CN101282714B - 包含前列腺素的眼用乳剂 - Google Patents

包含前列腺素的眼用乳剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101282714B
CN101282714B CN2006800375133A CN200680037513A CN101282714B CN 101282714 B CN101282714 B CN 101282714B CN 2006800375133 A CN2006800375133 A CN 2006800375133A CN 200680037513 A CN200680037513 A CN 200680037513A CN 101282714 B CN101282714 B CN 101282714B
Authority
CN
China
Prior art keywords
emulsion
eye
cation
oil
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2006800375133A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101282714A (zh
Inventor
B·菲利普斯
S·巴格
L·拉比诺维奇-吉拉特
G·朗贝尔
Original Assignee
Novagali SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2005/011648 external-priority patent/WO2006050836A2/en
Application filed by Novagali SA filed Critical Novagali SA
Publication of CN101282714A publication Critical patent/CN101282714A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101282714B publication Critical patent/CN101282714B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明涉及阳离子眼用水包油型乳剂，其包括具有被界面膜包围的油核心的胶体微粒，所述乳剂包括至少一种阳离子剂和至少一种非离子表面活性剂，所述油核心包含前列腺素，其选自下列集合：所述集合特别包括拉坦前列腺素、乌诺前列酮异丙酯、曲伏前列腺素、比马前列胺、他氟前列素、8-异前列腺素E2、或其混合物，用于治疗高眼压和/或青光眼。这些乳剂具有增加前列腺素的化学稳定性的性质。

