된 재료에 대해 본원에서 참조하여 개별적으로 또한 구체적으로 편입시킨다.
본 발명은 내피 세포 증식, 강화된 혈관 투과성, 염증, 또는 혈관신생에 의해 야기되는 안질환의 치료에서 사용하기 위한 활성제를 함유하는 조성물 또는 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 이러한 안질환과 관련된 혈관 누수 및 신생혈관생성을 예방하거나 또는 억제하는데 유용하다. 일부 경우에서, 본 발명의 제제는 신생혈관생성의 퇴행을 야기한다. 간략하게, 본 발명의 문맥에서, 활성제는 혈관 성장을 억제하고/하거나, 혈관 투과성을 감소시키고/시키거나, 염증을 감소시키는 작용을 하는, 합성 또는 천연 발생의, 임의의 분자로 이해해야 한다. 구체적으로, 본 발명은 치료적으로 유효한 양으로 활성제를 포함하는 제제를 제공한다.
일반적 정의
이하의 명세서 및 청구항에서, 다음의 의미들을 갖는 것으로 정의되는, 다수의 용어들을 인용한다: 본원의 모든 백분율, 비 및 비율은 달리 특정하지 않으면 중량을 기준으로 한다. 모든 온도는 달리 언급하지 않으면 섭씨 온도이다.
"약학적으로 허용되는"은 생물학적인 것이 아니거나 또는 아니면 비바람직하지 않은 재료를 의미하고, 다시 말해서, 이러한 물질은 임상적으로 허용되지 않는 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 약학 조성물 또는 제제에 함유된 임의의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 관련 활성 화합물과 함께 개체에게 투여될 수 있다.
반대라고 구체적으로 언급하지 않으면, 성분의 중량비는 그 성분이 포함된 조성물 또는 제제의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에서 사용하는 "유효량"은 "바람직하거나 또는 치료적인 결과를 달성하는데 필요한 시간 기간 및 용량에서 유효한, 개시된 1 이상의 화합물의 양"을 의미한다. 유효량은 당분야에 공지된 인자, 예컨대 치료되는 동물 또는 인간의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중에 따라 다양할 수 있다. 본원의 실시예에서 특정 용량 계획을 기술하였지만, 당분야의 숙련가는 최적 치료 반응을 제공하도록 용량 계획을 변경할 수 있음을 이해한다. 예를 들면, 몇몇 분배 용량을 매일 투여하거나 또는 치료 상황의 위급상황에 의해 지시된 대로 비례하여 용량을 줄일 수 있다. 또한, 본원의 제제는 치료량을 달성하는데 필요한 만큼 빈번하게 투여될 수 있다.
"부형제"는 치료적으로 또는 생물학적으로 활성인 화합물이 아닌 개시된 억제제 중 1 이상과 병용하거나 또는 그에 함유될 수 있는 임의의 다른 화합물을 포함하기 위해 본원에서 사용된다. 이와 같이, 부형제는 약학적으로 또는 생물학적으로 허용되거나 또는 관련되어야 한다(예를 들면, 부형제는 일반적으로 피험체에게 무독성이어야 한다). "부형제"는 단일한 이러한 화합물을 포함하고 또한 복수의 부형제를 포함하고자 한다. 본 발명의 목적을 위해서, 용어 "부형제" 및 "담체"는 본원의 설명에서 상호교환적으로 사용되고 동일 용어는 본원에서 "안정하고 효과적인 약학 조성물의 제제화를 실시하는데 사용되는 성분"으로 정의된다.
본원에서 사용하는 "피험체"는 개체를 의미한다. 따라서, "피험체"는 애완 동물(예를 들면, 고양이, 개 등), 가축(예를 들면, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험실 동물(예를 들면, 마우스, 토끼, 래트, 기니 피그 등), 및 새를 포함할 수 있다. "피험체"는 또한 영장류 또는 인간을 포함할 수 있다.
"감소시키다" 또는 이 단어의 다른 형태, 예컨대 "감소되는" 또는 "감소"는 사건 또는 특징(예를 들면, 혈관 누수 또는 조직 팽창)의 저하를 의미한다. 이는 전형적으로 일정 표준 또는 예상 값과 관련있으나, 달리 말해서, 항상 참조되는 표준 또는 상대 값일 필요는 없다는 것을 이해한다.
용어 "치료하다" 또는 이 단어의 다른 형태 예컨대 "치료하는" 또는 "치료"는 본 발명의 화합물의 투여가 숙주의 질환 또는 질병을 경감시키고/시기거나 질병과 관련된 특정한 특징 또는 사건(예를 들면, 혈관 누수)을 감소, 억제, 또는 제거하는 것을 의미하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명의 방법이 질병을 예방하고자 하는 경우, 용어 "예방하다"는 질환 상태가 완전하게 저지되는 것을 요구하지 않음을 이해한다. 대신, 본원에서 사용하는 경우, 용어 '예방하는'은 본 발명의 화합물의 투여가 질병의 개시 전에 일어날 수 있도록, 질병에 감수성인 개체군을 당분야의 숙련가가 식별할 수 있는 능력을 의미한다. 이 용어는 질환 상태가 완전하게 없어지는 것을 의미하지는 않는다.
용어 "개선되는" 또는 이 용어의 다른 형태 예컨대 "개선되다"는 본 발명의 치료제의 투여가 숙주의 질환 또는 질병의 1 이상의 증상을 경감시키고/시키거나, 치료제의 투여 전 및/또는 후에 질병과 연관된 특정한 증상이 감소, 억제 또는 제거시키는 것을 의미하고자 본원에서 사용된다.
개시된 화합물은 수용체 티로신 키나아제를 억제하여 병적인 신생혈관생성 또는 혈관 누수에 영향을 준다.
본 명세서의 설명 및 청구항 전체에서 용어 "포함하다" 및 이 용어의 다른 형태, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한다"는 제한 없이 포함함을 의미하고, 예를 들면, 다른 첨가제, 또는 성분들을 배제하려는 의도가 아니다.
본 발명의 설명 및 첨부된 청구항에서 사용하는 단수형은 명확하게 달리 언급하지 않으면 복수형을 포함한다.
"선택적인" 또는 "경우에 따라"는 후속하여 기술되는 사건 또는 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있고, 그러한 기술이 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다.
용어 "약"은 제제의 제조 및 질환 또는 질병의 치료에서 작용제의 효능을 변화시키지 않는 치료제의 농도 또는 양에서의 임의의 최소한의 변경을 의미한다. 예를 들면, 제한 없이, 치료제의 농도는 그 농도가 0.005% 내지 5.0%(±0.0005%) 사이에서 변화하면 유효하다. 본 발명의 치료/활성제의 농도 범위와 관련되어 용어 "약"은 또한 유효한 양 또는 범위인 언급된 양 또는 범위의 임의의 변화를 의미한다.
범위는 "약" 하나의 특정 값에서, 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 본원에서는 표현한다. 이러한 범위가 표현될 경우, 다른 측면은 하나의 특정 값에서, 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 선행하는 "약"의 사용을 통해, 근사치로서 표현되는 경우, 특정값이 다른 측면을 형성함을 이해한다. 각 범위의 말단값은 다른 말단값과 관련있고, 다른 말단값과 독립적임이 중요함을 더욱 이해한다. 본원에 개시된 다수의 값이 존재하고, 각각의 값은 또한 값 그 자체에 더하여 "약" 특정 값으로 본원에 개시됨을 이해한다. 예를 들면, 값 "10"이 개시된 경우, "약 10"이 또한 개시된다. 값이 개시되면, 당분야의 숙련가가 대략적으로 이해하는 바와 같이, 그 값 "보다 적거나 또는 동일"하고, "그 값보다 크거나 또는 동일"하고, 그 값 사이의 가능한 범위가 또한 개시됨을 또한 이해한다. 예를 들면, 값 "10"이 개시되면, "10보다 작거나 또는 동일"할뿐만 아니라 "10보다 크거나 또는 동일"한 것도 역시 개시된다. 또한, 출원서 전반에서 데이터는 상이한 형식의 수치로 제공되고 이러한 데이터는 종결점과 출발점 및 데이터 점의 임의 조합에 대한 범위를 나타냄을 이해한다. 예를 들면, 특정한 데이터 점 "10" 및 특정한 데이터 점 "15"가 개시되면, 10 및 15보다 크고, 크거나 동일하고, 작고, 작거나 동일하고, 동일한 것뿐만 아니라 10과 15 사이도 개시된 것으로 고려함을 이해한다. 또한 2종의 특정 유닛 사이의 각 유닛도 역시 개시된 것으로 이해한다. 예를 들면, 10과 15가 개시되면, 11, 12, 13 및 14도 역시 개시된 것이다.
본원에서 사용하는 용어 "할로"는 달리 언급하지 않으면, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용하는 용어 "알킬"은 특정한 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 포함한다. 예를 들면, C1-6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알킬 기를 포함하고자 한다. 알킬의 예에는 제한 없이, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, 및 n-헥실이 포함된다. 일정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에 6개 또는 그보다 적은 탄소 원자를 가지며(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 4개 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 시클로알킬은 그의 고리 구조에 3 내지 8개 탄소 원자를 가지며, 다른 실시양태에서, 시클로알킬은 그 고리 구조에 5 또는 6개 탄소를 갖는다. 알킬은 탄화수소 골격의 1 이상의 탄소 원자 상에 수소를 교체하여 치환될 수 있다. 이러한 치환기는 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다. 시클로알킬은 예를 들면, 상기 기술된 치환기로 더욱 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아르알킬" 모이어티는 아릴(예를 들면, 페닐메틸(벤질))로 치환된 알킬이다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용하는 용어 "알케닐"은 상기 기술한 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만, 1 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들면, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기(예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 분지쇄 알케닐 기, 시클로알케닐(예를 들면, 지환족) 기(예를 들면, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐 기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기는 그 골격에 6개 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들면, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 유사하게, 시클로알케닐 기는 그 고리 구조에 3 내지 8개 탄소 원자를 가질 수 있고, 일부 실시양태에서, 시클로알케닐 기는 그 고리 구조에 5 또는 6개 탄소를 갖는다. 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"는 3 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. 알케닐은 1 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상에 수소를 교체하여 치환될 수 있다. 이러한 치환기는 예를 들면, 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다.
달리 언급하지 않으면 용어 "알키닐"은 상기 기술된 알킬과 길이 및 가능한 치환은 유사하지만, 1 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들면, "알키닐"은 직쇄 알키닐 기(예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 분지쇄 알키닐 기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐 기를 포함한다. 일정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기는 그 골격에 6개 또는 그 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들면, 직쇄의 경우 C2-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6). 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 알키닐은 1 이상의 탄화수소 골격 탄소 원자 상의 수소를 교환하여 치환될 수 있다. 이러한 치환기는 예를 들면, 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 O-알킬 기를 포함하고, 여기서 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
달리 언급하지 않으면 본원에서 사용하는 용어 "아릴"은 "공액", 또는 1 이상의 방향족 고리를 갖는 다환계를 비롯하여, 0 내지 4개 헤테로원자를 포함할 수 있는, 5원 및 6원 "미공액", 또는 단일 고리, 방향족 기를 포함한다. 아릴 기의 예에는 벤젠, 페닐, 피롤, 퓨란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등이 포함된다. 또한, 용어 "아릴"은 다환식 아릴 기, 예를 들면, 삼환, 이환, 예를 들면, 나프탈렌, 벤즈옥사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인돌, 벤조퓨란, 푸린, 벤조퓨란, 데아자푸린, 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴 기는 "아릴 복소환", "복소환", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라고도 한다. 방향족 고리는 1 이상의 고리 위치에서 상기 기술된 바와 같은 치환기, 예를 들면 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 기는 또한 다환계(예를 들면, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)을 형성하기 위해 방향족이 아닌, 지환족 또는 복소환 고리와 융합되거나 또는 가교될 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용되는 용어 "4-10 원 복소환"은 O, S 및 N에서 각각 선택된 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 복소환 기를 포함하고, 여기서 각 복소환 기는 그 고리계에 4-10개 원자를 갖는다. 비방향족 복소환 기는 그들 고리계에 오직 4개 원자를 갖는 기를 포함하지만, 방향족 복소환 기는 그들 고리계에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 4원 복소환 기의 예는 아제티디닐(아제티딘에서 유도됨)을 포함한다. 5원 복소환 기의 예는 티아졸릴이고, 10원 복소환의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 복소환 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐을 포함한다. 방향족 복소환 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소 인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오 페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 퓨로피리디닐을 포함한다. 상기 열거한 화합물에서 유도된 바와 같은, 전술한 기는 가능한 경우에 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤에서 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다. "4-10 원 복소환" 모이어티는 치환될 수 있다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용하는 어구 "약학적으로 허용되는 염(들)"은 화학식 I 또는 II의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 성질이 염기성인 화학식 I 또는 II의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산으로 광범위한 염을 형성시킬 수 있다. 화학식 I 또는 II의 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 부가염을 형성하는 것들이고, 즉, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로미드, 히드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염이다.
성질이 산성이 화학식 I의 화합물은 다양한 약학적으로 허용되는 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염 및 구체적으로, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 염은 산 부가염, 예를 들면 HCl 염이다.
화학식 I의 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 또한 E/Z 기하이성질체 또는 호변이성질체로 존재할 수도 있다. 본 발명은 모든 이러한 기하이성질체 및 호변체 및 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I에 언급된 것과 동일하지만, 1 이상의 원자가 원자 질량 또는 질량 가가 일반적으로 자연계에서 발견되는 원자 질량 또는 질량가와 상이한 원자로 치환되는, 동위원소로 표지된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 및 36Cl를 포함한다. 본 발명의 화합물, 이의 공액체, 및 상기 화합물 또는 상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 공액체의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명의 일부 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소 예컨대 3H 및 14C가 도입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소화된, 즉 3H, 및 탄소 -14, 즉, 14C 동위원소는 그들의 제조 및 검출 용이성 때문에 특이 바람직하다. 또한, 중동위원소 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들면 높은 생체내 반감기 또는 낮은 용량 요구성으로 인한 치료적 장점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 에스테르 또는 지질 공액체는 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜서, 이하의 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 과정을 수행하여 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유도체를 함유하는 약학 제제를 포함한다. 자유 아미노, 또는 아미도 기를 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 공액 유도체로 전환될 수 있으며, 여기서 아미노산 잔기, 또는 2 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 자유 아미노 기에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유적으로 연결된다. 아미노산 잔기는 제한 없이, 3글자 기호로 통상 표시되는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하고 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, γ-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다.
유도체의 부가적인 유형을 또한 포함한다. 아미드 및 에스테르 모이어티는 제한 없이, 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기를 도입할 수 있다. 자유 히드록시 기는 [D. Fleisher, et al., Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115]에 요약된 바와 같이, 제한 없이 헤미 숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하는 기를 이용해 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 공액체가 또한, 카르보네이트 공액체 및 히드록시 기의 설페이트 에스테르처럼, 포함될 수 있다. 아실 기가 제한 없이 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기로 경우에 따라 치환되는, 알킬 에스테르이거나, 또는 아실 기가 상기 기술된 바와 같은 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 히드록시 기의 유도체화가 또한 포함된다. 이러한 유형의 유도체는 문헌 [R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10]에 기술되어 있다.
용어 "키나아제"는 단백질 잔기에 포스페이트 기의 부가를 촉매하는 임의의 효소를 의미하며, 예를 들어, 세린 및 트레오닌 키나아제는 세린 및 트레오닌 잔기에 포스페이트의 부가를 촉매한다.
용어 "VEGFR 키나아제", "VEGFR"은 임의의 혈관 내피 성장 인자 수용체를 의미한다.
용어 "VEGF 신호전달" 및 "VEGF 캐스캐이드"는 VEGF 신호전달 캐스캐이드의 상류 및 하류 성분 둘 모두를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 점을 의미한다.
용어 "화합물의 투여" 또는 "화합물을 투여하는"은 본 발명의 화합물 또는 약학 제제를 치료를 필요로 하는 피험체에게 제공하는 활동을 의미한다.
용어 "혈관항상성"은 정상적인 생리적 기능을 유도하는 항상성 혈관 기능의 지속을 의미한다.
용어 "혈관항상제"는 혈관항상성이 혈관항상성의 손실 예방 또는 혈관항상성 회복 또는 지속을 통하여 손상되는 병태를 해결하기 위해 추구되는 작용제를 의미한다.
본 발명에서, "조성물" 및 "제제"는 상호교환적으로 사용되고 및 당분야에서 공지된 바와 같은 조성물 또는 제제에 대한 통상적인 이해를 의미한다.
본 발명은 안과 제제에 관한 것이다. 일부 실시양태에서. 본 발명의 안과 제제는 겔 제제 또는 세미겔 제제, 또는 둘 모두일 수 있다.
본 발명에 따른 "겔"은 현탁된 입자를 함유하는, 본 발명의 반고체 제형이다. 반고체는 쏟아지지 않으며, 실온에서 용기에 합치하거나 또는 흐르지 않는다. 반고체는 낮은 전단 응력에서 흐르지 않고 일반적으로 가소성 유체 거동을 나타낸다. 콜로이드 분산은 콜로이드 치수(즉, 1 nm 내지 1 ㎛)의 입자가 액체 전반에 균일하게 분포된 시스템이다.
