ES2351358T3 - Emulsiones oftálmicas que contienen prostaglandinas. - Google Patents
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Abstract
Una emulsion oftalmica cationica del tipo de aceite en agua, que comprende particulas coloidales que tienen un nucleo oleoso rodeado por una pelicula interfacial, comprendiendo dicha emulsion al menos un agente cationico y al menos un agente tensioactivo no ionico elegido entre el grupo que consiste en poloxameros, tiloxapol, polisorbatos, derivados polioxietilenados del aceite de ricino, esteres de sorbitano, polioxil estearatos y una mezcla de dos o mas de los mismos, comprendiendo dicho nucleo oleoso un farmaco elegido entre el grupo que consiste en latanoprost, unoprostona isopropilo, travoprost, bimatoprost, tafluprost, 8-isoprostaglandina E2 o a mezcla de dos o mas de los mismos estando dicha emulsion libre de polimero soluble en agua elegido entre un compuesto de polivinilo, un compuesto de celulosa soluble en agua y un polisacarido.
Description
La presente invención se refiere a emulsiones oftálmicas catiónicas del tipo aceite en agua, que contienen
prostaglandinas.
En la presente invención, el término <<prostaglandina>> se usa indistintamente para la prostaglandina, sus
precursores o sus análogos.
La presente invención es de interés particular para los análogos de prostaglandina F2� tales como en particular latanoprost, unoprostona isopropilo, travoprost, bimatoprost, tafluprost, 8-isoprostaglandina E2 o una mezcla de dos o más de los mismos.
Por <<oftálmica>> se entiende una emulsión destinada a
ser aplicada al ojo y que presenta un efecto farmacéutico;
preferentemente se aplica tópicamente.
Se conoce el uso de prostaglandinas en preparados oftálmicos para el tratamiento del glaucoma. El problema que
se encuentra con las prostaglandinas, en particular con el
latanoprost, es que su concentración va bajando en la formulación con el tiempo.
Las patentes de EE.UU. nº 6.011.062, nº 5.688.819, nº
5.849.792, y nº 4.599.353 describen el uso de diversos análogos de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma y
la hipertensión ocular. La patente de EE.UU. nº 5.849.792
describe el uso de un agente tensioactivo no iónico (aceite
de ricino polietoxilado) para mejorar la estabilidad química de la prostaglandina.
Sin embargo, las soluciones propuestas para mejorar la
estabilidad de las prostaglandinas no son completamente satisfactorias. Además, el uso de BAK o de otro amonio cuaternario como agente conservante para las prostaglandinas
en preparados oftálmicos ha sido desechado, ya que C. Debbasch et al. en Investigative Ophthalmology and Visual
Science, Marzo de 2001, Vol. 42 nº 3, demostraron una toxicidad importante del uso a largo plazo de BAK y/o otros
amonios cuaternarios.
El Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost, unoprostona
isopropilo, tafluprost, 8-isoprostaglandina E2, al igual
que la mayor parte de los análogos de la prostaglandina,
son casi insolubles en agua. Así pues, es interesante proporcionar vehículos oftálmicos adecuados para suministrar
fármacos hidrófobos. En los últimos años, las emulsiones
del tipo aceite en agua, en particular las emulsiones que
tienen gotículas de tamaño submicrométrico (en adelante
"emulsiones submicrométricas") han alcanzado una importancia mayor cada día. Estas emulsiones son por lo general
emulsiones aniónicas. El mayor obstáculo en el desarrollo
de sistemas de suministro de fármacos oftálmicos aplicados
tópicamente, tal como las emulsiones, es la relativamente
baja biodisponibilidad del fármaco. Para resolver este problema, se han desarrollados emulsiones catiónicas como vehículos oftálmicos tópicos; tienen la ventaja de que aumentan la biodisponibilidad de los fármacos por atracción
electrostática entre la carga positiva de las emulsiones y
las cargas negativas llevadas a la superficie del ojo. Sin
embargo, estabilizar las emulsiones, incluyendo las emulsiones submicrométricas, puede ser un problema para un experto en la técnica. Una forma conocida de estabilizar una
emulsión es conferir una carga electrostática a la superficie de las gotículas, lo que tendrá por resultado la repulsión de la gotícula y una menor coalescencia de las gotículas. Las partículas coloidales dispersadas en una solución
están cargadas eléctricamente debido a sus características
iónicas y sus atributos de dipolo. Esta carga, que puede
ser negativa, con el resultado de emulsiones aniónicas, o
positiva, lo que produce emulsiones catiónicas (Klang et
al., Pharm. Dev. Technology 2000, 5, 521 -532), es conocida en la técnica como "potencial zeta". El potencial zeta
es una medida de la magnitud de la repulsión o de la atracción entre partículas (Washington, Adv. Drug Deliv. Reviews
1996, 20:131 -195).