Description

包含前列腺素的眼用乳剂
相关申请的交叉参考
本发明涉及包含前列腺素的眼用阳离子水包油型乳剂。
在本发明中，术语“前列腺素(prostaglandin)”一般用于前列腺素、其前体或类似物。
本发明特别关注于前列腺素F2α类似物，例如，特别是拉坦前列腺素(latanoprost)、乌诺前列酮异丙酯(unoprostone isopropyl)、曲伏前列腺素(travoprost)、比马前列胺(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)、8-异前列腺素E2(8-isoprostaglandin E2)、或其两种或更多种的混合物。
“眼用的(ophthalmic)”是指，意图施用给眼并且表现出药学效果的乳剂；优选地，其被局部应用。
为了治疗青光眼，已知在眼用制剂中使用前列腺素。应用前列腺素、特别是拉坦前列腺素所遇到的问题是，它们在制剂中的浓度超时降低。
美国专利6,011,062、5,688,819、5,849,792、4,599,553号描述了，应用几种前列腺类似物治疗青光眼和眼高压。美国专利5,849,792号公开了，使用非离子表面活性剂(聚乙氧基化蓖麻油(polyethoxylatedcastor oil))增强前列腺素的化学稳定性。
然而，所建议的增强前列腺素稳定性的方案不完全令人满意。而且，在眼用制剂中作为前列腺素的防腐剂的BAK或其它的季铵的应用受到挑战，因为在C.Debbasch等，Investigative Ophthalmology &Visual Science，March 2001，Vol 42，n°3中，显示了长期使用BAK和/或其它季铵的重大毒性。
如同大多数前列腺素类似物，拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、比马前列胺、乌诺前列酮异丙酯、他氟前列素、8-异前列腺素E2在水中是几乎不溶的。因此，提供适合输送疏水药物的眼用载体(vehicles)是引人注意的。近年来，水包油型乳剂，尤其是具有亚微细粒尺寸的小滴的乳剂(下文称为“亚微型乳剂(submicron emulsions)”)的重要性与日俱增。这些乳剂一般是阴离子乳剂。开发局部使用的眼用药物输送系统如乳剂的主要障碍是相对低的药物生物利用度。为解决这个问题，阳离子乳剂作为局部眼用载体被开发；它们具有通过乳剂的正电荷和眼睛表面携带的负电荷之间的静电吸引力增加药物生物利用度的优势。然而，稳定乳剂——包括亚微型乳剂，可能是本领域技术人员所关注的问题。稳定乳剂的一种已知方法是为小滴表面赋予静电荷，其将导致小滴斥力和较少的小滴聚结。由于它们的离子特性和偶极属性，分散在溶液中的胶体微粒是带电的。这种电荷可以是形成阴离子乳剂的负电荷或是产生阳离子乳剂的正电荷(Klang等，Pharm.Dev.Technology 2000，5，521-532)，其在本领域内被称为“zeta电位(ζ电位)”。zeta电位是粒子(颗粒，微粒)之间的斥力或引力的大小的度量(Washington，Adv.Drug Deliv.Reviews 1996，20：131-145)。
特别感兴趣的是以下有关用于局部眼施用的阳离子乳剂的专利：
美国专利6,007,826号公开了阳离子水包油乳剂，其包括带有正电荷界面膜的胶体微粒。界面膜由阳离子脂质(按重量计0.05-3％)如C10-C14伯烷基胺(公开的是硬脂胺或油胺)、C10-C24伯链烷醇胺或胆固醇甜菜碱酯(cholesterol betainate)；磷脂(0.5-3％)和来自泊洛沙姆(poloxamer)、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯、和聚氧乙烯脂肪酸酯的非离子表面活性剂(0.05-3％)形成。油核心(油性核心，oily core)的浓度被保持在3-20％的范围内。
美国专利6,007,826号的乳剂的zeta电位对热应力不稳定(见Tamilvanan等，STP Pharma Sciences 2001，11：421-426和实施例12)。
因此，仍然需要这样的眼用前列腺素产品：其至少如商业产品一样有效；其显示增强的前列腺素化学稳定性；其毒性较低；其比传统产品在物理上和化学上更稳定，即，其是超时稳定的并且其显示出良好的患者耐受性。
本发明意义中的超时(时间延长，overtime)，表示持续时间超过一年，优选地超过2年，更优选地超过3年。
对本发明中的“良好的耐受性”，应该理解为，针对眼部不适的比治疗益处(ratio therapeutic benefit)是患者可以接受的，并且优选地与安慰剂或0.9％的氯化钠溶液相似。
普遍接受的是，为了显示良好的眼部耐受性，制剂内的阳离子含量不应该超过0.1％，优选地不超过0.05％，甚至更优选地不应该超过0.03％。季铵如苯扎氯铵、苯并溴铵和苄索氯铵被卫生局允许用于眼部施用，其浓度可达大约0.03％(Furrer等，Eur.J.Pharm.Biopharm.2002，53：263-280)。
本发明因此涉及眼用阳离子水包油型乳剂(cationic ophthalmicoil-in-water type emulsion)，其包括具有被界面膜包围的油核心的胶体微粒，所述乳剂包括至少一种阳离子剂(cationic agent)和至少一种非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂选自泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧基酯(polyoxyl stearate)和其两种或多种的混合物；所述油核心包括药物，所述药物选自拉坦前列腺素、乌诺前列酮异丙酯、曲伏前列腺素、比马前列胺、他氟前列素、8-异前列腺素E2、或其两种或多种的混合物，并且所述乳剂不含有选自聚乙烯基化合物、水溶性纤维素化合物和多糖的水溶性聚合物。