일부 실시양태에서, "겔"은 액체에 의해 상호투과되는 유기 분자 또는 소형 무기 입자의 현탁액으로 이루어진 반고체계이다. "겔"은 단일상 또는 2상계로서 분류된다. "겔"은 또한 중간상, 또는 본 실시양태의 "겔 드롭"내 활성제의 상태인, 부분 정렬된 구조를 나타내는 액체와 고체 사이의 중간 상태로 이루어진다. 2상 겔은 소형의 개별 입자의 네트워크로 이루어진다. 2상계에서, 겔 질량은 때때로 현탁된 물질의 입자 크기가 크다면 마그마(예를 들면, 멘토나이트 마그마)라고 한다. 겔과 마그마 둘 모두는 정치시 반고체를 형성하고 교반시 액체가 되는, 요변성이다. 반고체 제제는 균질성을 보장하도록 투여 전에 흔들어야하고 표지되어야 한다(현탁액을 참조함). 단일상 겔은 분산된 거대분자와 액체 사이에 분명한 경계가 존재하지 않는 방식으로 액체 전체에 균일하게 분포된 유기 거대분자로 이루어진다. 단일층 겔은 또한 겔화를 담당하는 성분이 실제 활성 성분인 유기 저분자량(LMW) 분자로 이루어질 수 있다. "LMW 히드로겔"이라고 하는 이들은 물의 전통적인 겔화제 예컨대 고분자량 합성 중합체, 다당류, 및 단백질과 다르다. 고분자량 겔화제는 수소 결합덕분에 고도로 정돈되고 단일 방향성인 한편 LMW 히드로겔을 지배하는 힘은 대체로 비방향성인 반 데르 발스 힘(소수성) 상호작용이다. 실제로 LMW 히드로겔은 물리적으로 분지화되거나 또는 얽힌 네트워크를 산출하는 액체를 통해 전파되는 고도의 이방성(전형적으로 섬유상) 구조로서 관찰된다. 따라서 겔은 일부 복굴절, 액체 결정 특징을 보이는 비정돈에서 부터 약간 정돈될 수 있다. 따라서 겔은 국소적으로, 또는 진탕 후 점안제로서 히드로겔의 형태로 투여된다.
본 발명에 따른 반고체 "겔"은 USP 정의 및 본원에 인용된 문헌에 따라 반고체이다. 반고체 제제 겉보기 점도는 농도에 따라 증가된다. 본 발명의 제제의 임상적 용량 농도는 ≤1 ㎎/㎖(0.1%)의 저농도 내지 ≤6 ㎎/㎖(0.6%)의 고농도 범위이다. 저농도 용량은 최소 점성이고 "용액" 카테고리에 속하는 반면, 보다 높은 농도는 더 점성이 있고 겔의 정의에 속한다.
본 발명에 따른 "젤리"는 구조적 응집성 매트릭스가 높은 비율의 액체, 일반적으로 물을 함유하는, 액체에 의해 상호투과되는 거대 유기 분자 또는 소형 무기 입자로 구성된 현탁액으로 이루어진 반고체계인, 겔의 한 유형이다.
본 발명에 따른 "용액"은 용매 또는 상호 혼화성 용매의 혼합물에 용해된 1 이상의 화학 물질을 함유하는 투명한, 균질성 액체 제형이다. 용액은 적합한 용매 또는 상호 혼화성 용매의 혼합물에 1 이상의 용해된 화학 물질을 함유하는 액체 조제물이다. 용액 내 약물 물질의 분자는 균일하게 분산되기 때문에, 일반적으로 제형으로서 용액의 사용은 투여시 균일한 용량의 보장성 및 용액이 희석되거나 아니면 혼합시 양호한 정확성을 제공한다.
본 발명에 따른 "액체"는 그의 액체 상태로 순수한 화학물로 이루어진 제형이다. 액체는 쏟아질 수 있고, 실온에서 그 용기에 합치하며 흐른다. 액체는 뉴톤 또는 의가소성 유체 거동을 나타낸다.
본 발명에 따른 "현탁액"은 액체 비히클에 분산된 고체 입자를 함유하는 액체 제형이다.
본 발명의 화합물은 천연 또는 염 형태로서 치료 제제로 제제화된다. 약학적으로 허용되는 무독성 염은 무기 염기 예컨대, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 철 수산화물, 및 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노-에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기에서 유도된 염기 부가 염(자유 카르복실 또는 다른 음이온성 기로 형성됨)을 포함한다. 이러한 염은 임의의 자유 양이온성 기와의 산 부가 염으로서 형성되고 일반적으로 무기 산 예를 들면 염산, 황산, 또는 인산, 또는 유기산 예컨대 아세트산, 시트르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등으로 형성된다. 본 발명의 염은 무기산 예컨대 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 인산 등으로 아미노기의 양자화를 통해 형성된 아민 염을 포함한다. 본 발명의 염은 또한 적합한 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 아세트산 등으로 아미노기의 양자화를 통해 형성된 아민 염을 포함한다. 본 발명의 실시에서 사용이 고려되는 부가적인 부형제는 당분야의 숙련가에게 이용가능한 것들, 예를 들면 [United States Pharmacopoeia Vol. XXII 및 National Formulary Vol. XVII, U.S. Pharmacopoeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1989)]에서 확인되는 것들이며, 이의 관련 내용은 참조하여 본원에 편입시킨다. 또한, 본 발명의 화합물의 다형체가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I의 활성제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 갖는 눈의 신생혈관생성을 치료하기 위한 안과 조성물 또는 제제를 제공한다:
Figure pct00004
활성제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 0.02% 내지 약 1.0%(w/v)로 존재하며, 이때 활성제는 다음과 같이 식별된다: X 1 은 O 또는 S이고; R1은 H, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -C(O)(C1-C10 알킬), -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(4-10 원 복소환), -C(O)(CH2)t(C6-C10 아릴), 또는 -C(O)(CH2)t(5-10 원 복소환)이고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이고; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)-에서 선택된 1 또는 2개 헤테로 모이어티를 경우에 따라 포함하고 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접 부착되지 않으며; 아릴 및 복소환 R1 기는 C6 -C10 아릴 기, C5 -C8 포화된 환형 기, 또는 5-10 원 복소환 기에 경우에 따라 융합되고; 전술한 복소환 모이어티의 1 또는 2개 탄소 원자는 옥소(=O) 모이어티 또는 산소의 음이온에 의해 경우에 따라 치환되고; 전술한 R1의 -(CH2)t- 모이어티는 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 경우에 따라 포함하며, 여기서 t는 2 내지 5의 정수이고; H를 제외하고, 전술한 R1 기는 1 내지 3개의 R4 기에 의해 경우에 따라 치환되고; R2 는 H이며; R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이며; C6-C10 아릴 기, C5 -C8 포화된 환형 기, 또는 5-10 원 복소환 기와 경우에 따라 융합되고; -(CH2)t- 모이어티는 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 경우에 따라 포함하고, 여기서 t는 2 내지 5의 정수이며, 1 내지 5개의 R4 기에 의해 경우에 따라 치환되고; 각각의 R4는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR5 , -C(O)R5 , -C(O)OR5 , -NR6C(O)OR5 , -OC(O)R5 , -NR6 SO2R5 , -SO2NR5 R6 , -NR6C(O)R5 , -C(O)NR5R6 , -NR5R6 , -S(O)jR7(여기서, j는 0 내지 2 범위의 정수임), -SO3 H, -NR5 (CR6 R7)tOR6 , -(CH2)t(C6-C10 아릴), -SO2(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(CH2)t(C6-C10 아릴), -O(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5-10 원 복소환), 및 -(CR6 R7)mOR6에서 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 1 내지 5의 정수이고, t는 0 내지 5의 정수이며; 알킬 기는 O, S 및 -N(R6)-에서 선택된 1 또는 2개 헤테로 모이어티를 경우에 따라 함유하고, 단 2개 O 원자, 2개 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로 직접적으로 부착되지 않고; 아릴 및 복소환 R4 기는 C6-C10 아릴 기, C5-C8 포화된 환형 기, 또는 5-10 원 복소환 기에 경우에 따라 융합되고; 전술한 복소환 모이어티의 1 또는 2개 탄소 원자는 옥소(=O) 모이어티 또는 산소의 음이온에 의해 경우에 따라 치환되고; 전술한 R4 기의 알킬, 아릴 및 복소환 모이어티는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR6 SO2 R5 , -SO2 NR5 R6 , -C(O)R5 , -C(O)OR5 , -OC(O)R5 , -NR6C(O)R5 , -C(O)NR5R6 , -NR5R6 , -(CR6R7)mOR6(여기서, m은 1 내지 5의 정수임), -OR5 및 R5의 정의에서 열거한 치환기에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 경우에 따라 치환되고; 각각의 R5 , R6, 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 R3은 -(CH2)t(C6-C10 아릴)이고, 여기서 t는 1 내지 3의 정수이며, R3 기는 1 내지 4개의 R4 기로 경우에 따라 치환된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 R3은 할로 및 C1-C4 알킬에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 벤질이다. 예를 들면, 본 발명의 화학식 I의 R3은 메틸, 플루오로, 클로로 및 브로모에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환된 벤질이다.
본 발명의 화학식 I의 R1은 C1-C4 알킬, 히드록시 및 히드록시메틸에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된, -(CH2)t(5-10 원 복소환)이고, 여기서 t는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 화학식 I의 R1 기의 복소환 모이어티는 모르폴리노, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일에서 선택되고, R1 기의 t 변수는 2 내지 5 범위이고, R1 기는 1 이상의 히드록시 기에 의해 경우에 따라 치환된다.
예를 들면, 화학식 I의 R1 기의 복소환 모이어티는 피롤리딘이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 활성제는 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure pct00005
본 발명의 화합물은 분자식 C20H24BrF2N5O3S ·HCl의 3-[(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메톡시]-5-[[[[4-(1-피롤리디닐)부틸]아미노]카르보닐]아미노]-4-이소티아졸카르복사미드 히드로클로라이드이고, 분자량: 568.86 g/mol이며, 이 분자는 비대칭 중심을 포함하지 않고 키랄이 아닌 특징을 갖는다. 본 발명의 화합물은 하기 화합물-I로 표시된다:
Figure pct00006
본 발명의 화합물-I은 내피 세포 증식을 비롯하여 이 수용체의 VEGF-자극 자가인산화를 차단하는, VEGFR-2의 티로신 키나아제 활성의 억제제이다. 이는 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 인슐린 수용체(IR) 티로신 키나아제를 억제하는데 필요한 농도에 대해 선택적(>500x)이다. 화합물-I은 미국 특허 제 6,235,764호에 기술되어 있다.
일반 특성
본 발명의 화합물-I은 하기 표 1에 표시된 특징을 갖는다. 실시양태는 화학식 I 또는 이의 유리 염기-화학식 II의 화합물의 3 제제를 제공한다.
[표 1a]
Figure pct00007
화합물-I 제제의 조성물은 하기 표 1B에 열거하였다. 제제 재료는 표 1C에 열거하였다.
[표 1b]
Figure pct00008
[표 1c]
Figure pct00009
안과 용액
본 발명은 물과 유사한 점성을 갖는 용액으로 형성된, 화합물-I 및/또는 이의 유리 염기(화학식 II 화합물)의 제제를 제공한다. 용액은 약학적 허용 작용제/부형제, 예를 들면, 제한 없이, 시클로덱스트린을 포함한다. 이렇게 형성된 용액은 투명하고 무색인 용액이며, 눈에 국소 투여하기 적합하다.
본 발명의 용액은 활성제의 전안부 노출을 감소시켜서, 용액 내 활성제의 높은 농도 및 높은 전달 빈도를 허용하여서, 눈의 후안부 내 활성제의 고농도 유지를 촉진시킨다.
본 발명의 용액은 약 0.005% 내지 약 5.0%(w/v)의 화학식 I의 활성제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면 화합물-I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액 내 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)의 농도는 국소 투여를 위해 약 0.005%∼약 0.01%, 약 0.01%∼약 0.05%, 약 0.05%∼약 0.1%, 약 0.1%∼약 0.2%, 약 0.2%∼약 0.3%, 약 0.3%∼약 0.4%, 약 0.4%∼약 0.5%, 약 0.5%∼약 0.6%, 약 0.6%∼약 0.7%, 약 0.7%∼약 0.8%, 약 0.8%∼약 0.9%, 약 0.9%∼약 1.0%, 약 1.0∼약 2.0%, 약 2.0∼약 3.0%, 약 3.0∼약 4.0%, 또는 약 4.0∼약 5.0%(w/v)이다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 화합물-I의 가용성을 향상시키기 위한 시클로덱스트린을 포함한다. 1 또는 4 결합을 통해 연결된 6 내지 8개 덱스트로스 유닛으로 구성된 올리고당인 시클로덱스트린은 물 또는 수용액(예를 들면, PBS 완충제)에서 불충분하거나 또는 낮은 가용성을 갖는 활성제의 가용성을 증가시킨다. 시클로덱스트린은 소수성 활성제와 친수성 착체를 형성한다.
1 이상의 시클로덱스트린은 본 발명의 용액에서 사용된다. 본 발명의 제제에서 사용하기 위한 시클로덱스트린의 비제한적인 예는 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 과아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지화-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 또는 이의 조합이다.
일부 실시양태에서, 시클로덱스트린을 포함하는 화학식 II 화합물 또는 화합물-I의 용액은 투명하고 무색인 용액이며 물과 유사한 점도를 갖는다. 본 발명은 국소 도포를 위해 1 이상의 시클로덱스트린 및 화합물-I을 포함하는 용액을 제공하고 눈에 국소 도포된다.
본 발명의 시클로덱스트린을 포함하는 안과 용액은 안과 용액에 대해 최적인 농도로 또는 그 이하로 선택된 약학적 부형제를 포함한다. 본 발명의 부형제는 예를 들면, 염화벤즈알코늄(BAK) 및 NaCl이다. 일부 실시양태에서, 안과 용액은 약 0.001∼약 0.005%(w/v)의 염화벤즈알코늄(BAK)을 포함한다. BAK 양은 본 발명의 필요에 따라 다양하다.
안과 용액은 예를 들면, 제한 없이, 약 0.005%∼5.0%의 화합물-I 또는 이의 유리 염기, 약 2∼약 25%의 시클로덱스트린, 예를 들면 제한 없이, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD) 또는 메틸시클로덱스트린(KLEPTOSE® HPB), 및/또는 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린(CAPTISOL®), 약 0.1∼약 0.7%의 염, 예를 들면, 제한 없이 NaCl, 및/또는 약 0.005%의 항미생물제, 예를 들면, 제한 없이, 염화벤즈알코늄(BAK)을 포함한다. 제제는 화합물-I 또는 이의 유리 염기 대 시클로덱스트린을 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 또는 1:10 내지 1:20의 비율로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로덱스트린을 포함하는 안과 용액은 트로메타민(트리스, 트리스 (히드록시메틸)아미노메탄, 또는 트리스 완충제로도 알려져 있음)을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과 용액은 약 1%의 트리스를 포함한다.
본 실시양태의 안과 용액은 예를 들면, 제한 없이 약 0.3%∼약 5.0%의 화합물-I(약 3 ㎎/㎖∼약 50.0 ㎎/㎖), 약 0.05%의 인산나트륨 1염기성 일수화물, 약 2%의 글리세린; 약 0.4%의 화합물-I, 약 7%의 HPβCD, 약 0.7%의 NaCl, 약 0.005%의 BAK; 약 0.4%의 화합물-I, 약 4%의 HPβCD, 약 0.7%의 NaCl, 약 0.005%의 BAK; 약 0.4%의 화합물-I, 약 7%의 HPβCD, 약 1%의 트로메타민, 약 0.4%의 NaCl, 약 0.005%의 BAK; 및 약 0.6%의 화합물-I, 약 7%의 HPβCD, 약 0.7%의 NaCl, 약 0.005%의 BAK를 포함한다. 약 0.005% 내지 약 5.0% 농도의 화합물-I의 경우, 시클로덱스트린이 상응하는 몰비율로 존재한다.
부가적인 안과 용액은 예를 들면, 제한 없이, 약 0.4%의 화학식 II 화합물(유리 염기), 약 7.15%의 HPβCD, 약 0.7%의 NaCl; 약 0.1%의 화학식 II 화합물(유리 염기), 약 1.79%의 HPβCD, 약 0.85%의 NaCl; 약 0.2%의 화학식 II 화합물(유리 염기), 약 3.57%의 HPβCD, 약 0.8%의 NaCl; 약 0.6%의 화학식 II 화합물(유리 염기), 약 10.72%의 HPβCD, 약 0.6%의 NaCl; 약 0.4%의 화학식 II 화합물(유리 염기), 약 8.41%의 HPβCD, 약 0.65%의 NaCl; 약 0.4%의 화합물-I, 약 10.51%의 HPβCD, 약 0.65%의 NaCl; 약 0.4%의 화학식 II 화합물(유리 염기), 약 10.51%의 HPβCD, 약 0.15%의 NaCl, 약 1.0%의 트로메타민(트리스); 및/또는 약 0.1%의 화학식 II 화합물(유리 염기), 약 2.63%의 HPβCD, 약 0.8%의 NaCl; 약 0.6%의 화합물-I(유리 염기), 약 15.77%의 HPβCD, 약 0.37%의 NaCl을 포함한다. 약 0.005% 내지 약 5.0% 농도의 화학식 II의 경우, 시클로덱스트린은 상응하는 몰비로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화합물-I의 안과 용액은 약 1.0%∼약 25%의 시클로덱스트린을 포함한다. 예를 들면, 제한 없이, 화합물-I 제제는 약 2.0%∼약 3.0%의 HPβCD, 약 3.0%∼약 5.0%의 HPβCD, 약 5.0%∼약 10%의 HPβCD, 또는 약 10%∼약 25%의 HPβCD를 포함한다.
부가적인 실시양태에서, 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 안과 용액은 예를 들면, 제한 없이, 약 8.41%의 KLEPTOSE® HPB 및 약 0.142%의 포스페이트; 약 8.9%의 KLEPTOSE® HPB 및 약 0.142%의 포스페이트; 약 4.88%의 CAPTISOL® 및 약 0.142%의 포스페이트; 및/또는 약 4.88%의 CAPTISOL® 및 약 0.122%의 포스페이트로서 제제화된다.
일부 실시양태에서, 시클로덱스트린을 포함하는 안과 용액은 투명하고 무색이며, 극도의 점질이거나, 중점질이거나, 또는 물과 유사한 점성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 안과 용액은 약 40℃ 이하에서 pH 값은 약 4.5 내지 약 7.5이다.
예를 들면, 본 발명의 안과 용액은 약 40℃ 이하에서 pH 값이 약 6.0이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 안과 용액은 약 40℃ 이하에서 pH 값이 약 5.0 내지 약 7.0이다.