Son de un particular interés las siguientes patentes
que tratan de emulsiones catiónicas para administración
ocular tópica.
La patente de EE.UU. nº 6.007.826 describe una emulsión catiónica de aceite en agua que comprende partículas
coloidales con una película interfacial cargada positivamente. La película interfacial está formado por lípidos catiónicos (0,05 a 3% en peso) tales como alquilaminas primarias C10-C14 (se describen la estearilamina o la oleilamina), alcanolamina primaria C10-C24 o un betainato de colesterol; fosfolípidos (0,5 a 3%) y agentes tensioactivos no
iónicos entre el grupo consistente en poloxámeros, tiloxapol, polisorbato, y ésteres de ácidos grasos polioxietilenados (0,05 a 3%). La concentración del núcleo oleoso se
mantiene dentro del intervalo de 3 a 20%.
La patente de EE.UU. nº 6.007.826 potencial zeta emulsiones no son estables ante un ataque térmico (véanse Tamilvanan et al., STP Pharma Sciences 2001, 11:421 -426 y
el Ejemplo 12).
El documento WO2005/044276 se refiere a una emulsión oftálmica de aceite en agua que comprende un derivado de prostaglandina F2�, un aceite, un polímero soluble en agua, y agua. Esta solicitud de patente se enfoca sobre el problema técnico de la degradación de la prostaglandina y calcula las tasas de latanoprost que quedan después de 1, 2, 3 ó 4 semanas. Sin embargo, esta solicitud de patente no señala si la propia emulsión es estable por un tiempo extra (“overtime”), es decir, una duración que sobrepasa 1 año.
Así pues, aún existe la necesidad de productos oftálmicos de prostaglandina que sean al menos tan eficientes
como los productos comerciales, que presenten un estabilidad química de la prostaglandina mejorada, que sean menos
tóxicos, que sean más estables física y químicamente que
los productos convencionales, es decir que sean estables un
tiempo extra, y que presenten una buena tolerancia por parte del paciente.
Por tiempo extra (“overtime”) en el sentido de esta
invención, se entiende una duración que excede de 1 año,
preferentemente que excede de 2 años, más preferentemente
que excede de 3 años.
Por "buena tolerabilidad” en la presente invención, se
entiende que la relación del beneficio terapéutico a las
molestias oculares es aceptable por el paciente, y preferentemente es similar a la de un placebo o una solución al
0,9% de NaCl. Se acepta generalmente que, para que muestre
una buena tolerabilidad ocular, el contenido de cationes en
la formulación no debe ser superior al 0,1%, preferentemente no debe ser superior a 0,05%, e incluso más preferentemente no debe ser superior a 0,03%. Las aminas cuaternarias
como el cloruro de benzalconio, el bromuro de benzododecinio y el cloruro de benzetonio están permitidas por las autoridades sanitarias para administración oftálmica hasta
una concentración de aproximadamente 0,03% (Furrer et al.,
Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002, 53:263 -280).