在一个优选的实施方式中，本发明的乳剂包括拉坦前列腺素，其作为单独的药物或者与选自乌诺前列酮异丙酯、曲伏前列腺素、比马前列胺、他氟前列素和8-异前列腺素E2的一种或多种前列腺素联合。
根据一个优选的实施方式，本发明的乳剂不含水溶性聚合物，所述聚合物选自：(1)聚乙烯基化合物，如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮，(2)水溶性纤维素化合物，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和/或纤维素钠，和(3)多糖，选自藻酸、黄原酸胶、角叉菜聚糖、和壳聚糖。
根据一个实施方式，乳剂包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，特别是聚乙氧基化蓖麻油如，例如PEG、PEG-30、PEG-35、PEG-50蓖麻油。
根据另一个实施方式，乳剂不含有任何聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
术语“不含有(free of)”与化合物或一组化合物结合时，表示乳剂不包含任何该类型的化合物。
根据本发明的一个具体的实施方式，乳剂可以进一步包括抗炎化合物，优选非类固醇抗炎化合物或ω-3(omega-3)脂肪酸。抗炎剂可以在包含下述药剂的集合中选择：COX-2抑制剂、水杨酸盐、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸(N-arylanthranilic acids)、昔康(oxicam)、磺酰苯胺(sulphonanilides)、吡唑烷衍生物、芳基链烷酸、3-苯苯乙酸(3-benzolphenylacetic acids)和衍生物；类固醇类如可的松、氢化可的松、去氢可的松(prednisone)、去氢氢化可的松(prednisolone)、甲基去氢可的松、氟米龙(fluoromethalone)、甲羟松(medrysone)、倍他米松、氯替泼诺(loteprednol)、双氟美松(flumethasone)、莫米松、睾酮、甲基睾酮、达那唑、倍氯松(beclomethasone)、地塞米松、地塞米松棕榈酸酯(dexamethasone palmitate)、曲安舒松(tramcinolone)、丙炎松(triamcinolone acetonide)、氟新诺龙、氟轻松、二氟泼尼酯、利美索龙(rimexolone)。
在本发明的乳剂中，前列腺素的化学稳定性被增强。不与任何理论相连，据认为，因为前列腺素被溶解在乳剂的油核心，因此它较少与增强其降解的制剂接触。所述的稳定性被定义为，产品在规定的限度内和其整个贮存和使用(即，它的货架寿命)期间，保持其在制造时具有的相同性质和特征的程度。稳定性试验的目的是提供药物或药物产品的质量在许多环境因素如温度、湿度和光的影响下如何超时改变的证据，并且能够制定推荐的贮存条件、再检测时期和货架寿命。
虽然实时稳定性研究包括评价那些最终影响药物失效期的因素，但是它们是消耗时间和成本的。常规地，稳定性加速研究被用于预测药物产品的货架寿命。这种加速研究使体系在6个月期间处于40℃的温度。
为了通过建立降解途径和识别可能的降解产物理解分子的内在稳定性机理，并且从而调整使用的分析方法，申请人已经开发了应力稳定性测试(stress stability testing)，在该测试过程中，乳剂在指定的时期内处于80℃温度的极端条件。
根据本发明，存在于乳剂的油核心中的前列腺素的量取决于前列腺素的性质和意图的应用。根据一个实施方式，选自下述集合的药物的量是0.001％至1％w/w，优选地是0.002％至0.3％w/w，甚至更优选地是0.004％至0.15％w/w，所述集合包括拉坦前列腺素、乌诺前列酮异丙酯、曲伏前列腺素、比马前列胺、他氟前列素、8-异前列腺素E2或其两种或更多种的混合物，或由拉坦前列腺素、乌诺前列酮异丙酯、曲伏前列腺素、比马前列胺、他氟前列素、8-异前列腺素E2或其两种或更多种的混合物组成。
在本申请中，百分比以相对于乳剂总重量的重量被表示(％w/w)。
阳离子剂的浓度包括在0.001至0.1％w/w之间，优选地0.002至0.05％w/w之间，并且甚至更优选地在0.003至0.03％w/w之间。
油核心的浓度不高于7％w/w，优选地在0.5至5％w/w之间，甚至更优选地在1至3％w/w之间。
非离子剂的浓度为1％w/w以下，包括优选地在0.01至0.6％w/w之间。阳离子剂在包括下列物质或由下列物质组成的集合中选择：C10-C24伯烷基胺；叔脂肪胺；季铵化合物，其选自包括下列的集合，苯扎卤铵(benzalkonium halide)、劳拉卤铵(lauralkonium halide)、西取溴铵(cetrimide)、卤化十六烷基三甲铵(hexadecyltrimethylammonium halide)、卤化十四烷基三甲铵(tetradecyltrimethylammonium halide)、卤化十二烷基三甲铵(dodecyltrimethylammonium halide)、西曲卤铵(cetrimonium halide)、苄索卤铵(benzethonium halide)、山嵛基苄基二甲基卤铵(behenalkonium halide)、西他卤铵(cetalkonium halide)、鲸蜡基乙基二甲基卤铵(cetethyldimonium halide)、十六烷基卤化吡啶鎓(cetylpyridinium halide)、苯并卤铵(benzododecinium halide)、氯烯丙基六亚甲基四胺卤化物(chlorallyl