본 발명의 안과 용액은 통상적으로 도입되는 다양한 부가제, 예컨대 완충제(예를 들면, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 아미노산, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 등), 장성제(예를 들면, 사카라이드 예컨대 솔비톨, 글루코스 및 만니톨, 다가 알코올 예컨대 글리세린, 농축 글리세린, PEG 및 프로필렌 글리콜, 염, 예컨대 염화나트륨 등), 보존제 또는 방부제(예를 들면, 염화벤즈알코늄, 염화벤자트코늄, P-옥시벤조에이트, 예컨대 메틸 p-옥시 벤조에이트 또는 에틸 p-옥시 벤조에이트, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 솔브산 또는 이의 염, 티메로살, 클로로부탄올 등), 가용화 보조제 또는 안정화제(예를 들면, 수용성 중합체 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 계면활성제 예컨대 티록사폴, 폴리솔베이트 등), pH 개질제(예를 들면, 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 등), 증점제(예를 들면, HEC, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, HPMC, 카르복시메틸 셀룰로스 및 그들의 염), 킬레이트화제(예를 들면, 에데트산나트륨, 시트르산나트륨, 응축 인산나트륨 등)를 포함한다.
본 발명의 시클로덱스트린을 포함하는 안과 용액은 부가적인 부형제, 예를 들면, 제한 없이, 약 0.5%∼약 3%의 계면활성제 및 유화제, 예를 들면, 제한 없이, 폴리솔베이트 80 또는 이의 균등한 부형제; 약 0.05∼약 0.4%의 알킬 아릴 폴리에테르 알코올 유형의 비이온성 액상 중합체, 예를 들면, 제한 없이, 티록사폴; 및/또는 약 0.05%∼약 0.6%의 친수성 비이온성 계면활성제, 예를 들면 제한 없이, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 407을 더 포함한다.
안과 용액으로서 전달된 다양한 안구 조직 내의 농도
시클로덱스트린을 포함하는 안구 용액은 눈의 후안부에서 본 발명의 활성제의 생체이용률을 향상시킨다. 이론에 한정되지 않고, 일 실시양태에서, 시클로덱스트린을 포함하는 제제는 투명하고 무색인 용액을 형성하고, 이는 활성제의 각막 노출, 예를 들면 화합물-I의 노출을, 등몰의 겔 드랍 제제의 각막 노출과 비교하여 약 5∼15배만큼 저하시킨다.
이론에 한정되지 않고, 일 실시양태에서, 시클로덱스트린을 포함하는 안과 용액은 국소 안구 투여 동안 화합물-I의 치료 지수를 증가시킨다. 투여시, 시클로덱스트린-화합물-I의 친수성 착체는 각막에서 약학적으로 불활성이다. 이론에 한정되지 않고, 일부 실시양태에서, 시클로덱스트린-화합물-I 착체는 화합물-I의 각막 내성을 증가시킨다. 이론에 한정되지 않고, 일부 실시양태에서, 말초 혈관계에서 화합물-I로부터 시클로덱스트린의 자발적 해리는 표적 조직, 예를 들면, 맥락막 또는 망막에서 생체이용률을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 각막 독성에 기여하는, 화합물-I의 다른 제제와 달리, 화합물-I의 유사한 농도를 포함하는 시클로덱스트린 기반 안과 용액은 각막 노출을 저하시켜서, 치료 지수 및 환자에 대한 상응하는 혜택을 증가시킨다. 일 실시양태에서, 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액의 용도는 겔 드롭의 등몰 농도와 비교하여, 각막 노출의 대략 10x 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액은 화합물-I의 각막 노출을 5x, 20x, 30x, 40x, 또는 50x만큼 감소시킨다. 일 실시양태에서, 시클로덱스트린 기반 용액으로서 약 0.005%∼약 5.0%의 화합물-I의 1-90일 또는 3-9개월의 국소 안구 투약은 각막, 맥락막 및/또는 망막에서 임의의 불리하거나 또는 유독한 효과를 갖지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 시클로덱스트린 기반 용액으로서 약 0.6%∼약 5.0% 화합물-I의 1-90일 국소 안구 투약은 각막, 맥락막, 및/또는 망막에서 임의의 불리하거나 또는 유독한 효과를 갖지 않는다.
각막 노출의 저하는 눈의 후안부, 예를 들면 망막 또는 맥락막에서 활성제의 높은 생체이용률 및 치료 지수와 관련있다. 예를 들면, 활성제 또는 적합한 담체에 기인한 무독성 효과는 시클로덱스트린을 포함하는 약 0.1%∼약 5.0% 화합물-I 제제가 적어도 30일 또는 60일 이상 눈에 국소적으로 투여되는 경우 각막 또는 눈의 다른 부분에서 관찰된다.
일 실시양태에서, 약 0.4%(약 4 ㎎/㎖)의 화합물-I 또는 이의 유리 염기, 및 시클로덱스트린을 포함하는 제제가, 눈에 국소 투여될 경우, 중심 맥락막 농도는 약 0.2 μM 내지 약 0.9 μM이고, 활성제의 중심 망막 농도는 약 0.02 μM 내지 약 0.4 μM이고, 활성제의 수양액 농도는 약 0.003 μM 내지 약 0.009 μM이고, 활성제의 각막 농도는 6 μM 내지 30 μM이다. 제제에 사용되는 시클로덱스트린은 예를 들면, 제한 없이 KLEPTOSE® HPB 또는 CAPTISOL®이다.
일부 실시양태에서, 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 시클로덱스트린 기반 용액은 중심 맥락막 및 중심 망막에서 활성제의 생체이용률을 증가시키는 반면, 각막에서 농도는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 시클로덱스트린 존재 하에서 제제화된 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 국소 전달은 등몰량 겔 드롭의 각막 농도에 비해 약 5 내지 약 15배만큼 각막 농도를 감소시킨다.
이론에 한정되지 않고, 일부 실시양태에서, 후안부 생체이용률을 증가시키는 한편 불충분한 안구 내성을 피하기 위한 각막 약물 노출을 감소시키는 조합 효과는 치료 지수 및 환자에 대한 상응하는 혜택을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물-I의 노출 시간은 1 내지 90일이다. 일부 실시양태에서, 용량 계획은 1 내지 90일 동안 피험체에 화합물-I을 포함하는 제제의 국소 안구 투여의 몇몇 코스를 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1 내지 90일 동안 제제를 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 최대 90일 동안 격일(즉, 1일, 3일, 5일, 7일 등)로 제제를 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1일에 1회, 2일-90일에 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회, 이어서 2-90일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 이어서 최대 90일 동안 격일(즉, 1일, 3일, 5일, 7일 등)에 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 1회 용량 계획은 1, 2, 3, 4, 또는 5 연속일 동안 1일당 1회 또는 1일 당 2회를 포함한다. 1일 2회 또는 3회 용량 계획의 경우, 피험체는 대략 4, 6, 또는 8시간 떨어져서 1 및 4일에 화합물-I의 국소 안구 용량을 받는다. 다른 실시양태에서, 피험체는 4 연속일 동안 약 4, 6, 또는 8시간 떨어져 화합물-I 제제의 국소 안구 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 피험체는 5 연속일 동안 1일 당 화합물-I 제제의 국소 안구 용량의 1 또는 2 용량을 받는다. 또 다른 실시양태에서, 피험체는 5-90 연속일 동안 화합물-I 제제의 국소 안구 용량의 1 또는 2 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 피험체는 적어도 25 연속일 동안 화합물-I 제제의 국소 안구 용량의 1 또는 2 용량을 받는다. 일 실시양태에서, 피험체는 적어도 90 연속일 또는 그 이상 동안 1 또는 2 국소 안구 용량을 받는다.
예를 들면, 약 2 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 3 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 3 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 4 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 4 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 6 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 6 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 1 내지 90일 동안 용량 계획은 상기 단락에 기술된 연속일 또는 격일을 포함하는 임의의 계획일 수 있다.
본 발명은 30일 내지 90일 동안 또는 4-6개월 동안 국소적으로 투여시 충분히 내성인 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD, KLEPTOSE® HPB) 또는 CAPTISOL®을 포함하는 시클로덱스트린 기반 용액을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약 1.0%∼약 25%의 HP-β-CD 또는 CAPTISOL®을 함유하는 용액 내 약 0.005%∼약 5.0%(w/v)의 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 1일 1회 또는 2회 투여는 피험체에 의해 충분히 내성이 된다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 화합물-I의 제제를 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 예를 들면, 약 0.2 %∼약 0.6%(w/v)의 화학식 II의 화합물 또는 약 0.1%∼0.7%(w/v)의 화합물-I을 포함하는 본 발명의 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여한다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 화합물-I은 착화제, 예를 들면 시클로덱스트린(예를 들어, Kleptose® HPB(%))을 약 1:8의 비율로 포함하고, 여기서 약 2%∼13%(w/v)의 시클로덱스트린(예를 들면, Kleptose® HPB(%))이 제제에 부가된다. 제제는 약 0.1%∼약 0.2%의 완충제, 예를 들면 10 mM 포스페이트 완충제를 더 포함한다. 제제의 바람직한 삼투압은 염, 예를 들면 염화나트륨을 이용해 삼투압을 달성하기에 충분한 양으로 부가하여 달성되는, 약 200∼약 300 mOsm이다. 제제의 pH는 약 40℃ 이하에서 약 6.0이다. 1 내지 90일 동안 용량 계획은 상기 단락에 기술된 연속일 또는 격일을 포함하는 임의의 계획일 수 있다.
안과 현탁액
본 발명의 실시양태는 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 화합물-I의 현탁액을 제공한다. 예를 들면, 화합물-I 현탁액은 제한 없이, 완충제, 산 및 염기, 예를 들면 제한 없이, HCl 및 NaOH를 포함한다. 일 실시양태에서, 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 현탁액은 완충제, 예를 들면, 제한 없이, 트로메타민(트리스)을 포함한다. 화학식 II의 화합물 또는 화합물-I의 트로메타민 기반 현탁액은 눈에 국소 투여하는데 유용하다.
본 발명의 현탁액은 약 0.005% 내지 약 5.0%(w/v)의 화학식 I, II의 활성제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 화합물-I을 포함한다. 현탁액 내 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)의 농도는 국소 투여의 경우 약 0.005%∼약 0.01%, 약 0.01%∼약 0.05%, 약 0.05%∼약 0.1%, 약 0.1%∼약 0.2%, 약 0.2%∼약 0.3%, 약 0.3%∼약 0.4%, 약 0.4%∼약 0.5%, 약 0.5%∼약 0.6%, 약 0.6%∼약 0.7%, 약 0.7%∼약 0.8%, 약 0.8%∼약 0.9%, 약 0.9%∼약 1.0%, 약 1.0∼약 2.0%, 약 2.0∼약 3.0%, 약 3.0∼약 4.0%, 또는 약 4.0∼약 5.0%(w/v)이다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)를 포함한다.
안과 현탁액은 통상적으로 도입되는 다양한 부가제, 예컨대 완충제(예를 들면, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 아미노산, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 등), 장성제(예를 들면, 사카라이드 예컨대 솔비톨, 글루코스 및 만니톨, 다가 알코올 예컨대 글리세린, 농축 글리세린, PEG 및 프로필렌 글리콜, 염 예컨대 염화나트륨), 보존제 또는 방부제(예를 들면, 염화벤즈알코늄, 염화벤자트코늄, P-옥시벤조에이트 예컨대 메틸 p-옥시 벤조에이트 또는 에틸 p-옥시벤조에이트, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 솔브산 또는 이의 염, 티메로살, 클로로부탄올 등), 가용화 보조제 또는 안정화제(예를 들면, 시클로덱스트린 및 이의 유도체, 수용성 중합체 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 계면활성제 예컨대 틸록사폴, 폴리솔베이트), pH 개질제(예를 들면, 염산, 아세트산, 인산, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄 등), 증점제(예를 들면, HEC, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, HPMC, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이의 염), 킬레이트화제(예를 들면, 에데트산나트륨, 시트르산나트륨, 응축 인산나트륨) 등을 포함한다.
본 발명의 안과 현탁액은 안과 용액에 최적인 농도 또는 그 이하의 농도에서 선택된 약학적 부형제를 포함한다. 본 발명의 부형제는 예를 들면, 제한 없이, 인산나트륨 일수화물, 글리세린, 및 염화벤즈알코늄(BAK)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 화학식 I, II, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 화합물-I은 수성 트로메타민 용액이다. 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 트로메타민 기반 현탁액은 추가적인 완충제 및 부형제, 예를 들면, 제한 없이 포스페이트 완충제를 포함한다. 약 0.2%∼약 1.0%의 트리스에 제제된 현탁액은 1 이상의 계면활성제 및 유화제, 예를 들면, 제한 없이, 폴리솔베이트 80 또는 이의 균등한 부형제; 알킬 아릴 폴리에테르 알코올 유형의 1 이상의 비이온성 액체 중합체, 예를 들면, 제한 없이, 티록사폴; 및/또는 1 이상의 친수성 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 제한 없이, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 407을 더 포함한다.
본 발명은 부형제, 예컨대, 제한 없이, 포비돈, 폴리솔베이트 80(PS80), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, 틸록사폴, 폴록사머, 글리세린, 및 트리스 완충제 중 BAK의 존재 하에서 제제화된 본 발명의 작용제의 현탁액을 제공한다.
일 실시양태에서, 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 현탁액은 약 0.1∼0.5%의 포스페이트 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 트로메타민 기반 현탁액의 pH는 pH 4-7이고, 예를 들면 pH 6.0이다. 일부 실시양태에서, 트리스에 제조된 현탁액은 약 0.5%∼약 2%의 폴리솔베이트 80; 약 0.05∼약 0.2%의 틸록사폴; 및/또는 약 0.05%∼약 0.4%의 폴록사머 407을 더 포함한다.
일부 이러한 실시양태에서, 본 발명의 현탁액은 약 0.01∼약 1%, 또는 약 1∼약 2.0%의 w/v 글리세린을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 약 2%(w/v)의 글리세린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 현탁액은 약 0.001∼약 0.005%(w/v)의 염화벤즈알코늄(BAK)을 더 포함한다. BAK 양은 임의의 관찰되는 부작용에 따라 다양할 수 있다. BAK는 안구 표면 상의 세포에 손상을 줄 수 있고, 따라서, 제제 내 양은 안구 세포층 강도를 손상시키지 않고 독성을 증가시키지 않고, 화합물-I의 안구 투과의 최적 수준을 달성하도록 다양할 수 있다.
일부 실시양태에서, 현탁액은 완충제를 경우에 따라 포함한다. 사용시 완충제는, 예를 들면, 나트륨 모노 포스페이트 염기성, 인간 및 트리스 완충제를 포함한다. 현탁액 중 화합물-I 농도는 약 0.005%∼약 5.0%(w/v)이다. 추가 완충제 없이 제조된 현탁액은 약 0.005%의 BAK 및 약 2%의 글리세린을 더 포함하고 pH는 6.0이다. 다른 실시양태에서, 추가 완충제 없는 현탁액은 약 1%의 폴리솔베이트 80, 약 0.1%의 틸록사폴, 약 0.2%의 폴록사머 407, 약 0.005%의 BAK, 약 2.0%의 글리세린을 포함하고, pH는 6.0이다.
인간/트리스에 제조된 현탁액에서, 현탁액은 약 0.14%의 인산, 약 0.2%의 트리스 염기, 약 1.0%의 폴리솔베이트 80, 약 0.005%의 BAK, 약 2.0%의 글리세린을 포함하고, pH는 6.0이다. 일 실시양태에서, 현탁액은 약 0.2%의 틸록사폴을 더 포함한다. 현탁액의 pH는 약 pH 6.0 내지 7.2로 다양하다.
트로메타민(트리스) 단독에서 제조된 현탁액은 pH 6.0인 약 1%의 폴리솔베이트 80, 약 0.1%의 틸록사폴, 약 0.2%의 폴록사머 407, 약 0.6%의 트리스, 약 0.005%의 BAK, 및 약 2.0%의 글리세린을 더 포함한다. 다른 실시양태에서, 트리스에 제조된 현탁액은 약 1%의 트리스, 약 0.45%의 NaCl, 약 0.025%의 EDTA, 약 0.2%의 HPMC, 약 0.1%의 폴리솔베이트 80, 약 0.005%의 BAK를 포함하고, pH 6.0이다. 이들 현탁액에서, 1 N HCl 및/또는 1N NaOH는 적절한 pH로 적정되는데 사용된다.
본 발명의 현탁액은 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%의 화학식 I, II의 활성제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 화합물-I, 및 약 0.01%∼약 0.05%, 약 0.05∼약 0.09%, 또는 약 0.09∼약 0.2%(w/v)의 인산나트륨 1염기성 일수화물 및/또는 약 0.3%∼약 1.0%의 트리스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 약 0.14% 또는 약 0.2%(w/v) 트리스-완충제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 현탁액은 약 0.6% 트리스 또는 약 1.0% 트리스에 제조된다. 당분야에 잘 알려진 다른 균등한 완충제 시스템은 또한 본 발명의 현탁액에서 사용된다. 일 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 화합물-I은 약 0.4%의 활성제, 약 5%의 크레모포어 RH40, 약 2.0%의 글리세린, 및 약 0.005%의 BAK로서 제제화된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 현탁액은 약 40℃ 이하에서 pH 값이 약 4.0 내지 7.5이다.
예를 들면, 본 발명의 현탁액은 약 40℃ 이하에서 pH 값이 약 6.0이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 현탁액은 약 40℃ 이하에서 pH 값이 약 5.0 내지 약 7.0이다.
안과 현탁액으로서 전달된 다양한 안구 조직 내 농도
일부 실시양태에서, 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 현탁액은 겔 드롭 형태(상기 기술됨)로 전달된 활성제의 농도와 비교하여 중심 맥락막 및 중심 망막에서 유사한 활성제 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 트리스 기반 현탁액은 중심 맥락막 및 중심 망막에서 활성제의 생체이용률을 증가시키는 한편, 각막에서 농도를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 트리스-염기에 제제화된 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 국소 전달은 겔 드롭으로 전달되는 등몰량의 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 각막 농도와 비교하여 약 5-10x, 10-20x, 20-30x, 30-40x, 또는 약 50-100x 만큼 각막 농도를 감소시킨다.