Esta invención se refiere entonces a una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua, que comprende
partículas coloidales que tienen un núcleo oleoso rodeado
por una película interfacial, comprendiendo dicha emulsión
al menos un agente catiónico y al menos un agente tensioactivo no iónico elegido entre el grupo que consiste en poloxámeros, tiloxapol, polisorbatos, derivados polioxietilenados del aceite de ricino, ésteres de sorbitán, polioxil
estearatos y una mezcla de dos o más de los mismos, comprendiendo dicho núcleo oleoso un fármaco elegido entre el
grupo que consiste en latanoprost, unoprostona isopropilo,
travoprost, bimatoprost, tafluprost, 8-isoprostaglandina E2
o a mezcla de dos o más de los mismos, y estando dicha
emulsión libre de polímeros solubles en agua elegidos entre
un compuesto de polivinilo, un compuesto de celulosa soluble en agua y un polisacárido.
En una realización preferida, las emulsiones de la invención incluyen latanoprost como único fármaco o en combinación con una o más prostaglandinas elegidas entre el gru
po que consiste en unoprostona isopropilo, travoprost, bimatoprost, tafluprost y 8-isoprostaglandina E2.
De acuerdo con una realización preferida, la emulsión
de la invención está libre de polímero soluble en agua elegido entre (1) un compuesto de polivinilo tal como poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrrolidona, (2) un compuesto de celulosa soluble en agua tal como metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y/o celulosa sódica, y (3) a polisacárido elegido entre ácido algínico, goma xantano, carragenano y quitosano.
De acuerdo con una realización, la emulsión incluye
derivados polioxietilenados del aceite de ricino, especialmente aceite de ricino polietoxilado tal como por ejemplo
aceites de ricino PEG-30, PEG-35 y PEG-50.
De acuerdo con otra realización, la emulsión está libre de cualquier derivado polioxietilenado del aceite de
ricino.
La expresión "libre de" en combinación con un compuesto o una lista de compuestos, significa que la emulsión no
contiene ningún compuesto de ese tipo.
De acuerdo con una realización específica de la invención, la emulsión puede comprender además un compuesto antiinflamatorio, preferentemente un compuesto antiinflamatorio no esteroide o un ácido graso omega-3. Los agentes antiinflamatorios pueden elegirse entre el grupo que comprende inhibidores de COX-2, salicilatos, ácidos 2-arilpropiónicos, ácidos N-arilantranílicos, oxicams, sulfonanilidas,
derivados de pirazolidinas, ácidos arilalcanoicos, ácidos
3-benzolfenilacético y derivados; esteroides tales como
cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisona, fluorometalona, medrisona, betametasona, loteprednol, flumetasona, mometasona, testosterona, metiltestosterona, danazol, beclometasona, dexametasona, dexametasona palmitato, tramcinolona, triamcinolona acetónido,
fluocinolona, fluocinolona acetónido, difluprednato, y rimexolona.
En las emulsiones de esta invención, la estabilidad
química de las prostaglandinas está mejorada. Sin vincularse con ninguna teoría, se cree que dado que la prostaglandina está solubilizada en el núcleo oleoso de la emulsión,
está menos disponible para el contacto con agentes que potencian su degradación. Dicha estabilidad se define como la
cuantía hasta la cual un producto retiene, dentro de límites especificados y a lo largo de su periodo de almacenamiento y uso (es decir, su vida útil), las mismas propiedades y características que poseía en el momento de su elaboración. El propósito de la prueba de estabilidad es proporcionar la evidencia acerca de cómo varía la calidad de una
sustancia farmacéutica o un producto farmacéutico a lo largo de un tiempo extra bajo la influencia de una diversidad
de factores ambientales tales como temperatura, humedad y
luz, y permite que se establezcan condiciones de almacenamiento recomendadas, periodos de re-ensayo y vidas útiles.