methenamine halide)、肉豆蔻基苄基二甲基卤化铵(myristalkonium halide)、硬脂基苄基二甲基卤化铵(stearalkonium halide)或其两种或更多种的混合物，卤化物优选氯化物或溴化物；阳离子脂质；氨基醇；双胍盐，其选自包括下列物质或由下列物质组成的集合，双氯苯双胍己烷和其盐、聚氨基丙基双胍(polyaminopropyl biguanide)、苯乙双胍(phenformin)、烷基双胍(alkylbiguanide)或其两种或更多种的混合物；阳离子化合物，其选自1，2-二油基-3-三甲铵-丙烷、1，2-二油酰-sn-甘油-磷脂酰乙醇胺(1，2-dioleoyl-sn-glycero-phosphatidylethanolamme)、阳离子鞘糖脂或阳离子胆固醇衍生物、或其两种或更多种的混合物。
根据本发明的一个具体实施方式，乳剂不包含双氯苯双胍己烷和其盐。根据一个优选的实施方式，阳离子剂选自包括下列的集合：苯扎氯铵、劳拉氯铵、苯并溴铵、苄索氯铵(benzethenium chloride)、溴化十六烷基三甲铵(hexadecyltrimethylammonium bromide)、溴化十四烷基三甲铵(tetradecyltrimethylammonium bromide)、溴化十二烷基三甲铵(dodecyltrimethylammonium bromide)、或其两种或更多种的混合物。根据一个最优选的实施方式，包括在本发明的乳剂中的阳离子剂选自至少一种季铵卤化物，其中氮原子被至少一个具有至少14个碳原子的烷基取代。根据本发明的一个具体实施方式，乳剂包含作为唯一的阳离子剂的苯扎卤铵。
乳剂的油相可以包括一种或多种成分，其选自包括下列物质或由下列物质组成的集合：植物油(即，大豆油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、蓖麻油、甜杏仁油)、矿物油(即，凡士林和液体石蜡)、中链甘油三酯(MCT)(即，甘油三酯油，其中碳水化合物链具有大约8-12个碳原子)、油性脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨醇酯和脂肪酸酯、油性蔗糖酯，和通常生理学上耐受的任何油性物质。[0032]根据本发明的一个实施方式，油相具有50以下的碘值，优选地等于或小于15，更优选地等于或小于5，甚至更加优选地等于或小于1。在本实施方式中，油相包括一种或多种成分，所述成分选自包括下列物质或由下列物质组成的集合：矿物油如例如凡士林和液体石蜡、和轻质矿物油(light mineral oil)；通常被定义为甘油三酯油的中链甘油三酯(MCT)，其中碳水化合物链具有大约8-12个碳原子；椰子油；氢化油，其包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，其包括聚烃氧基-40(poluoxyl-40)氢化蓖麻油、聚烃氧基-60氢化蓖麻油或聚烃氧基-100氢化蓖麻油。
根据本发明的一个优选实施方式，油相的主要成分将或是植物油，优选地具有50以下的碘值，和/或是MCT。在被乳剂携带的疏水物质不足以在油相中溶解的情况下，可以包括脂肪酸或脂肪醇。
可以用在本发明的乳剂中的MCT油的例子是TCMTM(Sociétédes Oléagineux，法国)、Miglyol 812TM(Dynamit Novel，瑞典)。
非离子表面活性剂选自包括下列物质或由下列物质组成的集合：泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、失水山梨醇酯、硬脂酸聚烃氧基酯和其两种或更多种的混合物。
根据本发明的另一个优选的实施方式，眼用阳离子乳剂包括作为阳离子剂的苯扎氯铵和作为非离子表面活性剂的泰洛沙泊。
根据又一优选的实施方式，乳剂包括作为阳离子剂的苯扎氯铵和作为非离子表面活性剂的泰洛沙泊和泊洛沙姆的联合。
乳剂也可以包括抗氧化剂如维生素E、等渗剂、缓冲剂、防腐剂等。
根据本发明的一个实施方式，乳剂包括至少一种防腐剂。
根据本发明的另一个实施方式，乳剂不包括任何防腐剂。
根据本发明的的乳剂的胶体微粒具有等于或小于1μm的平均粒度，有利地，等于或小于300nm，更有利地，在100至250nm的范围内。
本发明的乳剂可以在单剂量容器或在多剂量容器中保持(conditioned)。根据一个实施方式，用于容纳本发明乳剂的容器是用玻璃、塑料材料、树脂或类似物制成的。
根据本发明的另一个实施方式，眼用阳离子乳剂可以包括另外的药物活性物质，其或是在乳剂的油核心或者在水性部分。这种药物活性物质可以是抗青光眼的活性物质，其可以选自包括下列物质的集合：β受体阻滞剂如左布诺洛尔(levobunolol)、befundol、美替洛尔(metipranolol)、法司可林(forskolin)、卡替洛尔(cartrolol)、噻吗洛尔(timolol)；碳酸酐酶抑制剂如布林佐胺(brinzolamide)、杜塞酰胺(dorzolamide)、乙酰唑胺、醋甲唑胺(methazolamide)、二氯苯磺胺(dichlorophenamide)；拟交感神经剂如溴莫尼(brimonidine)、阿可乐定(apraclonidine)、地匹福林(dipivefrine)、肾上腺素；拟副交感神经剂如匹鲁卡品；胆碱酯酶抑制剂如毒扁豆碱、二乙氧膦酰硫胆碱和/或它们的衍生物；和/或它们的眼睛可接受的盐。
根据本发明的乳剂是物理上超时稳定的，如上面所定义，并且如在如试验A、B、C和/或D中描述的具体测定条件下，保持正的zeta电位。
根据本发明，乳剂不包含足够量的任何能影响超时zeta电位的物质。
有利地，本发明的乳剂不包含磷脂。
能影响zeta电位的物质可以是磷脂，和贮存后变成负电荷的任何物质。