수용체 티로신 키나아제(RTK), 예를 들면, VEGF의 억제를 증가시키기 위해 후안부 생체이용률을 유지하거나 또는 증가시키면서 불충분한 안구 내성을 피하기 위해 각막 약물 노출을 감소시키는 조합 효과는 치료 지수 및 환자에 대한 상응하는 혜택을 유의하게 증가시킨다.
30-90일 또는 4-6개월 동안 본 발명의 약 0.005%∼약 5.0%(w/v)의 화합물-I 현탁액을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것은 눈에 충분히 내성이다.
겔 드롭
일부 실시양태에서, 본 발명의 안구 조성물 또는 제제는 겔 드롭으로 제제화된다. 겔 드롭 제제는 계면활성제 부가제에 대한 필요 없이 약 0.005%∼약 2.0%의 화합물-I에서 필요한 완충능 및 자유 유동성, 여과성 제제를 제공하기 위해 약 0.05%를 넘지 않는 인산나트륨 1염기성 일수화물을 포함한다.
본 발명의 겔 드롭 제제는 약 0.005% 내지 약 2.0%(w/v)의 화학식 I, 화학식 II의 활성제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면 화합물-I을 포함한다. 겔 드롭 내 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)의 농도는 국소 투여를 위해 약 0.005%∼약 0.01%, 약 0.01%∼약 0.05%, 약 0.05%∼약 0.1%, 약 0.1%∼약 0.2%, 약 0.2%∼약 0.3%, 약 0.3%∼약 0.4%, 약 0.4%∼약 0.5%, 약 0.5%∼약 0.6%, 약 0.6%∼약 0.7%, 약 0.7%∼약 0.8%, 약 0.8%∼약 0.9%, 약 0.9%∼약 1.0%, 또는 약 1.0%∼약 2.0%(w/v)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 겔 드롭은 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 또는 약 2%(w/v)의 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 겔 드롭 안구 조성물은 장성제로서 글리세린을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태는 만니톨을 포함하는 안구 조성물을 제공한다. 화합물-I의 가용성에서 임의의 변화를 방지하는 농도의 글리세린 또는 만니톨 함량, 및 약 2.0∼약 2.5% 농도의, 글리세린은 포스페이트 농도에 따라서 약 225∼약 300 mOsm/kg의 삼투압을 제공한다. 추가 실시양태에서, 글리세린은 약 2%이고 포스페이트는 겔 드롭 안구 조성물의 약 0.05%이다. 본 발명의 글리세린 및 포스페이트의 농도는 안구 조성물의 장성 수준이 약 240 mOsm/kg인 양이다.
본 발명의 겔 드롭 안구 조성물은 염화벤즈알코늄(BAK)을 포함한다. 일부 실시양태에서, BAK 함량은 미생물 오염에 대해 안구 조성물을 보존하기에 충분한, 약 0.005%이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, BAK는 멸균된, 1회용 제품에서의 안구 조성물의 사용을 위해서는 필요하지 않다.
화합물-I의 겔 드롭 안과 제제는 약 0.005%∼약 2.0%의, 화합물-I 또는 이의 유리 염기, 약 0.05%의 인산나트륨, 장성 조정제로서 약 2%의 글리세린, 보존제로서 약 0.005%의 BAK, 비히클로서 물(정제된, 즉, 증류되거나, 또는 탈이온화), 및 pH를 6.0으로 조정하기 위한 수산화나트륨을 포함한다. 일 실시양태에서, 다른 부형제는 부가되지 않는다.
본 발명의 겔 드롭은 약 0.005%∼약 2.0%의 화학식 I, II의 활성제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들면 화합물-I, 및 약 0.01%∼약 0.05%, 약 0.05∼약 0.09%, 또는 약 0.09∼약 0.2%(w/v)의 인산나트륨 1염기성 일수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 겔 드롭은 약 0.05%, 약 0.2%, 또는 약 0.2%(w/v)의 인산나트륨 1염기성 일수화물 완충제를 포함한다. 당분야에 잘 알려진 다른 균등한 완충제 시스템은 또한 본 발명의 겔 드롭에서 사용된다. 일 실시양태에서, 화합물-I 또는 이의 유리 염기는 약 0.4%∼약 2.0% 활성제, 약 5% 크레모포어 RH40, 약 2.0% 글리세린, 및 약 0.005% BAK로서 제제화된다.
일 실시양태에서, 화합물-I의 겔 드롭은 약 0.3%∼약 2.0%(3-20 ㎎/㎖)의 화합물-I, 약 0.05%∼약 0.2%의 인산나트륨, 및 약 2%의 글리세린을 포함한다. 조성물의 pH는 pH 5.0 내지 pH 7.0이다.
본 발명은 부형제, 예컨대 제한 없이, 포비돈, 폴리솔베이트 80(PS80), 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, 틸록사폴, 폴록사머, 글리세린, 및 포스페이트 완충제 중 BAK의 존재 하에 제제화된 본 발명의 작용제의 겔 드롭을 제공한다.
점안제
본원은 몇 분의 작용 개시로, 환자에게 약학적으로 허용되고, 편리하고, 안전한, 약물 전달 형태인 점안제로서 개시된 화합물을 포함하는 제제이다. 미국 정부 규제 관행에 따라서 치료법에서 사용되는 표준 점안제는 멸균되고, pH가 약 6.0-7.4이며, 1회 이상 사용되면, 보존제를 함유하지만, 개봉 후 한정된 수명, 일반적으로 1개월을 갖는다. 점안제가 멸균된, 오직 1회용 유닛-용량 분배기에 포장되면, 보존제는 생략할 수 있다.
점안제 제제의 한 방법은 개시된 화합물의 최고로 순수한 형태(예를 들면, 99% 순도 이상)를 포함하고, 생리적 pH 및 삼투압을 조정하기 위해 완충제 및 장성 조정제와 화합물을 포함한다. pH를 유지하거나 또는 조정하기 위한 완충제의 예는 제한 없이, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 장성 조정제의 예는 염화나트륨, 만니톨 및 글리세린이다. 일부 실시양태에서, 다른 약학적으로 허용되는 성분이 또한 부가된다.
제제화된 용액은 이어서 각각 유닛 투약에 적합한, 복수의 개별, 멸균된 1회용 카트리지, 또는 유닛 투약을 위한 단일 카트리지에 분액된다. 이러한 단일 1회용 카트리지는 예를 들면, 용액의 한쪽 말단에서 용기 내용물을 분배하기 위해서, 세로축에 대해 방사상 방향으로 짤수 있는 측벽을 구비한 용기를 갖는, 원뿔 또는 원통형 비용적 분배기이다.
본 발명은 예를 들면 점안기를 구비한 플라스틱병으로서, 복수 용량형 또는 단일 용량형으로 포장된 안구 점안 용액/현탁액을 제공한다. 복수 용량형 제제의 경우, 보호제는 용기 개봉 후 미생물 오염을 방지하기 위해 필요하다. 적합한 보존제는 제한 없이, 염화벤즈알코늄, 티머로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 2나트륨, 솔브산, 폴리콰테뮴-1, 또는 당분야의 숙련가에게 공지된 다른 작용제를 포함하고, 이들 모두는 본 발명에서 사용이 고려된다. 이러한 보존제는 전형적으로 0.001 내지 약 1.0% 중량/부피의 수준으로 사용된다.
이론에 의해 한정되지 않고, 점안제 중 본 발명의 제제는 약물의 펄스 진입을 제공한다. 화합물-I이 후안부로의 접근성을 획득하는 경로는 각막을 통한 직접 확산과 수양액, 유리체액, 망막 및 궁극적으로 맥락막을 통한 후속 확산에 의해서가 아니다. 대신, 화합물-I 화합물은 안구를 통해서 보다는 주변의 둘레 경로를 이용해 국소 점적후 뒤쪽에서 주목할만한 생체이용률을 획득한다.
일부 임상적 상태에서, 점안 용액/현탁액은 다른 성분의 자극을 약화시키고 임상적 반응을 촉진하기 위해서, 다른 약학제와 제제화될 수 있다. 이러한 약학제는 제한 없이, 혈관수축제 예컨대 페닐에프린, 옥시메타졸린, 나프타졸린 또는 테트라히드로졸린; 비만 세포 안정화제 예컨대 올로파타딘; 항히스타민제 예컨대 아젤라스틴; 항생제 예컨대 테트라사이클린; 스테로이드성 항염증 약물 예컨대 베타메타손; 비스테로이드성 항염증 약물 예컨대 디클로페낙; 면역조정제 예컨대 이미퀴모드 또는 이터페론; 및 항바이러스제 예컨대 발라시클로비어, 시도포비어 및 트리플루리딘을 포함한다. 상기 기술된 목적을 위해 사용되는 용량은 다양할 수 있지만, 눈에 불편함, 가려움, 자극 또는 통증을 억제하기에 유효한 양이다. 조성물이 국소적으로 투약될 경우, 화합물의 "약학적 유효량"은 일반적으로 1일 1 내지 4회 단위 용량으로서 투여되는 1 내지 4 액적으로, 0.05 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 농도 범위일 수 있다. 안구 약물 전달의 가장 일반적인 방법은 각막에 액적의 적하이다(즉, "점안제").
핵심 요건은 제제가 멸균되고 멸균 환경에서 생성된다는 것이다. 안구 용액/현탁액에 사용하기 위한 이상적인 개시 화합물은 정상적인 안구 pH 및 장성에서 수성 매질에서 가용성이고/이거나 혼화성이어야 한다. 게다가, 개시된 화합물은 눈깜빡임 및 눈물에 의한 약물의 희석에 대응하기 위해 안정해야 하고, 무독성이며, 장기 작용성이고, 충분히 강력해야 한다.
제형
본 발명의 제제는 안과 용도에 적합할 수 있다. 일 실시양태에서, 제제는 용액이다. 본 발명의 용액은 투명하고, 무색이며, 멸균되고, 등장성이고, 완충된 수성의 비유동성 액상 조제물일 수 있다. 약물 제품은 pH가 대략 6.0이고 +5 ℃에서 저장한다. 약물 제품은 점적기 팁 및 캡을 갖는 반투명 안과 분배기 병으로 이루어진 용기 밀폐 시스템으로 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물-I 안과 용액 또는 현탁액의 임상적 농도는 약 0.1 ㎎/㎖과 같거나 또는 이 이하이거나, 약 0.2 ㎎/㎖, 약 0.2∼약 1.0 ㎎/㎖, 약 0.3∼약 1.0 ㎎/㎖, 약 0.4∼약 1.0 ㎎/㎖, 약 0.5∼약 1.0 ㎎/㎖, 약 0.6∼약 1.0 ㎎/㎖, 약 0.7∼약 1.0 ㎎/㎖, 약 0.8∼약 1.0 ㎎/㎖, 약 0.9∼약 1.0 ㎎/㎖, 약 1.0∼약 2.0 ㎎/㎖, 약 2.0∼약 3.0 ㎎/㎖, 약 3.0∼약 4.0 ㎎/㎖, 약 4.0∼약 5.0 ㎎/㎖, 약 5.0∼약 6.0 ㎎/㎖, 약 5.0∼약 10.0 ㎎/㎖, 약 10∼약 20 ㎎/㎖, 약 20∼약 30 ㎎/㎖, 약 30∼약 40 ㎎/㎖, 또는 약 40∼약 50 ㎎/㎖과 같거나 또는 이 이하일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화합물의 농도는 약 0.005%∼약 5.0%(약 0.5∼약 50 ㎎/㎖)이다. 병적 맥락막 및 망막 신생혈관생성에 대한 본 발명의 제제의 바람직한 약학적 활성(또는 농도)은 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 화합물-I을 함유하는 제제의 안구 투여 후에 달성된다. 본 발명은 최적 용량(예를 들면, 약 0.005% 내지 약 5.0%)으로 국소 안구 투여 후, 약학적 활성 농도가 중심 맥락막 표적 조직에서 달성되고 유지되게 제공된다. 일 실시양태에서, 활성제(화학식 II 또는 화합물-I)는 약 0.005∼약 5.0%(w/v) 농도로서 제제화되고 60 연속일 이상 동안 눈 당 1일 1회 또는 2회 투약된다. 국소 투여 후 관찰된 혈장 농도는 실질적으로 전신 독성을 생성시킬 것으로 예상되는 농도보다 실질적으로 낮다.
Figure pct00010
일부 실시양태에서, 화합물-I은 약 100 nM 미만의 IC50으로, 몇몇 프로혈관신생 성장 인자 수용체에 대해 티로신 키나아제 활성의 강력한 억제를 보인다(표 3 참조). 화합물-I은 또한 고친화성 VEGF 수용체, 예를 들면 VEGFR-1/Flt-1을 차단하지만, 효능은 낮다(약 122 nM(69.41 ng/㎖)의 IC50).
Figure pct00011
VEGFR 억제가 혈관 투과성을 감소시키고 신생혈관 성장을 더 방지하는데 필수적인 것으로 보이지만, 다른 성장 인자 신호전달 경로(예를 들면, PDGF 및 안지오포이어틴/Tie2)의 억제와 VEGF 신호전달의 동시 억제는 고유한 치료적 결과와 연결될 수 있다. 신호전달 경로의 광범위한 억제의 치료적 결과는 눈의 후안부에서 새롭게 확립된 병적 혈관의 퇴행에 기여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 약 300 nM(약 170.67 ng/㎖)의 화합물-I은 VEGFR-2 키나아제 기능을 억제한다(표 4 참조). FGFR1-3, Tie-2, 및 EphB-4를 포함하는, 프로혈관신생 성장 인자 수용체의 유사 세트의 실질적인 차단이 또한 관찰된다. 뜻밖의 발견은 5일의 국소 안구 전달 후 중심 맥락막 및 망막에서 발견되는 전형적인 범위에 속하는, 약 300 nM 농도의 화합물-I이 VEGFR-2 키나아제 작용을 억제한다는 것이다.
Figure pct00012
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약물 물질 및 약물 제품의 개요
약물 제품: 임상 연구를 위한 화합물-I의 안과 제제는 0.05% 내지 1.0%(화합물-I로서)의 용량 농도로 제조된다. 일부 실시양태에서, 제제 내 화합물-I 용량은 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 또는 1.0%이다. 화합물-I 안과 제제(용액 또는 현탁액)는 임상적 설정으로 눈에 날마다, 1회 사용으로, 국소 투여된다. 활성 성분에 더하여, 일부 실시양태에서, 약물 제품은 보존제로서 약 0.005% BAK, 비히클로서 정제수를 포함하고, 수산화나트륨으로 pH 6.0으로 pH를 조정한다.
인산나트륨 기반 겔 드롭
인산나트륨 기반 제제 내 화합물-I의 안과적 혜택(표 6에 열거함)은 완충제, 예컨대 인산나트륨 내 API의 자가 겔화 특성에 의해 얻는다. 투명 용액으로부터 화합물-I의 자가 형성, 요변성 겔의 자발적 형성은 인산나트륨 내 활성제 농도를 증가시켜 형성된다. 포스페이트 완충제 내 활성제 농도가 초포화 상태에 도달하면, 화합물-I의 불용성 미립자가 겔 내에서 관찰된다.
현재 당분야는 눈 표면에 점성이 높은 겔의 도포는 각막 체류 시간을 증가시킬 것으로 예상한다. 이어서 높은 각막 체류 시간은 안구 약물 흡수를 촉진한다. 결과적으로, 점성 겔의 안구내 약물 농도는 미점질 제제, 예컨대 물 유사 용액과 비교하여 증가된다. 점도를 증가시키는 한 방식은 다양한 점도 향상 부형제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스를 사용하는 것이고, 이의 효과는 국소 안구 투여 이후 상이한 약물 물질의 높은 안구내 흡수를 달성하는 것이다. 본 발명은 임의의 점도 향상 부형제의 부재 하에서 형성된 화합물-I의 요변성 겔을 제공한다. 예를 들면, 화합물-I이 단순한 완충제, 예컨대 인산나트륨에 용해되는 경우, 요변성 겔이 형성된다. 임의의 점도 향상 부형제 없이 형성된, 요변성 겔은 겔 드롭으로서 제제화된다.
본 발명은 후안부 눈 조직에 화합물-I의 용량 의존적 및 용량-빈도 의존적 전달을 제공한다.
본 발명의 겔 드롭 제제(표 6에 열거됨)는 서로 몇몇 측면, 예컨대 활성 농도, 인산나트륨 농도, 장성(글리세린)의 존재 또는 부재 또는 보존제(염화벤즈알코늄/BAK), 가용성 계면활성제(폴리솔베이트 80, 틸록사폴, 및/또는 폴록사머), 및 pH가 상이하다.
트로메타민 기반 현탁액
본 발명은 트로메타민 기반 제제 내 화합물-I의 현탁액을 제공한다. 일부 실시양태에서, 트로메타민 기반 제제 내 화합물-I의 현탁액은 불용성 형성인 활성 약물 물질을 95% 또는 그 이상 갖는다. 이러한 특징은 겔 드롭(활성제의 농도가 증가함에 따라 완전하게 가용성 상태가 아닌, 겔 드롭(겔)) 또는 시클로덱스트린 기반 제제의 가용성 또는 반가용성 상태의 화합물-I과 구별된다. 화합물-I의 트로메타민 기반 제제는 활성제 농도가 증가함에 따라 높은 탁도를 나타낸다. 가용성 및 불용성 활성제 성분의 조합으로, 눈에 화합물-I 현탁액을 국소 액적 투여하는 것은 안정성/내성 및 효능 측면에서 유리하다.
본 발명은 다양한 프로혈관생성성 RTK에 대한 세포 IC50이 10x 내지 1000x인 표적 조직에 대한 농도로 전달되는 트로메타민 기반 현탁액 중 화합물-I을 제공한다. 예를 들면, 표 7을 참조한다.