Aunque los estudios de estabilidad en tiempo real incluyen una evaluación de aquellos factores que afectan finalmente a la fecha de caducidad de los fármacos, estos requieren mucho tiempo y son costosos. Convencionalmente se
usan estudios de estabilidad acelerados para predecir la
vida útil de los productos farmacéuticos. Tales estudios
acelerados someten a los sistemas a una temperatura de 40°C
durante 6 meses.
Para entender el mecanismo de estabilidad intrínseco
de la molécula estableciendo rutas de degradación e identificando los probables productos de la degradación, y así
ajustar los procedimiento analíticos a usar, el solicitante
ha desarrollado pruebas de esfuerzo de la estabilidad durante las cuales las emulsiones son sometidas a condiciones
extremas, esto es, una temperatura de 80°C, durante un periodo de tiempo especificado.
La cantidad de prostaglandinas presentes en el núcleo
oleoso de la emulsión de acuerdo con la invención depende
de la naturaleza de las prostaglandinas y del uso al que se
destinan. De acuerdo con una realización, la cantidad de
fármaco o fármacos elegidos entre el grupo que comprende o
que consiste en latanoprost, unoprostona isopropilo, travoprost, bimatoprost, tafluprost, 8-isoprostaglandina E2 o
una mezcla de dos o más de los mismos, es de 0,001% a 1%
p/p, preferentemente de 0,002% a 0,3% p/p, e incluso más
preferentemente de 0,004% a 0,15% p/p.
En la presente solicitud, los porcentajes se expresan
en peso relativo al peso total de la emulsión (% p/p).
La concentración del agente catiónico está comprendida
entre 0,001 y 0,1% p/p, preferentemente entre 0,002 y 0,05%
p/p, e incluso más preferentemente entre 0,003 y 0,03% p/p.
La concentración del núcleo oleoso no es superior al
7% p/p, preferentemente entre 0,5 y 5% p/p, e incluso más
preferentemente entre 1 y 3% p/p.
La concentración del agente no iónico es menor que 1%
p/p, formada preferentemente entre 0,01 y 0,6% p/p. El
agente catiónico se elige en el grupo formado o consistente
en alquilaminas primarias C10-C24, aminas alifáticas terciarias, compuestos de amonio cuaternario elegidos entre el
grupo que comprende haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio,
haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio,
haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio, haluro de cloralil metenamina, haluro de miristalconio, haluro de estearalconio o a mezcla de dos o más de
los mismos, siendo el haluro preferentemente el cloruro o
el bromuro, lípidos catiónicos, aminoalcoholes, sales de
biguanida elegidas entre el grupo que comprende o que consiste en clorohexidina y sales de los mismos, poliaminopropil biguanida, fenformina, alquilbiguanida o una mezcla de
dos o más de los mismos, compuestos catiónicos elegidos entre 1,2-dioleil-3-trimetilamonio-propano, 1,2-dioleoil-snglicero-fosfatidiletanolamina, glicoesfingolípidos catiónicos o derivados catiónicos de colesterol, o mezclas de dos
o más de los mismos.
De acuerdo con una realización específica de la invención, la emulsión no contiene clorhexidina ni sales de la
misma. De acuerdo con una realización preferida, el agente
catiónico es elegido entre el grupo que comprende cloruro
de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzododecinio, cloruro de bencetonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de
dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de los mismos. De acuerdo con una realización lo más preferida, el
agente catiónico incluido en la emulsión de la invención se
elige entre al menos un haluro de amonio cuaternario en el
que el átomo de nitrógeno está sustituido con al menos un
grupo alquilo que tiene al menos 14 átomos de carbono. De
acuerdo con una realización específica de la invención, la
emulsión contiene haluro de benzalconio como único agente
catiónico.