影响超时zeta电位的物质的量必须是这样的：在任何时间，正电荷的量多于负电荷的量。
zeta电位
zeta电位测量悬浮液中所有粒子显示的物理性质。zeta电位可以被用于预测悬浮液在不同的环境中的行为，以优化悬浮液和乳剂的制剂以及预测超时稳定性。
为了避免乳剂小滴彼此粘附并且形成大小逐步增加的凝聚体，需要对颗粒赋予斥力。赋予胶体系统斥力的方法之一是通过静电或电荷稳定作用。静电或电荷稳定作用具有仅仅通过改变体系中离子的浓度而稳定体系的优点。这是可逆的并且便宜的方法。
这种表面电荷可能有许多起源，这取决于微粒的性质和它的周围介质，但最重要的机理是表面基团的离子化或带电离子的吸附。
极性液体中颗粒的相互作用不由颗粒表面的电位调节，而是由颗粒及其相关离子的有效电位(effective potential)调节。为了利用分散体的静电控制，必须测量的是颗粒的zeta电位而不是它的表面电荷。带电颗粒将会吸引分散体中带相反电荷的离子。靠近表面的离子被强烈结合；那些更远的离子形成更扩散的区域。在这个区域内的是概念上的边界，其被称为滑平面(slipping plane)，颗粒和离子在所述滑平面中作为单一的实体起作用。滑平面的电位被认为是zeta电位。长期以来，认为zeta电位是胶体颗粒之间相互作用大小的非常好的指标，并且zeta电位的测量通常被用于评价胶体系统的稳定性。在特定系统中测量的zeta电位取决于表面化学，并且也取决于其与周围环境相互作用的方式。因此，必须始终在明确界定的环境中(特定的pH和离子强度)研究zeta电位。
电泳迁移率
粒子表面上存在电荷的一个重要结果是，它们与施加的电场相互作用。这些作用被共同定义为动电效应。如果在施加电场的影响下引起悬浮在液体中的粒子运动，其被更具体地称为电泳。当跨电解液施加电场时，悬浮在电解液中的带电粒子被吸引向带相反电荷的电极。作用在粒子上的粘滞力倾向于对抗这种运动。当这两种相反的力达到平衡时，粒子以恒定的速度运动。该速度取决于电场强度或电压梯度、介质的介电常数、介质的粘度和zeta电位。粒子在单位电场中的速率被称为它的电泳迁移率。zeta电位通过Henry方程(亨利方程)与电泳迁移率相关：
UE＝2εzf(кa)/3η
其中，UE＝电泳迁移率，z＝zeta电位，ε＝介电常数，η＝粘度并且f(κa)＝Henry函数。
zeta电位的电泳测定最常在水介质和中等电解质浓度中进行。在这种情况下f(κa)是1.5，并且这被称为Smoluchowski(斯莫路柯维斯基)近似。因此，来自迁移率的zeta电位的计算直接针对于符合Smoluchowski模型的系统，即大约0.2微米以上的粒子分散在含有10-3摩尔以上的盐(more that 10-3molar salt)的电解液中。对于在低介电常数介质(如非水介质)中的小粒子，f(κa)变为1.0，并且允许相等的简单计算。这被称为Huckel(休克尔)近似。
试验A、B、C和D
试验A在于，在热应力条件下测量乳剂zeta电位的稳定性。
在T＝0时测量乳剂的zeta电位，即一旦乳剂被制备，获得的值被称为Z0。含有5-10mL之间的乳剂并且在氮气氛下(没有气泡)被密封的有效容量为10ml的玻璃小瓶(类型I)被贮存在80℃。
然后在T＝15小时时，测量zeta电位Z15h。
然后计算值δA＝Z15h-Z0。
对于zeta电位的每次测量，如下操作：
通过在配备有合适的软件的装置如Malvern Zetasizer 2000(Malvern Instruments，英国)中的电泳迁移率，测定乳剂小滴表面的zeta电位，并用提供的标准品校准。
为了获得允许最佳粒子检测的散射强度，如果需要，在双蒸水中稀释乳剂。在零差检测中(homodyne detection)(如果使用外差检测，参考光束的影响应该被推论出)，样品计数率应该在100至1000KCps(千计数/秒)之间。使用150mV的恒定电池驱动，在25℃进行三次连续测量。应用水的介电常数和粘度，通过Smoluchowsky方程，将电泳迁移率转变为zeta电位。测量值相应于3次获得的值的平均数。
如果δA为测量的标准误以下，优选地为10mV以下，甚至更优选地为5mV以下，则认为乳剂满足zeta电位稳定性试验A。
根据一个有利的实施方式，根据本发明的眼用乳剂满足zeta电位稳定性试验B。
除了乳剂在80℃被贮存48小时外，试验B与试验A相似，在第2天测量zeta电位Z2并且计算δB＝Z2-Z0。如果δB为测量的标准误以下，优选地10mV以下，甚至更优选地5mV以下，则认为乳剂符合zeta电位稳定性试验B的要求。
根据本发明的一个更有利的实施方式，根据本发明的眼用乳剂满足zeta电位稳定性试验C。
除了乳剂在80℃被贮存7天外，试验C与试验A相似，在第7天测量zeta电位Z7并且计算δC＝Z7-Z0。如果δC为测量的标准误以下，优选地10mV以下，甚至更优选地5mV以下，则认为乳剂符合zeta电位稳定性试验C的要求。
根据本发明的又一更有利的实施方式，根据本发明的眼用乳剂满足zeta电位稳定性试验D。
除了乳剂在80℃被贮存14天外，试验D与试验A相似，在第14天测量zeta电位Z14并且计算δD＝Z14-Z0。如果δD为测量的标准误以下，优选地10mV以下，甚至更优选地5mV以下，则认为乳剂符合zeta电位稳定性试验D的要求。
根据另一个方面，本发明涉及用于制造本文上面描述的乳剂的方法。
如下制备乳剂：
-前列腺素被溶解到油相中，其任选地添加有另一种疏水的眼用活性成分，
-任选地添加有另一种亲水的眼用活性成分的水相，被迅速加到油相中，
-获得的粗制乳剂被迅速加热，优选地在75℃，
-然后通过本领域技术人员已知的任何合适方法，例如通过剪切混合，使乳剂小滴的尺寸减小。
-使用冰浴使乳剂温度冷却至20℃并且随后进行匀浆，
-pH被调节至7-8，
-乳剂被灭菌。