국소 화합물-I의 각막 안정성 및 내성은 각막 표면에 도포된 가용성(불용성과 반대) 활성제의 양, 및 결과적인 각막 조직 농도의 직접적인 결과이다. 일부 실시양태에서, 트로메타민 기반 현탁액의 국소 안구 투여를 받는 피험체는 인산나트륨 기반 겔 드롭의 등몰 제제와 비교하여, 제제 내 활성제 농도의 보다 높은 수준까지 내성일 수 있다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본 발명은 트로메타민 기반 현탁액의 투여시 후안부에서 화합물-I의 안구 생체이용률을 제공한다. 후안부에서 화합물-I의 안구 생체이용률은 투여된 약물의 총량(불용성과 가용성, 표 7 참조)에 비례한다. 불용성 약물 입자는 전안부 조직에서 쉽게 이용가능하지 않지만, 화합물-I의 타고난 고유한 물리화학적 특성은 불용성 및 가용성 성분이 후안부 조직, 예컨대 맥락막 및 망막에 진입할 수 있게 한다. 결과적으로, 등몰량의 활성제를 함유하는 겔 드롭 제제로 달성되는 것보다 더 높은 약물 농도는 트로메타민 기반 현탁액으로 성취된다. 따라서, 트로메타민 기반 현탁액은 a) 향상된 각막 내성, 및 b) 후안부, 특히 신생혈관성(습성) AMD 치료를 위한 주요 표적 조직에 대한 높은 생체이용률을 제공한다.
시클로덱스트린 기반 용액
1 내지 4개 결합을 통해 연결된 6 내지 8 덱스트로스 유닛(α-, β-, 및 γ-CD)으로 구성된 환형 올리고당인 시클로덱스트린은 비교적 불용성 약물에 대한 가용화제로서 작용할 수 있는 그 능력으로 잘 알려져 있다. 다음의 문헌을 참조한다: Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol. Pathol., 36: 30-42 (2008).
일부 실시양태에서, 제안된 임상 제제 내에서 1:6 몰 비율 또는 그 이상의 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD, KLEPTOSE® HPB라고도 함) 또는 1:2 비율 또는 그 이상인 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBE-β-CD, CAPTISOL®라고도 함), 화합물-I 또는 이의 유리 염기 안과 용액은 0.1-1.0% 화합물-I의 임상 용량 강도를 충족하는 가용성을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 시클로덱스트린 기반 용액은 균일한 용액으로 활성제의 가용성을 향상시킬뿐만 아니라, 또한 눈의 후안부에서 활성제의 유의하게 높은 치료 지수의 신규한 이전에 미관찰된 특징을 갖는다. 본 발명의 화합물-I의 용액은 전안부 노출을 감소시켜서, 높은 후안부 농도를 유지하기 위해 용액 중 활성 농도를 증가시키고 그 전달 빈도를 증가시킨다. 이들 유리한 특징 둘 모두는 소수성 약물과 친수성 착체를 형성하기 위해 시클로덱스트린의 기지의 특성과 관련있다. 예를 들면, 다음의 문헌을 참조한다: Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol . Pathol ., 36: 30-42 (2008). 화합물-I 또는 이의 유리 염기로 제제화시에, 시클로덱스트린은 물과 유사한 점도를 나타내는 투명한, 무색 용액을 형성한다. 국소 안구 투여 후, 화합물-I/시클로덱스트린 착체는 약학적으로 불활성이고 대사적으로 불활성인 외관을 갖는다. 화합물-I/시클로덱스트린 착체는 시클로덱스트린이 활성제로부터 자발적으로 해리될때까지 각막 내성을 부여하여, 눈의 후안부 내 의도하는 작용 부위, 예를 들면 맥락막 및 망막에서 화합물-I의 높은 농도를 이용가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액은 유사한 약물 농도인 겔 드롭 제제와 비교하여 화합물-I의 각막 노출을 낮춘다. 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액의 사용은 겔 드롭의 등몰 제제를 사용한 투약과 비교하여, 각막 농도에 약 10x 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 시클로덱스트린 기반 용액으로서 약 0.2∼2.0%, 예를 들면, 약 0.6%의 화합물-I의 국소 안구 투약 20-30일 후, 뜻밖의 발견이 시험-물품 또는 비히클에 기여하지 않는다. 본 발명은 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액을 국소 도포하는 경우, 후안부 표적 조직, 예컨대 중심 맥락막 및 중심 망막 내에서 화합물-I의 높은 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, RTK 억제를 증가시키기 위해 후안부 생체이용률을 증가시킨 한편, 불충분한 안구 내성을 피하기 위해 각막 약물 노출을 감소시키는 병용 효과는 치료하는 피험체에 대한 상응하는 혜택(들) 및 치료 지수를 유의하게 증가시킨다.
본 발명은 유의하게 감소된 노출(약 10-100x 또는 1-2 log 감소)에 기인하여 현탁액 기반 제제(예를 들면, 실시예 3) 및 시클로덱스트린 제제 둘 모두에 대한 치료창의 확대를 제공한다. 감소된 노출은 국소적으로 투여되는 화합물-I의 높은 농도 또는 투약 빈도를 가능하게 하는, 각막 안정성/내성을 향상시킨다. 높은 농도는 화합물-I이 화합물-I의 치료 효능을 향상시키는, 보다 높은 눈 뒤의 표적 조직 농도를 달성할 수 있게 한다.
일부 실시양태에서, 안과 겔 드롭의 국소 안구 높은 각막 조직 노출(≥100 μM) 및 전안부 내 상응하는 뜻밖의 관찰, 예컨대 불편함, 각막 및 결막 염증, 각막 상피 짖무름 및/또는 박화 및 퇴화와 연관된다. 반대로, 화합물-I 안구 용액의 반복적인 국소 안구 투약은 안과 겔 드롭의 등몰 용량 보다 대체로 5 내지 10배 낮고, 뜻하지 않은 임상적 또는 조직병리학적 발견이 없는 각막 노출을 일으킨다. 화합물-I 안과 용액의 국소 안구 투약은 또한 안과 겔 드롭의 등몰 용량과 비교하여 중심 맥락막에서 동일하거나 또는 높은 표적 치료 노출을 달성한다. 전체적으로, 감소된 각막 노출 및 상응하는 향상된 안구 내성뿐만 아니라, 동시에 향상된 물리화학적 안정성과 함께, 후안부 표적 조직으로 약물 전달의 유지 또는 촉진이라는 조합은 안구 겔 드롭 제제와 비교하여 피험체에게 보다 큰 장점을 제공한다.
시클로덱스트린 기반 용액 중 국소 안구 화합물-I을 이용한 1일 내지 5일 PK 결과
본 발명은 국소 안구 용량 투여 후 화합물-I의 용량 계획 및 다양한 제제의 안구 약력학을 제공한다. 화합물-I의 아홉(9)종의 상이한 국소 안구용 제제 중 3 용량 농도를 1, 2, 3, 4, 또는 5 연속일 동안 1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.) 투약하는데 사용한다. 피험체 각각은 양변위 파이펫을 이용하여, 3 화합물-I 제제 중 하나, 또는 비히클 제제의 약 30 ㎕ 양측 국소 안구 용량을 받는다.
각각의 화합물-I 제제의 조성물을 표 8A에 기술한다. 모든 용량은 계획된 투약 시간의 ± 1 시간 내에 투여한다. 1일에, 그룹 1, 2, 4-6, 8, 10, 11, 13, 15, 및 17은 1일 또는 4일 동안 1 용량(q.d.)을 받는다. 1일 내지 4일에, 그룹 3, 7, 9, 12, 14, 및 16은 4일 동안 7:00 AM 및 3:00 PM에 대략 8시간 떨어져서 b.i.d. 투약을 받는다. 일부 피험체는 5 연속일 동안 오직 비히클 제제의 b.i.d 투약을 받는다.
일부 실시양태에서, 안구 샘플링은 1일 용량과 관련하여 투약 후 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 또는 약 24시간에 수행한다. 수양액, 각막, 중심 및 주변 망막, 및 중심 및 주변 맥락막 샘플은 치료 효과를 모니터링하기 위해 수집한다. 수양액, 각막, 중심 망막, 및 중심 맥락막 샘플을 분석한다.
표 8A-C는 시클로덱스트린 기반 용액 중 국소 안구 화합물-I을 이용한 1일 내지 5일 PK 결과를 열거한다.
[표 8a]
Figure pct00018
Figure pct00019
표 8B은 수양액, 망막, 맥락막, 및 각막 내 평균 화합물-I의 농도를 열거한다(LLOQ: 정량 최저 한계; LLOQ는 허용되는 정밀성 및 정확성으로 정량할 수 있는 최저 분석물 농도이다).
[표 8b]
Figure pct00020
Figure pct00021
표 8C는 그룹 1 내지 10에 대해 수양액, 중심 및 주변 망막, 중심 및 주변 맥락막, 및 각막 내 화합물-I의 평균 안구 조직 농도를 요약한 것이다. 임의의 값 <LLOQ은 통계적 계산에서 배제하였다. 소정 시점에서 모든 값이 <LLOQ인 경우, <LLOQ는 평균으로 기록한다.
[표 8c]
Figure pct00022
시클로덱스트린 기반 용액 내 국소 안구 화합물-I을 이용한 5일 PK 결과
본 발명은 안구 용량 투여 후 히드록시프로필-β-시클로덱스트린("HDβCD")을 함유하는 화합물-I의 국소 안구 용액의 다양한 용량 계획의 안구 약력학을 제공한다. 화합물-I의 상이한 국소 안구 용량은 4 또는 5 연속일 동안 1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.) 투여한다. 피험체는 각각 4가지의 화합물-I 용량 농도 중 하나의 30 ㎕ 양쪽 국소 안구 용량을 받는다.
모든 용량은 일부 피험체가 1일에 받는 것을 제외하고, 계획된 용량 시간의 ± 1시간에 투여한다. 화합물-I의 투여 후 안구 샘플링은, 안구 샘플링을 4일에 처음 일일 용량 후 24시간에 수행하는, 소수를 제외하고, 피험체에 대해 5일에 처음 일일 용량 후 1시간에 수행한다.
수양액, 각막, 중심 및 주변 망막, 및 중심 및 주변 맥락막 샘플을 채취한다. 각막, 중심 망막, 및 중심 맥락막 샘플을 분석한다; 수양액, 주변 망막, 및 주변 맥락막 샘플은 분석하지 않는다.
표 9(A-B)는 시클로덱스트린 기반 용액 중 국소 안구 화합물-I을 이용한 5일 pK 결과를 열거한다.
[표 9a]
Figure pct00023
Figure pct00024
표 9B는 중심 망막, 중심 맥락막, 및 각막 중 화합물-I의 평균 안구 조직 농도를 요약한 것이다. 임의의 값 <LLOQ는 통계적인 계산에서 배제하였다. 소정 시점에서 모든 값이 <LLOQ인 경우, <LLOQ는 평균으로 기록하였다.
[표 9b]
Figure pct00025
다양한 안구액 및 조직 내 화합물-I의 농도(?M)
일부 실시양태에서, 눈의 다양한 조직 및 유체 내 활성제의 농도는 약 0.4%(약 4 ㎎/㎖)의 화합물-I과 시클로덱스트린의 용액의 국소 안구 투여시 측정한다. 화합물-I의 평균 농도는 중심 맥락막, 중심 망막, 수양액, 및 각막에서 측정한다. 화합물-I은 8.41% KLEPTOSE® 및 0.142% 포스페이트 완충제; 8.9% KLEPTOSE® HPB 및 0.142% 포스페이트; 4.88% CAPTISOL® 및 0.142% 포스페이트; 또는 4.88% CAPTISOL® 및 0.122% 포스페이트와 함께 용액(0.4% 또는 4 ㎎/㎖) 내에 존재한다. 표 10A-B를 참조한다.
일부 실시양태에서, 약 0.4%(약 4 ㎎/㎖) 화합물-I 및 시클로덱스트린의 용액의 국소 안구 투여시, 화합물-I의 중심 맥락막 농도는 약 0.2 μM 내지 약 0.8 μM이다. 화합물-I의 중심 망막 농도는 약 0.05 μM 내지 약 0.15 μM이다. 일부 실시양태에서, 약 0.4%(약 4 ㎎/㎖) 화합물-I 및 시클로덱스트린의 용액의 국소 안구 투여시, 화합물-I의 수양액 농도는 약 0.003 μM 내지 약 0.008 μM이다. 그리고 화합물-I의 각막 농도는 약 6.0 μM 내지 약 40 μM이다. KLEPTOSE® HPB 또는 CAPTISOL®은 눈에 국소 투여되는 화합물-I의 용액에서 사용된다.
일부 실시양태에서, 염화벤질알코늄을 함유 및 무함유하는 0.3% 화합물-I 안구 겔 드롭 제제를 1일 2회 국소 투약 후 평균 화합물-I 안구 조직 각막에서 최고인데 각막에서 약 200 μM 내지 약 350 μM이고, 주변 맥락막에서 약 2.0 μM 내지 약 5.0 μM이고, 중심 맥락막에서 약 0.2 μM 내지 약 0.7 μM이며, 주변 망막에서 약 0.05 μM 내지 약 0.5 μM이고, 수양액에서 약 0.01 μM 내지 약 0.05 μM이다.
일부 실시양태에서, 화합물-I의 트리스 기반 현탁액 제제는 임의의 각막 결과들 없이, 오직 약한 결막염의 소수의 산발적 발생이 존재하지만, 충분히 내성이다. 일부 실시양태에서, 염화벤질알코늄이 존재 및 부재하는 화합물-I 트리스 기반 현탁액으로 1일 2회 국소 투약 동안 30일에 처음 일일 국소 안구 용량 후 1시간 ± 15분에 측정한, 0.3%의 평균 화합물-I 안구 조직 농도는 각막에서 최고인데, 예를 들면 약 2.00 μM 내지 약 4.0 μM이다. 동일 용량에서 주변 맥락막 농도는 약 0.7 μM 내지 약 1.5 μM이고; 중심 맥락막 농도는 약 0.3 μM 내지 약 0.4 μM이며; 주변 망막 농도는 약 0.08 μM 내지 약 0.09 μM이고; 중심 망막 농도는 약 0.04 μM 내지 약 0.07 μM이고; 수양액 농도는 약 0.001 μM 내지 약 0.002 μM이다.
본 발명은 피험체에서 최대 30일 동안, 약 0.1% 화합물-I(약 2.0% 내지 약 2.5% HP-β-CD의 용액 내)에서 1일 2회, 약 0.2% 화합물-I(약 4.0% 내지 약 4.5% HP-β-CD의 용액 내)에서 1일 2회, 약 0.4% 화합물-I(약 8.0% 내지 약 8.5% HP-β-CD의 용액 내)에서 1일 1회 또는 2회, 및 약 0.6% 화합물-I(최대 약 14% HP-β-CD의 용액 내)에서 1일 1회 또는 2회로 국소 투여시 충분히 내성인 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액(예를 들면, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD, KLEPTOSE® HPB)을 포함한 용액)을 제공한다. 게다가, 추가 실시양태에서, Kleptose® HPB, Kleptose® HP, 또는 Captisol® 중 약 0.4%(w/b) 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액은 최대 24일 동안 1일 2회 투약시 충분히 내성이다.
본 발명은 화합물-I 안과 겔 드롭 제제를 사용해 관찰된 용량-제한적 각막 독성을 제공한다. 일부 실시양태에서, 안과 겔 드롭은 시클로덱스트린 기반 용액과 비교하여 화합물-I의 약 5배 내지 약 15배 높은 각막 농도를 야기하고, 트리스 기반 현탁액과 비교하여 화합물-I의 약 50배 내지 약 100배 높은 각막 농도를 야기한다. 본 발명의 화합물-I 트리스 기반 현탁액 및 시클로덱스트린 기반 용액은 명백한 안구 독성의 증거 없이 충분히 내성이다. 일부 실시양태에서, 약 0.005% 내지 약 5.0%(w/v)의 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액 또는 트리스 기반 현탁액을 적어도 30일 동안 1일 1회 또는 2회 투여하는 것은 피험체에서 충분히 내성이다. 본 발명은 겔 및/또는 트리스 기반 제제의 등몰 용량과 비교하여 시클로덱스트린 기반 용액을 이용해 화합물-I의 최고 중심 맥락막 농도를 제공한다.
[표 10a]
Figure pct00026
[표 10b]
Figure pct00027
표 11은 화합물-I 제제의 각막 및 중심 맥락막 농도를 나타낸다.
Figure pct00028
신생혈관 AMD를 갖는 환자에서 용량 상승 연구에 대한 I기 프로토콜
본 발명은 신생혈관성 나이관련 황반 변성(AMD) 환자에서 화합물-I의 국소 안구 투여 후 안정성, 내성, 및 약력학을 평가하기 위해서 12주, 개방 표지, 용량 상승, 다수 센터 시험을 포함하는 I기 연구를 제공한다. 최대 총 60명 환자를 3개월 동안 화합물-I 안과 용액의 국소 안구 투약으로 1일 1 내지 2회 치료하며, 여기서 최대 내성 단일요법 용량에 더하여 Lucentis®의 단일 유리체내 주사를 이용한 1 보조제 요법 부문 및 3 용량 상승 단일요법 부문이 계획된다(치료 부문 당 15명 환자). 독립적인 판독 센터에서 확인한 사전확인한 시력 및 CNV 병변 기준을 충족하는 환자는 동시에 국소 안구 투약을 중단하고 치료 기준에 맞는 치료를 받게한다.
본 발명은 임상 연구를 위해, 0.1% 내지 1.0%(w/v)(화합물-I) 범위인, 3 용량 농도를 제공한다. 농도는 약 0.1%, 약 0.3%, 약 0.6%, 및 약 1.0%(w/v)의 화합물-I HCl이다.
제제의 제조
본 발명의 제제의 비제한적인 예를 표 12에 열거하였다.