La fase oleosa de la emulsión puede comprender uno o
más componentes elegidos entre el grupo que comprende o que
consiste en aceites vegetales (esto es, aceite de soja,
aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de almendra dulce), aceite
mineral (esto es, vaselina y parafina líquida), triglicéridos de cadena media (MCT) (esto es un aceite de triglicéridos en el que la cadena de carbohidrato tiene aproximadamente 8 a 12 átomos de carbono), ácido graso oleoso, miristato de isopropilo, alcoholes grasos oleosos, ésteres de
sorbitol y grasos ácidos, ésteres oleosos de sacarosa, y en
general cualquier sustancia oleosa que sea tolerada fisiológicamente.
De acuerdo con una realización de la invención, la fase oleosa tiene un índice de yodo menor que 50, preferentemente igual o menor que 15, más preferentemente igual o menor que 5, e incluso más preferentemente igual o menor que
1. En esta realización, la fase oleosa comprende uno o más
componentes elegidos entre el grupo que comprende o que
consiste en aceite mineral tal como por ejemplo vaselina y
parafina líquida, y aceite mineral ligero, triglicéridos de
cadena media (MCT) que se definen generalmente como aceite
de triglicéridos en el que la cadena de carbohidrato tiene
aproximadamente 8 a 12 átomos de carbono, aceite de coco;
aceites hidrogenados que comprenden aceite de algodón
hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino
hidrogenado o aceite de soja hidrogenado; derivados polioxietilenados de aceite de ricino hidrogenado que comprenden aceite de ricino hidrogenado polioxil-40, aceite de
ricino hidrogenado polioxil-60 o aceite de ricino hidrogenado polioxil-100.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, el componente de la fase oleosa será un aceite vegetal, preferentemente con un índice de yodo menor que 50,
y/o MCT. Pueden incluirse ácidos grasos o alcoholes grasos
en los casos en los que la sustancia hidrófoba que ha de
portar la emulsión no sea suficientemente soluble en la fase oleosa.
Son ejemplos de aceite MCT que puede ser usado en
emulsiones de la presente invención el TCM® (Société des
Oléagineux, Francia) y el Miglyol 812® (Dynamit Nobel, Suecia).
El agente tensioactivo no iónico es elegido entre el
grupo que comprende o que consiste en poloxámeros, tiloxapol, polisorbatos, derivados polioxietilenados del aceite
de ricino, ésteres de sorbitán, polioxil estearatos y una
mezcla de dos o más de los mismos.
De acuerdo con otra realización preferida de la invención, la emulsión oftálmica catiónica comprende cloruro de
benzalconio como agente catiónico y tiloxapol como agente
tensioactivo no iónico.
De acuerdo con otra realización preferida más, la
emulsión contiene cloruro de benzalconio como agente catiónico y una combinación de tiloxapol y poloxámero como agente tensioactivo no iónico.
La emulsión puede contener también un antioxidante tal
como Vitamina E, un agente isotónico, un agente tampón, un
conservante, etc.
De acuerdo con una realización de la invención, la emulsión incluye al menos un conservante. De acuerdo con otra realización de la invención, la emulsión no contiene ningún conservante. Las partículas coloidales de las emulsiones de acuerdo con la invención tienen un tamaño medio de partícula igual o menor que 1 �m, ventajosamente igual o menor que 300 nm, más ventajosamente en el intervalo de 100 a 250 nm. La emulsión de la invención puede acondicionarse en recipientes de monodosis o en recipientes de multidosis. De acuerdo con una realización, los recipientes para llevar la emulsión de la invención están hechos de vidrio, materiales plásticos, resinas o similares.