本发明也涉及使用如本文上面描述的眼用阳离子水包油乳剂，制备用于治疗眼高压和/或用于治疗青光眼的眼用组合物。
根据另一个方面，本发明涉及眼用制剂，其包含如前描述的乳剂，任选地与眼科可接受的载体结合，其形式为滴眼剂、眼膏、眼用凝胶。在所述的眼用制剂中，可以有药学上有效量的活性成分在眼科可接受的载体之中或之内。
本发明也涉及输送装置，所述装置选自包括下列的集合：透镜、眼部贴片(ocular patch)、植入物、插入物，所述装置包含如前描述的乳剂。
本发明通过下面的实施例被进一步说明。
实施例
在下列的实施例中，应用下述缩写：
中链甘油三酯MCT：TCMTM(Sociétédes Oléagineux)
BAK：苯扎氯铵(FeF Chemicals，丹麦)
Lutrol：Lutrol(泊洛沙姆)F68TM(BASF)
泰洛沙泊：Triton WR1339(Ruger Chemicals，美国)
Z29：拉坦前列腺素
实施例1
  乳剂   Z29EM002   Z29EM003   Z29EM005   Z29EM007
  组成   1％MCT0.1％脂质0.05％OA0.005％维生素E0.25％Lutrol2.25％甘油水，至100％Z29 0.005％   1％MCT0.1％泰洛沙泊0.05％OA0.005％维生素E0.25％Lutrol2.25％甘油水，至100％Z29 0.005％   0.02％BAK1％MCT0.16％泰洛沙泊0.01％维生素E0.25％Lutrol2.25％甘油水，至100％Z29 0.005％   0.02％BAK1％MCT0.3％泰洛沙泊0.01％维生素E0.1％Lutrol2.25％甘油水，至100％Z29 0.005％
  zeta电位应力测试   T0：22.4T7：24.1T15：19.8   T0：21.8T7：18.8T15：18.9
  小滴尺寸(纳米，nm)应力测试   T0：160T7：173T15：185   T0：212T7：225T15：236
  乳剂   Z29EM008   Z29EM011
  组成   0.02％BAK1％MCT0.3％泰洛沙泊0.1％Lutrol2.25％甘油水，至100％Z29 0.005％   0.01％BAK1％MCT0.3％泰洛沙泊0.1％Lutrol2.25％甘油水，至100％Z29 0.005％
  zeta电位应力测试   T0：20.6T7：18.5T15：16.2
  小滴尺寸应力测试   T0：201T7：212T15：216
包括0.005％拉坦前列腺素(在表中命名为Z29)的油相成分相继在相同的烧杯中称重，并且随后在稍微加热(40℃)的情况下磁力搅拌，直到获得略粘的相。水相成分相继在相同的烧杯中称重，并且随后在稍微加热(40℃)的情况下磁力搅拌，直到获得透明、清澈并且流动的相。两种相都被加热至65℃。通过快速将水相加入到油相中并且随后快速加热至75℃，形成粗制的乳剂。通过膜保护水相和粗制乳剂的烧杯以避免任何水分蒸发。乳剂是白色的并且稍微透明。然后，使用POLYTRON PT 6100，通过5分钟的高剪切混合，使乳剂小滴的尺寸降低。乳剂变成乳状。使用冰浴使乳剂温度冷却至20℃。
通过在10,000磅/平方英寸(psi)的压力下、应用持续循环在微射流仪(microfluidizer)中(C5，Avestin)中匀浆5分钟，得到最终的乳剂。乳剂是乳状的，非常有流动性并且不在玻璃上粘附。使乳剂温度降低到25℃。测量它的pH，并且随后使用0.1M HCl或0.1MNaOH溶液调节其pH至7.0。乳剂在有氮气泡的玻璃小瓶中保持并且随后在121℃下在高压灭菌器中灭菌20分钟。
在水中稀释后，使用高性能粒度仪(Malvern Instruments，英0国)，通过准弹性光散射(quasi-elastic light scattering)测定乳剂小滴的平均粒度。
如上文详述在双蒸水中1∶2000稀释之后、在25℃下、在Malvern Zetasizer 2000(Malvern Instruments，英国)中测量电泳迁移率，并通过Smoluchowski方程转换为zeta电位。
实施例2
乳剂中的拉坦前列腺素相比于商业产品(适利达
Figure S2006800375133D00131
)的稳定性改进。
在80℃，比较乳剂内的拉坦前列腺素与商业产品适利达的化学稳定性14天(图1)。
通过高效液相色谱-紫外法(HPLC-UV)分析前列腺素含量。
在根据本发明的乳剂中，拉坦前列腺素是化学稳定的。
实施例3
体内研究表明，拉坦前列腺素在降低IOP(眼内压)方面如商业产品(适利达)一样有效。
方法：在本研究中应用八只成年雌性猕猴(cynomolgusmonkeys)，每只体重3-6kg，其中通过中间小梁网(mid-trabecularmeshwork)的二极管激光光凝诱导青光眼。在0小时(药物施用之前)测量眼内压(IOP)并且随后每小时测量眼内压，直至药物施用后6小时，进行一个基准日、一个载体处理日、和用30μl Z29EM007(与在实施例1中描述的乳剂相似)或0.005％拉坦前列腺素(适利达；Pharmarcia & Upjohn，Kalamazoo，MI)的处理日1、3、和5日。
在交叉设计中，产品被局部应用到青光眼，一日一次，连续5天，两种药物之间的清除期为至少两周。
结果：与载体处理日相比，每天一次施用Z29EM007和适利达5天，在第一次给药后1～5小时显著降低IOP(p＜0.005)(图2)。
通过重复给予Z29EM007和舒而坦，眼部降压作用被增强。在5天的处理过程中，当比较Z29EM007和适利达时，没有观察到IOP降低的统计学差异(p＞0.80)。基准日和载体处理日的IOP在两种药物之间没有统计学差异(p＞0.90)。
根据本发明的乳剂中的拉坦前列腺素如商业上可得的适利达一样有效。