Figure pct00029
Figure pct00030
치료 용량
본 발명의 제제는 포유동물 피험체의 눈에서 맥락막 및 망막 신생혈관생성(NV)을 치료 또는 예방(즉, 퇴행)하는데 유효하다. 본 발명의 화합물-I은, 특정 용량에서, 수용체 티로신 키나아제를 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물-I 제제는, 특정 용량에서, VEGFR, FGFR, Tie2, 및 EphB-4를 포함하는 티로신 키나아제를 억제한다. 본 발명의 제제에 의한 몇몇 RTK의 억제는, 특정 용량에서, 동시적이고, 상승 효과를 가지며, 눈의 후안부에서 NV의 치료 또는 퇴행에 유효하다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 제제는 약 0.005%∼약 5.0%(약 0.05∼약 50 ㎎/㎖)의 화합물-I의 국소 안구 전달에 의해 1일 1회, 2회, 3회 및 4회 투여시 NV를 치료하는데 유효하다. NV의 치료 또는 퇴행을 위해, 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)의 제제는 시클로덱스트린을 포함하는 용액 또는 트리스를 포함하는 현탁액으로 존재한다. 예를 들면, 산소 유도 망막병증(OIR) 또는 NV를 유도하기 위해 대기 산소에 노출된 피험체에 전달시 용액 또는 현탁액은 망막 당 전망막 NV의 평균 영역을 감소시킨다. 화합물-I 제제 및/또는 현탁액에 의한 NV의 예방 또는 치료는 VEGFR-2를 포함한, 몇몇 수용체 티로신 키나아제(RTK)의 억제를 통해 달성된다.
본원에 기술된 임의의 개시된 질환 또는 병태는 약 200 nM∼약 2 μM의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 제제 및/또는 현탁액의 표적 조직 농도를 달성하여 치료 또는 예방될 수 있다. 본 발명의 일 실시양태는 약 200 nM∼약 2 μM의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제제의 표적 조직 농도를 달성하는, 눈의 후안부 내 병적 혈관생성을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 실시양태의 다른 반복은 약 300 nM∼약 2 μM의 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제제의 표적 조직 농도를 달성하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태에서, 용액 또는 현탁액으로 제제화된 약 0.2∼약 1.0%(약 2∼약 10 ㎎/㎖)의 화합물-I은, 투여시, VEGFR-2 키나아제 기능을 효과적으로 억제하고 FGFR1-3, Tie-2, 및 EphB-4를 포함하는 프로혈관생성 성장 인자 수용체 세트의 실질적인 차단을 제공한다. 제제 중 2∼10 ㎎/㎖ 농도의 화합물-I은 1-5일의 국소 안구 전달 후 중심 맥락막 및 망막에 약물의 효과적인 약학적으로 효과적인 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 화합물-I의 노출 시간은 1 내지 90일이다. 일부 실시양태에서, 용량 계획은 1 내지 90일 동안 피험체에게 화합물-I을 포함하는 제제의 국소 안구 투여의 몇몇 코스를 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1 내지 90일 동안 제제를 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 최대 90일 동안 격일(즉, 1, 3, 5, 7일 등)로 제제를 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1일 1회, 2-90일에 1 또는 2회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회, 이어서 2-90일 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 용량 계획은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 후, 최대 90일 동안 격일(즉, 1, 3, 5, 7일 등)로 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 1 용량 계획은 1, 2, 3, 4, 또는 5 연속일 동안 1일 1회 또는 1일 2회를 포함한다. 1일 2회 또는 3회 용량 계획의 경우, 피험체는 대략 4, 6, 또는 8시간 떨어져 1일 및 4일에 화합물-I 제제의 국소 안구 용량을 받는다. 다른 실시양태에서, 피험체는 4 연속일 동안 대략 4, 6, 또는 8시간 떨어져 화합물-I 제제의 국소 안구 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 피험체는 5 연속일 동안 1일 화합물-I 제제의 국소 안구 용량의 1 또는 2 용량을 받는다. 또 다른 실시양태에서, 피험체는 5-90 연속일 동안 화합물-I 제제의 국소 안구 용량의 1 또는 2 용량을 받는다. 일부 실시양태에서, 피험체는 적어도 25 연속일 동안 화합물-I 제제의 국소 안구 용량의 1 또는 2 용량을 받는다. 일 실시양태에서, 피험체는 적어도 90 연속일 또는 그 이상 동안 1 또는 2 국소 안구 용량을 받는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 AMD, 병적 CNV, 및/또는 병적 NV를 치료하기 위해 피험체 눈의 전안부에 국소적으로 투여되는 화합물-I 또는 이의 유리 염기의 제제를 제공한다. 예를 들면, 제제를 피험체의 눈에 1일 1, 2, 3, 또는 4회 투여한다. 특정 실시양태에서, 제제를 피험체의 눈에 1일 2 또는 3회 투여한다. 예를 들면, 제제를 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 예를 들면, 본 발명의 약 1 ㎎/㎖의 활성제를 포함하는 제제를 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 1일 2회(BID) 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 2 ㎎/㎖ BID, 약 3 ㎎/㎖ 1일 1회 (QD) 또는 BID, 약 4 ㎎/㎖ QD 또는 BID, 약 5 ㎎/㎖ QD 또는 BID, 또는 약 6 ㎎/㎖ QD 또는 BID로 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다.
예를 들면, 약 2 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서 약 3 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 3 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서 약 4 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 4 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 5 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 6 ㎎/㎖ BID의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 일부 실시양태에서, 약 6 ㎎/㎖ QD의 화합물-I을 포함하는 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 1 내지 90일 동안의 용량 계획은 상기 단락에 기술된 연속일 또는 격일을 포함하는 임의의 계획일 수 있다.
본 발명은 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여하기 위한 표 13에 나타낸 제제를 제공한다.
Figure pct00031
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 화합물-I의 제제를 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여한다. 예를 들면, 약 0.2 %∼약 0.6%(w/v)의 화학식 II의 화합물 또는 약 0.1%∼0.7 %(w/v)의 화합물-I을 포함하는 본 발명의 제제를 1 내지 90일 동안 피험체의 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여한다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 화합물-I은 착화제, 예를 들면 시클로덱스트린(예를 들어, Kleptose® HPB(%))과 약 1:8의 비율로 착체화되고, 여기서 약 2%∼13%(w/v)의 시클로덱스트린(예를 들면, Kleptose® HPB(%))이 제제에 부가된다. 제제는 약 0.1%∼약 0.2% 완충제, 예를 들면 10 mM 포스페이트 완충제를 더 포함한다. 제제의 바람직한 삼투압은 염, 예를 들면 염화나트륨을 이용해 삼투압을 달성하기에 충분한 양을 부가하여 얻어지는, 약 200∼약 300 mOsm이다. 제제의 pH는 약 40℃ 이하에서 약 6.0이다. 1 내지 90일 동안 용량 계획은 상기 단락에 기술된 연속일 또는 격일을 포함하는 임의의 계획일 수 있다.
본 발명의 방법은 제한 없이 레이저 치료 및 주사가능한 항신생혈관생성제를 사용한 치료를 포함한, 표준 치료법과 병용된다.
증상 및 치료 방법
눈의 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 개시한다. 개시된 방법은 1 이상의 개시된 화합물, 및 이의 제제를 피험체에게 투여하여 NV의 개시와 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나, 또는 안구 신생혈관생성(NV)을 치료, 예방 또는 제어하는 것과 관련 있다.
개시된 방법 중 한 측면은 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제제의 유효량을 피험체에게 투여하여 NV를 치료하거나 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 이 측면의 일 실시양태는 a) 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제제의 유효량, 및 경우에 따라 b) 1 이상의 담체 또는 상용성 부형제를 피험체에게 투여하여 NV를 치료하는 방법에 관한 것이다.
개시된 방법은 1 이상의 개시된 화합물, 이의 제제를 피험체에게 투여하여 NV의 개시와 관련있는 질병 또는 병태를 치료하거나, 또는 병적 안구 신생혈관생성(NV)을 예방 또는 제어하는 것에 관한 것이다.
본 실시양태는 눈의 후안부에 혈관병성 질환 또는 염증성 질환을 갖는 피험체를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물-I 또는 이의 유리 염기(화학식 II)의 제제의 용도를 제공한다. 이들은 예를 들면, 당뇨병성 망막병증(당뇨배경성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증 및 당뇨병성 황반 부종 포함); 나이관련 황반 변성(AMD)(신생혈관성(습성/삼출성) AMD, 건성 AMD, 및 지도모양 위축증); 임의의 기전(즉, 고도 근시, 외상, 겸상 세포 질환; 눈 히스토플라스마증, 망막색소선조, 외상성 맥락막 파열, 시신경의 드루젠, 및 일부 망막 이영양증)에 의한 병적 맥락막 신생혈관생성(CNV); 임의 기전에 의한 병적 망막 신생혈관생성(즉, 겸상 세포 망막병증, 일스병, 안허혈 증후군, 경동맥 해면 정맥동루, 가족성 삼출 유리체망막증, 과다점성 증후군, 특발성 폐쇄성 세동맥염, 버드샷 망막맥락막병증, 망막 혈관염, 유육종증, 또는 톡소플라즈마증); 포도막염; 망막 정맥 폐색(중심 또는 분지); 눈외상; 수술 유도 부종; 수술 유도 신생혈관생성; 낭포성 황반 부종; 안허혈; 미숙아 망막병증; 코츠병; 겸상 세포 망막병증 및/또는 신생혈관성 녹내장을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 제제는 나이관련 황반 변성(AMD)(신생혈관성(습성/삼출성) AMD, 건성 AMD, 및 지도모양 위축증 포함)의 치료에 사용된다. 용액 또는 현탁액은 신생혈관성(삼출성 또는 습성) AMD의 치료에 사용된다. 다른 실시양태에서, 용액 또는 현탁액은 건성 AMD를 치료하는데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 용액 또는 현탁액은 지도모양 위축증을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 제제는 피험체에서 임의의 기전(즉, 고도 근시, 외상, 겸상 세포 질환; 눈 히스토플라스마증, 망막색소선조, 외상성 맥락막 파열, 시신경의 드루젠, 및 일부 망막 이영양증)에 의한 병적 맥락막 신생혈관생성(CNV)의 개시를 예방, 지연, 또는 치료한다.
본 발명의 제제는 감각신경성 망막 아래에 병적 맥락막 신생혈관생성(CNV)의 개시를 지연시키거나, 그의 진행을 예방하거나, 또는 그의 형성을 치료한다. 본 발명의 제제는 CNV를 치료하는데 유효하다.
이 방법의 한 측면은 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험체에게 투여하여 안구 신생혈관생성을 치료하거나 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 이 측면의 일 실시양태는 a) 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제제의 유효량, 및 경우에 따라 b) 1 이상의 담체 또는 상용성 부형제의 조성물을 피험체에게 투여하여 안구 부종 및 신생혈관생성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
개시된 방법은 또한 1 이상의 개시된 화합물을 피험체에게 투여하여 안구 부종의 개시와 관련된 질환 또는 병태를 치료하거나 또는 안구 부종을 예방 또는 제어하는 것에 관한 것이다.
이 방법의 한 측면은 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험체에게 투여하여 안구 부종을 치료하거나 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 이 측면의 일 실시양태는 a) 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 제제의 유효량, 및 경우에 따라 b) 1 이상의 담체 또는 상용성 부형제의 조성물을 피험체에게 투여하여 안구 부종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 개시된 방법은 1 이상의 개시된 화합물을 피험체에 투여하여 망막 부종 또는 망막 신생혈관생성을 예방하거나 또는 제어하거나 또는 망막 부종 또는 망막 신생혈관생성의 개시와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 것에 관한 것이다. 이 방법의 일 측면은 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험체에 투여하여 망막 부종 또는 망막 신생혈관생성을 치료하거나 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 이 측면의 일 실시양태는 a) 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제제, 및 경우에 따라 b) 1 이상의 담체 또는 상용성 부형제의 조성물을 피험체에게 투여하여 망막 부종 또는 망막 신생혈관생성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
이 측면의 다른 실시양태는 a) 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제제, 및 경우에 따라 b) 1 이상의 담체 또는 상용성 부형제의 조성물을 피험체에게 투여하여 비증식성 망막병증의 증식성 망막병증으로 진행을 지연하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
개시된 방법의 일 측면은 당뇨병의 간접 또는 직접 결과인 질환, 그 중에서도 당뇨병성 황반 부종 및 당뇨병성 망막병증에 관한 것이다. 당뇨병의 안구 혈관구조는 시간에 따라 불안정해져서 예컨대 비증식성 망막병증, 황반부종, 및 증식성 망막병증 등과 같은 병증을 초래한다. 유체가 황반의 중심으로 누수되면서, 유체의 빌드업 및 관련 단백질이 선명한, 보통의 시력이 생기는 눈의 일부분인, 황반 위 또는 아래에 침착되기 시작한다. 이 결과는 피험체의 중심 시력이 점차적으로 난시가 되게하는 팽창을 일으킨다. 이러한 병태를 "황반 부종"이라고 한다. 일어날 수 있는 다른 병태는 눈의 황반 영역 밖에서 혈관 변화, 예컨대 미세동맥류가 관찰되는 비증식성 망막병증이다. 증식성 DR 동안, 신규한 혈관이 망막으로부터 유리체로 성장해가고, 여기서 이들 비정상적인 혈관이 황반 내 망막 형태를 변경시키고/시키거나, 유리체내로 출혈되고 시축을 모호하게 할 수 있다.
또한 개시된 방법은 1 이상의 개시된 화합물을 피험체에 투여하여 당뇨병성 망막병증을 치료하거나, 예방하거나 또는 제어하거나, 또는 당뇨병성 망막병증의 개시와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 것에 관한 것이다.
개시된 방법의 일 측면은 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험체에게 투여하여 당뇨병성 망막병증을 치료하거나 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 이러한 측면의 일 실시양태는 a) 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제제, 및 경우에 따라 b) 1 이상의 담체 또는 상용성 부형제의 조성물을 피험체에 투여하여 당뇨병성 망막병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
당뇨병성 증식성 망막병증은 신생혈관생성으로 특징된다. 신규한 혈관은 손상되기 쉽고 출혈에 민감하다. 결과는 망막의 상처를 비롯하여 비정상적인 신규 혈관의 형성에 기인하여 눈을 통한 광 경로의 엄폐 또는 전반적인 차단이다. 전형적으로 당뇨병성 황반 부종을 갖는 피험체는 당뇨병성 망막병증의 비증식성 상태를 겪지만, 피험체가 증식성 단계의 개시에서 오직 명백한 황반 부종이 시작되는 것이 일반적이다.
또한 개시된 방법은 1 이상의 개시된 화합물을 피험체에게 투여하여 당뇨병성 황반 부종을 예방하거나 또는 제어하거나 또는 당뇨병성 황반 부종의 개시와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 것과 관련된다.
이러한 방법의 일 측면은 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제제의 유효량을 피험체에게 투여하여 당뇨병성 황반 부종을 치료하거나 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 이러한 측면의 일 실시양태는 a) 1 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 제제, 및 b) 1 이상의 담체 또는 상용성 부형제의 조성물을 피험체에게 투여하여 당뇨병성 황반 부종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
키트
본원은 인간, 포유동물, 또는 세포에 약물 전달을 위한 개시된 화합물 및 조성물의 키트를 개시한다. 키트는 인간, 포유동물, 또는 세포에 전달되는 1 이상의 화합물을 포함하는 조성물의 1 이상의 포장된 단위 용량을 포함할 수 있다. 전달되는 화합물이 사용전에 포장된, 단위 용량 앰풀 또는 복수 용량 용기는 그의 약학적으로 유효한 용량, 또는 복수의 유효량을 위해 적합한, 활성제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제제를 내포하는 밀봉된 용량을 포함할 수 있다. 화합물은 멸균된 제제로서 포장될 수 있고, 밀봉된 용기는 사용까지 제제의 멸균성을 보존하도록 디자인된다.
본 발명의 키트는 안과 제제의 전달을 위한 1회용 점안 분배기 병을 구비한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 키트는 복수회 사용의 점안 분배기 병을 구비한다. 복수 용량 분배기 병은 적절한 양의 항감염제 및/또는 보존제, 예를 들면, 제한 없이, 0.005% BAK를 갖는다. 본 발명의 안과 분배기는 마개 및 뚜껑을 갖는다. 본 발명의 안과 분배기는 LDPE 점적기 팁 및 HDPE 마개를 구비한 반투명 LDPE 안과 분배기 병을 구비한다. 용기는 당분야에서 사용하는 것과 같고/같거나 필요에 따라 다른 유형 및 형태일 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시하려는 것이며 제한하는 것이 아니다. 당분야의 숙련가에게 자명한 치료에서 정상적으로 마주하게되는 다양한 상태 및 매개변수의 다른 적절한 변경 및 각색은 실시양태의 범주 및 사조에 속한다.
실시예
화합물-I은 다른 프로혈관생성 RTK 예컨대 FGF 수용체(FGFR-1-3), Tie-2, 및 에프린 수용체 B4(EPHB-4)와 함께, VEGFR-2의 강력하고 선택적인 소형 억제제이다. 화합물-I은 무흉선 마우스에서 인간 종양 이식편의 성장을 비롯하여, 마우스 각막 및 래트 성장판 모델에서 전신 투여 후 특정한 RTK의 인산화, 내피 세포 증식, 및 병적 혈관생성을 억제하는 것으로 확인되었다. 가능한 안과 증상과 관련하여, 이하에 기술된 본 발명의 예는 화합물-I의 안구 전달이 임상적으로 관련된 설치류 모델에서 병적 망막 및 맥락막 신생혈관생성의 유의한 억제를 제공함을 증명하였다.
이하의 연구는 망막 조직의 혈관 누수 및 신생혈관생성에 대한 개시된 화합물의 효과를 측정하기 위해 수행하였다.