De acuerdo con otra realización de la invención, la
emulsión oftálmica catiónica puede comprender otra sustancia activa farmacéuticamente, bien sea en el núcleo oleoso
o bien en la parte acuosa de la emulsión. Esta sustancia
activa farmacéuticamente puede ser una sustancia activa antiglaucomatosa, que puede ser elegida entre el grupo que
comprende betabloqueantes tales como levobunolol, befundol,
metipranolol, forskolin, cartrolol, timolol; inhibidores de
anhidrasa carbónica tales como brinzolamida, dorzolamida,
acetazolamida, metazolamida, diclorofenamida; simpaticomiméticos tales como brimonidina, apraclonidina, dipivefrina,
epinefrina; parasimpaticomiméticos tales como pilocarpina;
inhibidores de la colinesterasa tales como fisostigmina,
ecotiofato y/o sus derivados; y/o sales de los mismos ópticamente aceptables.
Las emulsiones de acuerdo con la invención son estables físicamente un tiempo extra como se definió anteriormente y mantienen un potencial zeta positivo en las condiciones de medida específicas que se describen en las Pruebas A, B, C y/o D.
De acuerdo con la invención, las emulsiones no contienen una cantidad suficiente de ninguna sustancia susceptible de afectar al potencial zeta un tiempo extra. Ventajosamente, las emulsiones de la invención no contienen fosfolípidos.
Las sustancias susceptibles de afectar al potencial
zeta pueden ser los fosfolípidos, y cualquier sustancia que
se convierta en sustancia cargada negativamente en el almacenamiento.
La cantidad de las sustancias que afectan al potencial
zeta en tiempo extra ha de ser tal que, en cualquier momento, la cantidad de carga positiva sea superior a la cantidad de cargas negativas.
Potencial zeta
El potencial zeta mide una propiedad física que muestra toda partícula en suspensión. El potencial zeta puede
usarse para predecir el comportamiento de la suspensión en
diferentes entornos, para optimizar las formulaciones de
suspensiones y emulsiones, así como para predecir la estabilidad en tiempo extra.
Para evitar que las gotículas de emulsión se adhieran
unas a otras y formen agregados de un tamaño cada vez mayor, es necesario conferir fuerzas de repulsión a las partículas. Uno de los medios para conferir fuerzas de repulsión a un sistema coloidal es mediante la estabilización
electrostática o de carga. La estabilización electrostática
o de carga tiene las ventajas de estabilizar un sistema
simplemente alterando la concentración de iones en el sistema. Este es un proceso reversible y barato.
Podría haber muchos orígenes de esta carga de superficie dependiendo de la naturaleza de la partícula y de su
medio circundante, pero los mecanismos más importantes son
la ionización de grupos de superficie o la adsorción de iones cargados.
La interacción de partículas en líquidos polares no
está gobernada por el potencial eléctrico en la superficie
de la partícula, sino por el potencial efectivo de la partícula y sus iones asociados. Para utilizar el control
electrostático de dispersiones, es el potencial zeta de la
partícula el que ha de medirse y no su carga de superficie.
Las partículas cargadas atraerán a los iones de carga
opuesta presentes en el dispersante. Los iones próximos a
la superficie están unidos fuertemente; los más alejados
forman una región más difusa. Dentro de esta región hay un
límite hipotético, conocido como plano de deslizamiento
(“slipping plane”), dentro del cual la partícula y los iones actúan como una entidad individual. El potencial en el
plano de deslizamiento se conoce como potencial zeta. Hace
tiempo que se reconoce que el potencial zeta es un índice
muy bueno de la magnitud de la interacción entre partículas
coloidales y las medidas del potencial zeta se usan comúnmente para establecer la estabilidad de sistemas coloidales. El potencial zeta medido en un sistema en concreto depende de la química de la superficie, y también de la forma
en que interacciona con su entorno circundante. Por consiguiente el potencial zeta ha de ser estudiado siempre en un
entorno bien definido (específicamente de pH y fuerza iónica).