Claims (36)

1.眼用阳离子水包油型乳剂，其包括具有被界面膜包围的油核心的胶体粒子，
所述乳剂包括至少一种阳离子剂和至少一种非离子表面活性剂，其中所述阳离子剂是苯扎氯铵，并且其中所述阳离子剂的浓度包括在0.001至0.1％w/w之间，其中所述非离子表面活性剂是泰洛沙泊或泊洛沙姆和泰洛沙泊的组合物，其中所述非离子剂为1％w/w以下，
其中所述油核心包括中链甘油三酯(MCT)，并且所述油核心的浓度在0.5至5％w/w之间，
所述油核心包括选自拉坦前列腺素、乌诺前列酮异丙酯、曲伏前列腺素、比马前列胺、他氟前列素、8-异前列腺素E2、或其两种或更多种的混合物的药物，所述药物的量为0.001至1％w/w，
所述乳剂不含水溶性聚合物，其中所述水溶性聚合物选自聚乙烯基化合物、水溶性纤维素化合物和多糖。
2.根据权利要求1的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述药物是拉坦前列腺素。
3.根据权利要求1或2的任一项的眼用阳离子水包油型乳剂，所述乳剂不含水溶性聚合物，所述水溶性聚合物选自：(1)聚乙烯基化合物，(2)水溶性纤维素化合物，和(3)多糖，所述多糖选自藻酸、黄原酸胶、角叉菜聚糖、和壳聚糖。
4.根据权利要求3的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述聚乙烯基化合物是聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求3的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述水溶性纤维素化合物是甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和/或纤维素钠。
6.根据权利要求1的眼用阳离子乳剂，其包括至少一种另外的药物活性物质，所述药物活性物质或是在所述乳剂的油核心中或是在所述乳剂的水性部分中。
7.根据权利要求1的眼用阳离子水包油型乳剂，进一步包括抗炎化合物。
8.根据权利要求7的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述抗炎化合物是非类固醇抗炎化合物或ω-3脂肪酸。
9.根据权利要求1的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述乳剂进一步包括至少一种另外的抗青光眼的药物活性物质，所述药物活性物质选自包括下列的集合：β受体阻滞剂；碳酸酐酶抑制剂；拟交感神经剂；拟副交感神经剂；胆碱酯酶抑制剂；和/或它们的眼睛可接受的盐。
10.根据权利要求9的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述β受体阻滞剂是左布诺洛尔、befundol、法司可林、美替洛尔、卡替洛尔、噻吗洛尔。
11.根据权利要求9的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述碳酸酐酶抑制剂是布林佐胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、二氯苯磺胺。
12.根据权利要求9的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述拟交感神经剂是溴莫尼、阿可乐定、地匹福林、肾上腺素。
13.根据权利要求9的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述拟副交感神经剂是匹鲁卡品。
14.根据权利要求9的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述胆碱酯酶抑制剂是毒扁豆碱和/或二乙氧膦酰硫胆碱。
15.根据权利要求1的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述药物的量为0.002至0.3％w/w。
16.根据权利要求1的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述药物的量为0.004至0.15％w/w。
17.根据权利要求1的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述阳离子剂的浓度在0.002至0.05％w/w之间。
18.根据权利要求1的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述阳离子剂的浓度在0.003至0.03％w/w之间。
19.根据权利要求1的眼用阳离子水包油型乳剂，其中所述油核心的浓度在1至3％w/w之间。
20.根据权利要求1的眼用阳离子乳剂，其中所述非离子剂的浓度是从0.01至0.6％w/w。
21.根据权利要求1的眼用阳离子乳剂，其中，所述油相具有50以下的碘值。
22.根据权利要求21的眼用阳离子乳剂，其中所述油相具有等于或小于15的碘值。
23.根据权利要求21的眼用阳离子乳剂，其中所述油相具有等于或小于5的碘值。
24.根据权利要求21的眼用阳离子乳剂，其中所述油相具有等于或小于1的碘值。
25.根据权利要求1或2的眼用阳离子乳剂，其包括作为阳离子剂的苯扎氯铵和作为非离子表面活性剂的泰洛沙泊。
26.根据权利要求1或2的眼用阳离子乳剂，其中，所述乳剂包含作为阳离子剂的苯扎氯铵、和泰洛沙泊与泊洛沙姆的组合。
27.根据权利要求1的眼用阳离子乳剂，其中，所述胶体粒子具有等于或小于1μm的平均粒度。
28.根据权利要求27的眼用阳离子乳剂，其中所述胶体粒子具有等于或小于300nm的平均粒度。
29.根据权利要求27的眼用阳离子乳剂，其中所述胶体粒子具有在100至250nm的范围内的平均粒度。
30.根据权利要求1的眼用阳离子水包油型乳剂，其中，所述乳剂符合zeta电位稳定性试验A的要求：其中在T＝0和T＝15小时测量所述乳剂的zeta电位，然后计算值δA＝Z15h-Z0并且所述δA为10mV以下。
31.根据权利要求1的眼用乳剂，其符合zeta电位稳定性试验B的要求：其中在T＝0和T＝2天测量所述乳剂的zeta电位，然后计算值δB＝Z2-Z0并且所述δB为10mV以下。
32.根据权利要求1的眼用乳剂，其符合zeta电位稳定性试验C的要求：其中在T＝0和T＝7天测量所述乳剂的zeta电位，然后计算值δC＝Z7-Z0并且所述δC为10mV以下。
33.根据权利要求1的眼用乳剂，其符合zeta电位稳定性试验D的要求：其中在T＝0和T＝14天测量所述乳剂的zeta电位，然后计算值δD＝Z14-Z0并且所述δD为10mV以下。
34.根据权利要求1至33的任一项的眼用阳离子水包油乳剂在制备用于治疗高眼压和/或用于治疗青光眼的眼用组合物中的应用。
35.眼用制剂，其包含根据权利要求1至33的任一项的乳剂，所述乳剂任选地与眼科可接受的载体联合，所述制剂的形式为滴眼剂、眼膏、眼用凝胶。
36.输送装置，其选自包括下列的集合：透镜、眼部贴片、植入物、插入物，所述装置包含根据权利要求1至33的任一项的乳剂。
CN2006800375133A 2005-10-10 2006-10-10 包含前列腺素的眼用乳剂 Active CN101282714B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2005/011648 WO2006050836A2 (en) 2004-11-09 2005-10-10 Ophthalmic emulsions containing prostaglandins
EPPCT/EP2005/011648 2005-10-10
PCT/EP2006/009783 WO2007042262A2 (en) 2005-10-10 2006-10-10 Ophthalmic emulsions containing prostaglandins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101282714A CN101282714A (zh) 2008-10-08
CN101282714B true CN101282714B (zh) 2012-12-12