실시예 1
1차 약동학
화합물-I의 시험관내 효능 약리학. 화합물-I은 다양한 시험관내 분석 동안, 다른 프로혈관생성 RTK의 서브셋을 선택할뿐만 아니라, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2(VEGF-2)의 티로신 키나아제 활성을 강력하게 억제한다. 구체적으로, 화합물-I의 화합물은 배양된 내피 세포의 증식과 함께 전체 세포에서 VEGF-자극된 VEGFR-2 인산화를 차단한다. 화합물-I은 각각 10.55 nM(6 ng/㎖) 및 8.79 nM(5 ng/㎖)의 50% 억제 농도(IC50)로 VEGFR-2 및 FGFR-2의 재조합 티로신 키나아제 활성을 억제하였고, IC50 = 5.27 nM(3 ng/㎖)로 온전한 세포에서 VEGFR-2 자가인산화를 억제하였다. 이러한 억제는 많은 다른 티로신 키나아제에 비해 선택적이었으며, 예를 들면 VEGFR-2 IC50은 각각 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 인슐린 수용체(IR) 티로신 키나아제 보다 대략 500x 및 1000x 낮았다(표 2 참조).
257 내지 5000 nM(146∼2845 ng/㎖) 범위인 10 시점 적정 그래프를 이용할 경우, 화합물-I은 IC50 < 100 nM(56.89 ng/㎖)에 의해 증명된 바와 같이, 몇몇 프로혈관생성 성장 인자 수용체에 대한 티로신 키나아제 활성에 대해 강력한 억제를 나타낸다(표 3 참조). 키나아제의 이러한 선택 그룹에 대한 IC50은 다음과 같다: 각각 재조합 KDR(VEGFR-2의 인간 이소폼) = 1.27 nM(0.72 ng/㎖), Tie-2 = 10.10 nM(5.75 ng/㎖), 및 FGFR 1-3 = 8.50 nM(4.84 ng/㎖), 3.08 nM(1.75 ng/㎖), 및 33.9 nM(19.29 ng/㎖). 화합물은 또한 다른 고 친화성 VEGF 수용체, VEGFR-1/Flt-1를 차단하지만 역가는 낮았다: IC50 = 122 nM (69.41 ng/㎖).
VEGFR 억제가 혈관 투과성 감소 및 추가적인 신생혈관 성장을 방지하는데 필수적인 것으로 보이지만, 다른 성장 인자 신호전달 경로(예를 들면, PDGF 및 안지오포이어틴/Tie2)의 억제와 함께 VEGF 신호전달의 동시 억제는 고유한 치료적 결과와 연계될 수 있다. 신호전달 경로의 광범위한 억제의 치료적 결과는 눈의 후안부에서 확립된 병적 혈관의 퇴행에 기여할 수 있다.
300 nM(170.67 ng/㎖)의 화합물-I은 VEGFR-2 키나아제 기능(표 4 참조)을 완전하게 억제하고 FGFR-1-3, Tie-2, 및 EphB-4를 포함한, 프로혈관생성 성장 인자 수용체의 유사한 세트의 실질적인 차단을 제공한다. 예상치 않은 결과는 300 nM 농도가 VEGFR-2 키나아제 기능을 완전하게 억제할 수 있다는 것이다. 이 농도는 토끼 및 개에서 5일의 국소 안구 전달 이후 중심 맥락막 및 망막에서 발견되는 전형적인 범위에 속한다.
약물 물질 및 약물 제품의 개요
약물 물질: 활성 약학 성분(API), 화학식 II 히드로클로라이드(화합물-I, CP-547,632-01)는 단일 다형체의 소형 분자이다. API 물질은 99.7%가 넘는 순도로 일관적이게 제조된다. 약물 물질 내 임의의 불순물 ≥ 0.15%는 독성 연구에서 적합하게 정량되었고 신규한 미지의 개별 불순물에 대해 본 명세서는 NMT 0.2%로 설정한다. 최종 약물 물질 및 약물 제품은 표준 방법을 이용해 분석한다.
약물 제품: 임상 실험을 위한 화합물-I 안과 제제는 0.05% 내지 1.0%(화합물-I로서)의 용량 농도로 제조된다. GLP 뱃치에 사용되는 농도는 0%(위약), 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 및 1.0%의 화합물-I이다. 화합물-I 안과 제제(용액 또는 현탁액)는 임상 실험에서 눈에 날마다, 1회, 국소 투여를 위해 사용된다. 활성 성분에 부가하여, 약물 제품은 보존제로서 0.005% BAK, 비히클로서 정제수를 함유하고, 수산화나트륨을 이용해 pH 6.0으로 pH 조정된다.
실시예 2
인산나트륨 기반 겔 드롭
인산나트륨 기반 제제 중 화합물-I의 안과적 장점(표 6에 열거함)은 완충제, 예컨대 인산나트륨 중 API의 자가 겔화 특성에 의한다. 투명한 용액으로부터 화합물-I의 자가 형성성, 요변성 겔의 자발적 형성은 인산나트륨 내 API 농도를 증가시켜 형성된다. 이러한 겔은 초기에 투명하게 보이고 이어서 점차적으로 보다 불투명하게, 즉 탁하게 될뿐만 아니라 보다 높은 API 농도에서 높은 두께/점도를 보여주었다. 포스페이트 완충제 중 API 농도가 초포화 상태에 도달하면, 화합물-I의 불용성 입자가 또한 겔 내에서 관찰되었다.
눈 표면에 고점도 겔의 도포는 각막 체류 시간을 증가시킨다. 이어서 높은 각막 체류 시간은 안구 약물 흡수를 촉진시킨다. 그 결과로, 점성 겔의 안구내 약물 농도는 비점성 제제, 예컨대 물 유사 용액과 비교하여 증가된다. 점도를 증가시키는 한 방법은 다양한 점도 향상 부형제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스를 사용하는 것이고, 여기서 이의 효과는 국소 안구 투여 후 상이한 약물 물질의 높은 안구내 흡수를 얻는 것이다. 그러나, 이 실험에서, 화합물-I의 요변성 겔은 예상치않게, 임의의 점도 향성 부형제 부재 하에서 형성되었다. 예를 들면, 화합물-I을 단순한 완충제, 예컨대 인산나트륨에 용해시킨 경우, 요변성 겔이 형성되었다. 임의의 점도 향상 부형제 없이 형성된, 요변성 겔은 이 실시예에서 겔 드롭으로 제제화되었다.
화합물-I의 겔 드롭은 네덜란드산 줄무늬 토끼의 눈에 도포하였다. 화합물-I의 겔 드롭은 1일 3회 투약으로, 4 또는 5 연속일 동안 네덜란드산 줄무늬 토끼에 투여하였다. 표적 조직에서 화합물-I의 농도는 마지막 투여된 용량 후 1시간에 측정하였다. 후안부 조직으로 화합물-I의 전달은 용량 의존적이고 용량-빈도 의존적이었다.
겔 드롭 제제(표 6에 열거함)는 몇몇 측면, 예컨대 API 농도, 인산나트륨 농도, 장성(글리세린) 또는 보존성(염화벤즈알코늄/BAK) 작용제의 존재 또는 부재, 가용성 계면활성제(폴리솔베이트 80, 틸록사폴, 및/또는 폴록사머), 및 pH 등에서 상이하다.
실시예 3
트로메타민 기반 현탁액
트로메타민 기반 제제 중 화합물-I(약 1 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖)은 현탁액을 형성하였다. 트로메타민 기반 제제 중 화합물-I의 현탁액은 불용성 형태로 >95%의 활성 약물 물질을 갖는다. 이러한 특징은 시클로덱스트린 기반 제제 또는 겔 드롭(겔 드롭(겔)은 활성제의 농도가 증가함에 따라 전체적으로 가용성 상태가 아님) 중 화합물-I의 가용성 또는 반가용성 상태와는 구별된다. 화합물-I의 트로메타민 기반 제제는 활성제 농도를 증가시키면서 높은 탁도를 보였다. 눈에 화합물-I 현탁액의 국소 액적 투여(가용성 및 불용성 활성제 성분의 조합임)는 안정성/내성 및 효능 둘 모두와 관련된 고유한 장점을 제공하는 것으로 예상되었다.
화합물I의 트로메타민 기반 현탁액은 1일 3회 투약으로 4 또는 5 연속일 동안 네덜란드산 줄무늬 토끼에 투여하였다. 화합물-I의 안구 조직 및 혈장 농도는 마지막 투여된 용량 후 1시간에 측정하였다. 트로메타민 기반 현탁액 중 화합물-I은 다양한 프로혈관생성 RTK에 대한 그의 세포 IC50의 10-1000X로 표적 조직에 농도를 전달한다. 표 7을 참조한다.
국소 화합물-I의 각막 안정성 및 내성은 각막 표면에 도포된 가용성(불용성과 반대) 활성제의 양, 및 결과적인 각막 조직 농도의 직접적인 결과였다. 트로메타민 기반 현탁액의 국소 안구 투여를 받은 동물은 인산나트륨 기반 겔 드롭의 등몰 제제와 비교하여, 제제 내 활성제 농도의 보다 높은 수준까지 내성일 수 있다. 네덜란드산 줄무늬 토끼 및 비글견에서 얻은 결과는 안구 부작용, 예컨대 불편함 및 염증 및 일부 경우에서, 각막 박화가 화합물-I의 각막 농도가 100 μM을 넘을 때 보다 일관적으로 관찰되는 것을 보여주었다.
트로메타민 기반 현탁액의 투여는 후안부에서 화합물-I의 안구 생체이용률에 대해 예상치않은 효과를 가졌다. 후안부에서 화합물-I의 안구 생체이용률은 투여된 약물의 총량에 대해 비례하는 것으로 관찰되었다(불용성과 가용성 함께, 표 7 참조). 불용성 약물 입자가 전안부 조직에서 쉽게 이용될 수 없지만, 화합물-I의 내재된 고유한 물리화학적 특성은 불용성 및 가용성 성분 둘 모두가 후안부 조직, 예컨대 맥락막 및 망막에 진입할 수 있게 한다. 결과적으로, 활성제의 등가량을 함유하는 겔 드롭 제제를 이용해 얻어지는 것보다 더 높은 약물 농도가 트로메타민 기반 현탁액을 통해 얻어졌다. 따라서, 트로메타민 기반 현탁액은 a) 향상된 각막 내성, 및 b) 후안부, 특히 신생혈관성(습성) AMD를 치료하기 위한 주요 표적 조직인, 맥락막에 높은 생체이용률을 제공한다.
실시예 4
시클로덱스트린 기반 용액
1 내지 4 결합을 통해서 연결된, 6 내지 8 덱스트로스 유닛(α-, β-, 및 γ-CD)으로 구성된 환형 올리고당인 시클로덱스트린은 비교적 불용성인 약물에 대한 가용화제로서 작용하는 그 능력으로 잘 알려져 있다. 다음의 문헌을 참조한다: Stella & He, Cyclodextrin s, Toxicol . Pathol ., 36: 30-42 (2008).
1:6 몰비율 또는 그 이상으로 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HP-β-CD, KLEPTOSE® HPB) 또는 1:2 비율 또는 그 이상으로 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(SBE-β-CD, CAPTISOL®) 중 화합물-I 또는 이의 유리 염기 안과 용액의 임상 제제는 0.1-1.0%의 화합물-I의 임상적 용량 농도에 가용성을 제공한다.
화합물-I 또는 이의 유리 염기의 시클로덱스트린 기반 용액은 균일한 용액으로 활성제의 가용성을 향상시킬 뿐만 아니라, 국소 안구 투여시, 눈의 후안부에서 활성제의 유의하게 증가된 치료 지수의 신규하고 이전에 관찰되지 않은 특징을 갖는다. 용액은 전안부 노출을 감소시켜서, 용액 중 높은 활성제 농도 및 높은 전달 빈도를 제공하고, 이는 높은 후안부 농도를 유지시킨다. 이들 유리한 특징들은 소수성 약물과 친수성 착체를 형성하는 시클로덱스트린의 기지의 특성과 관련있다. 예를 들면, 다음의 문헌을 참조한다: Stella & He, Cyclodextrins, Toxicol . Pathol., 36: 30-42 (2008). 화합물-I 또는 이의 유리 염기와 제제화되는 경우, 시클로덱스트린은 투명한, 무색 용액을 형성하였고 물과 유사한 점도를 나타내었다. 국소 안구 투여 후, 화합물-I/시클로덱스트린 착체는 약학적으로 불활성이고 대사적으로 불활성인 외관을 갖는다. 화합물-I/시클로덱스트린 착체는 시클로덱스트린이 활성제로부터 자발적으로 해리될 때까지 각막 내성을 부여하고, 따라서 눈의 후안부 내 목적하는 작용 부위, 예를 들면 맥락막 및 망막에서 높은 농도의 화합물-I을 이용할 수 있다.
네덜란드산 줄무늬 토끼에서 1 내지 30일 지속한 국소 안구 투약 실험 동안, 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액은 유사한 약물 농도에서 겔 드롭(예를 들면, 실시예 2)과 비교하여 각막 노출이 극적으로 저하됨을 보여주었다. 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액의 사용은 겔 드롭의 등몰 제제로 투약과 비교하여, 각막 농도에서 대략 10x 감소를 제공하였다. 결과적으로, 시클로덱스트린 기반 용액으로서 0.6% 화합물-I의 국소 안구 투약 30일 후, 시험 물품 또는 비히클에 대해 예상치 못한 결과가 존재하지 않았다. 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액은 또한 후안부 표적 조직, 예컨대 중심 맥락막 및 중심 망막 내에서 동일하거나 또는 유의하게 더 높은 농도의 약물을 달성한다. RTK 억제를 증가시키기 위해 후안부 생체이용률을 증가시키는 한편, 불충분한 안구 내성을 피하기 위해 각막 약물 노출을 감소시키는 병용 효과는 환자가 경험하는 상응하는 장점(들) 및 치료 지수를 유의하게 증가시킬 수 있다.
현탁액 기반 제제(실시예 3 참조) 및 시클로덱스트린 제제 둘 모두의 경우, 치료창은 유의하게 감소된 노출(10-100X 또는 1-2 log 감소)로 인해 확대된다. 감소된 노출은 각막 안정성/내성을 향상시켜서, 화합물-I의 보다 높은 농도 또는 투약 빈도로 국소 투여할 수 있게 한다. 보다 높은 농도는 화합물-I의 치료 효능을 향상시키는, 약물이 보다 높은 눈 뒤 표적 조직 농도를 달성할 수 있게 한다.
이 실험은 토끼 및 개에서, 안과 겔 드롭의 안구 투약이 높은 각막 조직 노출(≥100 μM) 및 전안부에서 상응하는 예상치않은 관찰, 예컨대 불편함, 각막 및 결막 염증, 각막 내피 짓무름 및/또는 박화 및 퇴행과 연관있음을 증명하였다. 대조적으로, 화합물-I 안과 용액의 반복적인 국소 안구 투약은 안과 겔 드롭의 등몰 용량 보다 대체로 5 내지 10배 낮은 각막 노출을 일으키고, 예상치않은 임상적 또는 조직병리학적 발견이 존재하지 않는다. 또한, 화합물-I 안과 용액을 이용한 국소 안구 투약은 안과 겔 드롭의 등몰 용량과 비교하여 중심 맥락막에서 동일하거나 또는 보다 높은 표적 치료 노출을 달성하였다. 전체적으로, 향상된 물리화학적 안정성과 함께, 후안부 표적 조직으로 약물 전달을 동시에 유지하거나 또는 촉진하는 한편, 감소된 각막 노출과 상응하는 향상된 안구 내성의 조합은 안과 겔 드롭 제제와 비교하여 환자에 보다 큰 장점을 제공하게 된다.
실시예 5
시클로덱스트린 기반 용액 중 국소 안구 화합물-I을 이용한 1일 내지 5일 PK 결과
네덜란드산 줄무늬 토끼에 화합물-I의 다양한 제제 및 용량 계획의 국소 안구 용량 투여 후, 안구 약력학을 조사하였다. 화합물-I의 3 용량을 갖는 아홉(9) 종의 상이한 국소 안구용 제제를 1, 4, 또는 5 연속일 동안 1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.) 투여하였다. 실험 디자인(표 10A-C를 참조함)은 양변위 파이펫을 이용하여, 세(3) 화합물-I 제제 중 하나, 또는 비히클 제제의 30 ㎕ 양측 국소 안구 용량을 각각 받는 칠십이(72)마리 토끼로 이루어진다.
각각 화합물-I 제제의 조성은 표 8A에 기술하였다. 모든 용량은 계획된 투약 시간의 ± 1시간 내에 투여하였다. 1일에, 그룹 1, 2, 4-6, 8, 10, 11, 13, 15, 및 17은 1 또는 4일에 1 용량(q.d.)을 받았다. 1일 내지 4일에, 그룹 3, 7, 9, 12, 14, 및 16은 4일 동안 7:00 AM 및 3:00 PM에 대략 8시간 떨어져서 b.i.d. 투약을 받았다. 그룹 18 및 19의 동물은 5 연속일 동안 비히클 단독 제제를 b.i.d 투약받았다.
안구 샘플링은 그룹 1에 대해서 1일 용량에 대해 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 또는 24시간에 수행하였다. 그룹 2 및 6에 대해 안구 샘플링은 5일 아침 용량에 대해 투약 후 1, 8, 및 24시간에 수행하였다. 그룹 3, 7, 8, 11, 및 13에 대한 안구 샘플링은 5일 아침 용량에 대해 투약 후 1 및 24시간에 수행하였다. 그룹 4, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 및 17에 대한 안구 샘플링은 5일 아침 용량에 대해 투약 후 1시간에 수행하였다. 그룹 5 안구 샘플링은 1일 용량에 대해 투악 후 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24시간에 수행하였다. 그룹 18 및 19의 동물은 5일 동안 임상 관찰을 통해서만 추적하였다.
수양액, 각막, 중심 및 주변 망막, 및 중심 및 주변 맥락막 샘플을 채취하였다. 수양액, 각막, 중심 망막, 및 중심 맥락막 샘플을 이어서 분석하였다. 주변 망막 및 주변 맥락막 샘플은 실험 프로토콜에 따라서 그룹 1-8, 12, 14, 및 16에 대해서만 분석하였다.
토끼 수양액, 각막, 중심 및 주변 망막, 및 중심 및 주변 맥락막 샘플을 분석하였다. 다양한 조직에서 화합물-I의 농도를 측정하기 위해 대조군 메트릭스에서 보정 그래프를 준비하였다.