Family

ID=37600871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800375133A Active CN101282714B (zh) 2005-10-10 2006-10-10 包含前列腺素的眼用乳剂

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1937212B1 (zh)
JP (1) JP5247453B2 (zh)
KR (1) KR101286807B1 (zh)
CN (1) CN101282714B (zh)
AT (1) ATE479424T1 (zh)
AU (1) AU2006301493B2 (zh)
CA (1) CA2625568C (zh)
DE (1) DE602006016628D1 (zh)
DK (1) DK1937212T3 (zh)
ES (1) ES2351358T3 (zh)
PL (1) PL1937212T3 (zh)
PT (1) PT1937212E (zh)
WO (1) WO2007042262A2 (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1985298A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-29 Azad Pharma AG Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins
US8512687B2 (en) 2007-07-09 2013-08-20 Novagali Pharma Sa Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides
CA2730221C (en) * 2007-07-09 2016-02-02 Novagali Pharma Sa Oil in water emulsion comprising nsaids and quaternary ammonium halides
DE602007009213D1 (de) * 2007-07-09 2010-10-28 Novagali Pharma Sa är Ammoniumhalogenide
EP2044951A1 (en) 2007-10-02 2009-04-08 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA The use of substances for the treatment of loss of eyesight in humans with glaucoma and other degenerative eye diseases
EP2229174A1 (en) * 2007-12-04 2010-09-22 Novagali Pharma S.A. Compositions comprising corticosteroid prodrug such as dexamethasone palmitate for the treatment of eye disorders
EP2127638A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
EP2228057A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof
EP2228058A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
US8501800B2 (en) * 2009-03-05 2013-08-06 Insite Vision Incorporated Controlled-release ophthalmic vehicles
CA2773597A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Latanoprost-containing aqueous eye drops and method for inhibiting adsorption of latanoprost to resin
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
US9061034B2 (en) 2010-07-29 2015-06-23 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost and timolol solutions
SI2598118T1 (sl) * 2010-07-29 2018-12-31 Allergan, Inc. Raztopine z bimatoprostom in timololom brez konzervansov
WO2013025696A1 (en) * 2011-08-15 2013-02-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ophthalmic formulations and processes for their preparation
EP2567689A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Visiotact Pharma Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid
CN103957875A (zh) * 2011-10-05 2014-07-30 阿勒根公司 用于增强指甲健康的组合物
US10092549B2 (en) * 2013-03-14 2018-10-09 Panoptica, Inc. Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
KR20150000405A (ko) * 2013-06-24 2015-01-02 한국콜마주식회사 난용성 의약품의 수중유적형 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법
EP3013790A1 (en) 2013-06-27 2016-05-04 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of nepafenac
WO2016013993A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Imuneks Farma Llac Sanayi Ve Ticaret A.Ş. Stable preservative free ophthalmic formulations of opioid antagonists
JP6404785B2 (ja) * 2015-08-12 2018-10-17 日本電信電話株式会社 生体分子移動度制御方法および電気泳動槽
CN109498597B (zh) * 2018-12-07 2021-12-14 佛山市正典生物技术有限公司 一种喹烯酮微丸及其制备方法
JP6855026B1 (ja) * 2020-11-09 2021-04-07 東亜薬品株式会社 タフルプロスト点眼液

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6007826A (en) * 1992-03-16 1999-12-28 Yisum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oil-in-water emulsions of positively charged particles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0818989B2 (ja) * 1984-01-12 1996-02-28 株式会社ミドリ十字 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法
JP2602964B2 (ja) * 1989-10-16 1997-04-23 裕 水島 プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤
US6011062A (en) * 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
ES2343512T3 (es) 2001-11-01 2010-08-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Procedimiento y composicion para el tratamiento del ojo seco.
KR100446960B1 (ko) * 2001-12-04 2004-09-01 김종국 프로스타글란딘 ｅ1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
WO2005044276A1 (ja) * 2003-11-07 2005-05-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. プロスタグランジン含有医薬組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6007826A (en) * 1992-03-16 1999-12-28 Yisum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oil-in-water emulsions of positively charged particles

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007042262A2 (en) 2007-04-19
EP1937212B1 (en) 2010-09-01
EP1937212A2 (en) 2008-07-02
JP2009511442A (ja) 2009-03-19
DK1937212T3 (da) 2010-12-13
ES2351358T3 (es) 2011-02-03
ATE479424T1 (de) 2010-09-15
KR20080066675A (ko) 2008-07-16
CA2625568C (en) 2013-10-08
PT1937212E (pt) 2010-11-30
KR101286807B1 (ko) 2013-07-23
AU2006301493A1 (en) 2007-04-19
WO2007042262A3 (en) 2007-08-16
AU2006301493B2 (en) 2013-01-10
JP5247453B2 (ja) 2013-07-24
CA2625568A1 (en) 2007-04-19
CN101282714A (zh) 2008-10-08
DE602006016628D1 (de) 2010-10-14
WO2007042262A8 (en) 2008-05-08
PL1937212T3 (pl) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101282714B (zh) 包含前列腺素的眼用乳剂
US20080268020A1 (en) Ophthalmic Emulsions Containing Prostaglandins
EP1827373B1 (en) Ophthalmic emulsions containing prostaglandins
US8512687B2 (en) Oil in water emulsion comprising NSAIDs and quaternary ammonium halides
US20160271059A1 (en) Ophthalmic emulsion composition of cyclosporine

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: SANGTENG CORP.

Free format text: FORMER NAME: NOVAGALI PHARMA SA

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: The Mayan city of France

Patentee after: Sancho

Address before: The Mayan city of France

Patentee before: Novagali Pharma SA