실시예 6
시클로덱스트린 기반 용액 중 국소 안구 화합물-I을 이용한 5일 PK 결과
네덜란드산 줄무늬 토끼에서 히드록시프로필-β-시클로덱스트린("HDβCD")을 함유하는 화합물-I의 국소 안구 용액의 다양한 용량 계획의 안구 용량 투여 후, 안구 약력학을 계산하였다. 화합물-I의 4가지 상이한 용량을 갖는 아홉(9)종의 상이한 국소 안구 용액은 4 또는 5 연속일 동안 1일 1회(q.d.) 또는 1일 2회(b.i.d.) 투여하였다. 실험 디자인은 양변위 파이펫을 이용하여, 4 화합물-I 용량 농도 중 하나의 30 ㎕ 양측 국소 안구 용량을 각각 받는 40마리 토끼로 이루어졌다.
모든 용량은 그룹 1, 4 및 10에 대한 1일을 제외하고, 계획된 용량 시간의 ± 1시간에 투여하였다. 1일에 제1 용량은 12:00 PM에 투여하였고, 제2 용량(그룹 1 및 10의 경우)은 대략 4시간 후에 투여하였다. 이는 제제의 지연 도착에 의한 것이었다. 이들 그룹에 대한 모든 다른 투약은 계획대로 하였다. 1일에, 그룹 4-8, 및 11-12는 4일 동안 1 용량(q.d.)을 받았다. 1 내지 4일에, 그룹 1-3, 및 9-10는 4일 동안 대략 8시간 떨어져 b.i.d. 투약을 받았다.
안구 샘플링은, 4일에 제1 일일 용량 후 24시간에 안구 샘플링을 수행한 그룹 5b 및 6b를 제외하고, 모든 그룹에 대해 5일에 제1 일일 용량 후 1시간에 수행하였다.
혈장 채취를 위한 혈액 샘플은 모든 동물에 대해 계획된 안락사 직전에 획득하였다. 수양액, 각막, 중심 및 주변 망막, 및 중심 및 주변 맥락막 샘플을 채취하였다. 그룹 1-12로부터 각막, 중심 망막, 및 중심 맥락막 샘플을 분석하였다. 수양액, 주변 망막, 및 주변 맥락막 샘플은 분석하지 않았다.
실시예 7
다양한 안구액 및 조직에서 화합물-I의 농도( μM )
시클로덱스트린을 포함하는 화합물-I의 안구 용액을 제조하였고 상이한 동물 그룹에서 시험하였다. 0.4%(4 ㎎/㎖) 화합물-I 및 시클로덱스트린의 용액의 국소 안구 투여시, 활성제의 농도를 눈의 다양한 조직 및 유체에서 측정하였다. 화합물-I의 평균 농도를 중심 맥락막, 중심 망막, 수양액, 및 각막에서 측정하였다. 화합물-I은 8.41% KLEPTOSE® 및 0.142% 포스페이트 완충제; 8.9% KLEPTOSE® HPB 및 0.142% 포스페이트; 4.88% CAPTISOL® 및 0.142% 포스페이트; 또는 4.88% CAPTISOL® 및 0.122% 포스페이트를 갖는 용액 중(0.4% 또는 4 ㎎/㎖)에 존재하였다. 표 10A-B를 참조한다.
화합물-I의 중심 맥락막 농도는 0.259 μM 내지 0.769 μM이었다. 표 10A를 참조한다. 화합물-I의 중심 망막 농도는 0.0531 μM 내지 0.124 μM이었다. 표 10A를 참조한다. 화합물-I의 수양액 농도는 0.00313 μM 내지 0.00656 μM이었다. 표 10A를 참조한다. 그리고 화합물-I의 각막 농도는 6.49 μM 내지 30 μM이었다. 표 10A를 참조한다. 용액을 제조하는데 사용된 시클로덱스트린은 KLEPTOSE® HPB 또는 CAPTISOL®이었다. 표 10B를 참조한다.
실시예 8
안구 독성 실험
용량-제한성 안구 독성은 네덜란드 줄무늬 토끼 및 비글견에서 각막 및 결막 연구결과에 의해 특징규명하였다. 화합물-I 안과 겔 드롭을 이용한 반복-용량 톡성 실험에서 얻은 안구 연구결과는 임상적 안과 및 조직병리적 평가를 기반으로 하였고, 결막 충혈, 결막부종, 울혈, 및 배출물, 각막 혼탁 및 상피 짖무름, 및 각결막염에 한정하였다. 눈의 보다 깊은 구조(홍채, 수정체, 모양체, 망막, 맥락막, 공막) 또는 시신경을 포함하여 뜻밖의 변경이 관찰되지 않았다. 망막 기능은 토끼에서 수행된 전장 망막전도 동안 모든 시험 물품 및 비히클 처리 그룹에서 정상이었다.
조사를 위한 안구 독성 연구의 목적은 a) 충분히 내성인 국소 안구용 제제, 및 b) 중심 맥락막에서 화합물-I의 표적 치료 농도를 달성할 수 있는 것을 찾기 위한 것이다.
염화벤질알코늄이 존재 및 부재하는 0.3% 화합물-I 안과 겔 드롭 제제로 1일 2회 국소 투약 후 평균 화합물-I 안구 조직 농도는 네덜란드 줄무늬 토끼의 경우 각막에서 최고였다: 각막(236-260 μM) >> 주변 맥락막(2.79-4.10 μM), 중심 맥락막(0.340-0.496 μM), 주변 망막(0.150-0.309 μM) 및 수양액(0.0197-0.0395 μM).
트리스 기반 현탁액 제제는 충분히 내성이었고, 여기서 임상적 안과 조사는 네덜란드산 줄무늬 토끼에서 오직 소수의 약한 결막염의 산발적 발생이 있었고 주목할만한 각막 연구결과는 부재한 것으로 밝혀졌다. 또한, 30일 동안 1일 2회 0.3%(w/v) 화합물-I 트리스 기반 현탁액을 받는 동물로부터의 눈은 현미경 검사 동안 정상으로 여겨졌다. 염화벤질알코늄이 존재 및 부재하는 0.3% 화합물-I 트리스 기반 현탁액으로 1일 2회 국소 투약에 대해 30일에 제1 일일 국소 안구 용량후 1시간 ± 15분에 측정한 평균 화합물-I 안구 조직 농도는 각막에서 최고였다: 각막(2.69-3.10 μM) >>주변 맥락막(0.781-1.21 μM), 중심 맥락막(0.303-0.319 μM), 주변 망막(0.0819-0.0868 μM), 중심 망막(0.0495-0.0592 μM), 및 수양액(0.00127-0.00145 μM).
히드록시프로필-베타-시클로덱스트린(HP-β-CD, KLEPTOSE® HPB)을 이용한, 시클로덱스트린 기반 용액은 네덜란드산 줄무늬 토끼에서, 30일 동안, 0.1% 화합물-I(2.1% HP-β-CD)에서 1일 2회, 0.2% 화합물-I(4.21% HP-β-CD)에서 1일 2회, 0.4% 화합물-I(8.41% HP-β-pCD)에서 1일 1회 또는 2회, 0.6% 화합물-I(최대 12.62% HP-β-CD)에서 1일 1회 또는 2회 국소 투여시 충분히 내성이었다. 또한, 유사한 반복 투약 실험에서, Kleptose® HPB, Kleptose® HP, 또는 Captisol® 중 0.4%(w/v) 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액은 24일 동인 1일 2회 투약시 충분히 내성이었다. 화합물-I 또는 비히클 치료와 관련된 명백한 안구 독성은 임상적 안과 또는 현미경 검사 동안 발견되지 않았다.
24일 실험에서, 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액을 처리한 눈으로부터의 안구 조직 농도는 24일에 처음 일일 국소 안구 용량 후 1시간 ± 15분에 측정하였고, 하향 순서로 각막에서 최고였다: 각막(6.49-30 μM) >> 중심 펀치 맥락막(0.212-0.769 μM) > 중심 펀치 망막(0.0531-0.124 μM) > 수양액(0.002-0.007 μM).
요약하면, 용량-제한적 각막 독성이 화합물-I 안과 겔 드롭 제제에서 관찰되었다. 안과 겔 드롭은 시클로덱스트린 기반 용액과 비교하여 5배 내지 15배 높은 화합물-I의 각막 농도를 야기하였고, 트리스 기반 현탁액과 비교하여 50배 내지 100배 높은 화합물-I의 각막 농도를 야기하였다. 화합물-I 트리스 기반 현탁액 및 시클로덱스트린 기반 용액은 명확한 안구 독성의 증거 없이 충분히 내성이었다. 1일 1회 또는 2회 투여시 화합물-I의 시클로덱스트린 기반 용액 또는 트리스 기반 현탁액에 대해 충분히 내성인 용량 수준은 적어도 30일 동안 약 0.005% 내지 약 5.0%(w/v) 범위였다. 시클로덱스트린 기반 용액은 또한 3종 제제의 등몰 용량을 이용시 화합물-I의 최고 중심 맥락막 농도를 제공하였고, 표적 치료 농도를 충족하거나 또는 넘었다.
실시예 9
신생혈관성 AMD를 갖는 환자에서 용량 상승 실험을 위한 I기 프로토콜
1기 실험은 신생혈관성 나이관련 황반 변성(AMD)을 갖는 환자에서 화합물-I의 국소 안구 투여 후 안정성, 내성, 및 약력학을 평가하기 위해 디자인된 12주, 개방 표지, 용량 상승적, 다수 센터 시험이다. 최대 60명 환자 전체는 3개월 동안 화합물-I 안과 용액의 국소 안구 투약으로 1일 1회 내지 2회 치료하였고, 여기서 최대 내성 단일요법 용량에 더하여 Lucentis®의 유리체내 주사를 이용해 3 용량-상승 단일요법 부문 및 1 보조제 요법 부문을 계획하였다(치료 부문 당 15명 환자). 독립적인 판독 센터에서 확인한 사전명시한 시력 및 CMV 병변 기준을 충족하는 환자는 국소 안구 투약을 동시에 중단하고 표준 치료로 치료받는다.
임상 실험을 위한 화합물-I 안과 용액은 0.1% 내지 1.0%(화합물-I로서) 범위인, 적어도 3 용량 농도로 제조하였다. GLP 뱃치에 대한 농도는 0%(위약), 0.1%, 0.3%, 0.6%, 및 1.0% 화합물-I HCl이었다. 최대 2배 내지 3배 증분된 용량(대략 1/2 로그 유닛 스텝)을 다음 코호트에게 투여하였다.
실시예 10
0.1-1.0%(1 내지 10 ㎎/㎖)의 약물 농도에 대해 물리적으로 화학적으로 안정한 "비겔", "비점성", 균질 안과 용액 국소 제제는 화합물-I 농도, 시클로덱스트린 착체화 농도, pH, 및 장성, 화합물-I 가용성 및 안정성을 측정하여 제조하였다. 적합한 완충 시스템은 1 ㎎/㎖ 보다 적은 농도에서 안정성에 대한 pH 이동을 방지한다. 포스페이트 및 트로메타몰 (트리스) 둘 모두를 완충제로서 평가하였다. 염화나트륨을 이용해 장성을 조정하였다.
제품 품질 속성을 표 14에 나타내었다.
Figure pct00032
제제 조제
표 12 및 13에 요약한 제제는 열거한 일반 방법을 이용해 제조하였다.
제제는 주사를 위해 물로 구성되고 500 rpm에서 30분간 교반하였다. 최종 pH를 검토하고 NaOH 또는 HCl을 이용해 표적 범위로 조정하였다. 플렉시콘 필러에 맞춰지고 0.2 미크론 캡슐 필터에 부착된, 왓슨 말로우 펌프실 D 도관의 도움으로 일정 속도에서 계속 교반하면서, 대략 5 ㎖ 분취액을 반투명 5 ㎖ LDPE 병으로 직접 여과하였다. 샘플은 모든 샘플 조제가 완료될 때까지 2-8℃에서 보관하였다. 모든 샘플을 이어서 보관 및 검사를 위해 분석하였다.
참조문헌으로 편입
본원에서 참조한 특허 문허 및 과학 논문 각각의 전체 내용을 모든 목적을 위해 참조하여 편입한다. 본원에서, 호스트 문헌은 충분한 특이성으로 식별되고 개시내용과 관련된 재료는 참조문헌의 내용을 기반으로 이해된다. 출판물 및 특허 문헌의 인용은 적절한 종래 분야로 시인하려는 것이 아니고, 같은 내용 또는 날로서 시인하려는 것이 아니다. 본 발명은 이제 서면 기술 방식으로 기술되었고, 당분야의 숙련가는 본 발명의 다양한 실시양태로 실시될 수 있고 전술한 기술 및 실시예는 예시 목적이고 이하 청구항을 제한하지 않음을 인지할 것이다.
등가물
본 발명은 본 발명의 정신 또는 필수 특징을 벗어나지 않으면서 다른 특별한 형태를 포함할 수 있다. 전술한 실시양태는 따라서 본원에 기술된 발명을 한정하기 보다는 모든 측면에서 예시적인 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 범주는 전술한 기술에 의해서 보다는 첨부된 청구항에 의해 지정되며, 청구항의 등가물의 범위는 포함시키고자 한다.

Claims (27)

  1. a. 하기 화학식 II의 활성제, 또는
    b. 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
    c. 약학적으로 허용되는 부형제
    를 포함하는 국소 안구용 제제로서,
    여기서 활성제 또는 약학적으로 허용되는 염은 제제가 용액 또는 현탁액을 형성하도록 약 0.005% 내지 약 5.0%(w/v)로 존재하는 것인 국소 안구용 제제:
    Figure pct00033
    .
  2. 제1항에 있어서, 가용화제를 포함하는 것인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 가용화제는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 과아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지화-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 시클로덱스트린인 제제.
  4. 제3항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식으로 제공되는 히드로클로라이드 염인 제제:
    Figure pct00034
    .
  5. 제3항에 있어서, 가용화제는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 설포부틸 에테르인 제제.
  6. 제3항에 있어서, 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 활성제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 제제.
  7. 제3항에 있어서, 염화벤즈알코늄(BAK), 염화나트륨, 및 pH 조정제 중 1 이상을 포함하는 것인 제제.
  8. 제1항에 있어서, 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 활성제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 0.3% 내지 약 1%(w/v)의 트로메타민을 포함하는 것인 제제.
  9. 제1항에 있어서, 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 활성제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 0.3% 내지 약 1%(w/v)의 트로메타민, 및 약 0.005%(w/v)의 염화벤즈알코늄(BAK)을 포함하는 것인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 약 40℃ 이하에서 pH 값이 약 4.5 내지 약 7.5인 제제.
  11. 제1항에 있어서, 약 40℃ 이하에서 pH 값이 약 6.0인 제제.
  12. 제1항에 있어서, 약 40℃ 이하에서 pH 값이 약 5.0 내지 약 7.0인 제제.
  13. 제1항에 있어서, 제제는 눈의 후안부 접근 및/또는 안구 신생혈관생성의 치료 및/또는 개선에 적합한 것인 제제.
  14. 눈의 후안부 접근, 및/또는 당뇨병성 망막병증, 나이관련 황반 변성(AMD), 병적 맥락막 신생혈관생성(CNV), 병적 망막 신생혈관생성, 포도막염, 망막 정맥 폐색, 눈외상, 수술 유도 부종, 수술 유도 신생혈관생성, 낭포성 황반 부종, 안허혈, 미숙아 망막병증, 코츠병, 겸상 세포 망막병증, 및 신생혈관성 녹내장으로 이루어진 군에서 선택된, 눈의 후안부 질환의 치료 및/또는 개선에 적합한 약제의 제조에서의 제1항의 제제의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 당뇨병성 망막병증은 당뇨배경성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 또는 당뇨병성 황반 부종인 용도.
  16. 제14항에 있어서, AMD는 신생혈관성 AMD, 건성 AMD, 또는 지도모양 위축증인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 신생혈관성 AMD는 습성 또는 삼출성 AMD인 용도.
  18. 제14항에 있어서, CNV는 고도 근시, 외상, 겸상 세포 질환, 눈 히스토플라스마증, 망막색소선조, 외상성 맥락막 파열, 시신경의 드루젠, 또는 일부 망막 이영양증과 관련된 것인 용도.
  19. 제14항에 있어서, 병적 망막 신생혈관생성은 겸상 세포 망막병증, 일스병, 안허혈 증후군, 경동맥 해면 정맥동루, 가족성 삼출 유리체망막증, 과다점성 증후군, 특발성 폐쇄성 세동맥염, 버드샷 망막맥락막병증, 망막 혈관염, 유육종증, 또는 톡소플라즈마증과 관련된 것인 용도.
  20. 제14항에 있어서, 망막 정맥 폐색은 중심 또는 분지 폐색인 용도.
  21. 제14항에 있어서, 연속일 또는 격일로 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 제제를 투여하는 것을 포함하는 것인 용도.
  22. 제14항에 있어서, 연속일 또는 격일로 1일 2회 또는 3회 제제를 투여하는 것을 포함하는 것인 용도.
  23. 제14항에 있어서, 연속일 또는 격일로 1일 2회, 약 0.005%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 또는 약 5.0%(w/v)의 활성제를 함유하는 제제를 투여하는 것을 포함하는 것인 용도.
  24. 제23항에 있어서, 제제를 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 투여하는 것인 용도.
  25. 제23항에 있어서, 제제는 가용화제를 포함하는 것인 용도.
  26. 제25항에 있어서, 가용화제는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-β-시클로덱스트린, 에틸화-β-시클로덱스트린, 트리아세틸-β-시클로덱스트린, 과아세틸화-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 2-히드록시-3-(트리메틸암모니오)프로필-β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 말토실-β-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르-β-시클로덱스트린, 분지화-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 무작위 메틸화-γ-시클로덱스트린, 트리메틸-γ-시클로덱스트린, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 시클로덱스트린인 용도.
  27. 제26항에 있어서, 가용화제는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 β-시클로덱스트린 설포부틸 에테르인 용도.
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