Movilidad electroforética
Una importante consecuencia de la existencia de cargas
eléctricas en la superficie de las partículas es que interaccionan con un campo eléctrico aplicado. Estos efectos se
definen colectivamente como efectos electrocinéticos. Si el
movimiento es inducido en una partícula suspendida en un
líquido bajo la influencia de un campo eléctrico aplicado,
se denomina de forma más específica electroforesis. Cuando
se aplica un campo eléctrico a través de un electrólito,
las partículas cargadas suspendidas en el electrólito son
atraídas hacia el electrodo de carga opuesta. Las fuerzas
de viscosidad que actúan sobre las partículas tienden a
oponerse a este movimiento. Cuando se alcanza el equilibrio
entre estas dos fuerzas opuestas, las partículas se mueven
con una velocidad constante. La velocidad depende de la
fuerza del campo eléctrico o gradiente de voltaje, la constante dieléctrica del medio, la viscosidad del medio y el
potencial zeta. La velocidad de una partícula en un campo
eléctrico unitario se denomina como su movilidad electroforética. El potencial zeta está relacionado con la movilidad
electroforética por la ecuación de Henry:
5
en la que UE = movilidad electroforética, z = potencial zeta, � = constante dieléctrica, � = viscosidad y f(�a) = función de Henry.
Lo más normal es que las determinaciones electroforé
10 ticas del potencial se hagan en un medio acuoso y con una concentración moderada de electrólito. En este caso f(�a) es 1,5, y esto se denomina aproximación de Smoluchowski. Por consiguiente, el cálculo del potencial zeta a partir de la movilidad es sencillo para sistemas que se ajustan al
15 modelo de Smoluchowski, esto es, partículas mayores que aproximadamente 0,2 micrómetros dispersadas en electrólitos que contienen más de 10-3 molar en sal. Para partículas pequeñas en medios de constante dieléctrica baja (p. ej. medios no acuosos), f(�a) se hace 1,0 y permite un cálculo
20 igualmente simple. Esto se denomina aproximación de Huckel.
Pruebas A, B, C y D
La prueba A consiste en la medida de la estabilidad
25 del potencial zeta de la emulsión bajo condiciones de esfuerzo térmico.
Se mide el potencial zeta de la emulsión a T = 0, esto
es, en cuanto la emulsión ha sido preparada, llamándose Z0
al valor obtenido. Los frascos de vidrio (Tipo I) de 10 ml
30 de capacidad efectiva que contienen entre 5 y 10 ml de
emulsión y cerrados herméticamente bajo atmósfera de nitrógeno (sin borboteo) se almacenan a 80° C.
Después se mide el potencial zeta Z15h a T = 15 horas. Después se calcula el valor �A = Z15h -Z0. 35 Para cada medida del potencial zeta, se opera de la forma siguiente:
Se determina el potencial zeta de la superficie de la
gotícula de emulsión por movilidad electroforética en un
aparato tal como un Zetasizer 2000 de Malvern (Malvern Instruments, GB) equipado con el adecuado software y calibrado
con el patrón suministrado.
La emulsión se diluye en agua bidestilada si es necesario, con el fin de obtener la intensidad de dispersión
que permite la detección óptima de la partícula. La velocidad de recuento de la muestra debe ser entre 100 y 1000
KCps, en detección homodina (si se usa detección heterodina, ha de deducirse la contribución del haz de referencia).
Se realizan tres medidas consecutivas a 25°C usando una impulsión de célula constante de 150 mV. La movilidad electroforética se convierte en valores del potencial zeta por
medio de la ecuación de Smoluchowsky, usando las constantes
dieléctricas y la viscosidad del agua. El valor medido corresponde al promedio de los tres valores obtenidos.
Se considera que la emulsión cumple la Prueba A de estabilidad del potencial zeta si �A es menor que el error estándar de las medidas, preferentemente menor que 10 mV, e incluso más preferentemente menor que 5 mV.
De acuerdo con una realización ventajosa, la emulsión
oftálmica de acuerdo con la invención satisface la Prueba B
de estabilidad del potencial zeta.
La Prueba B es similar a la Prueba A, excepto en que la emulsión es almacenada durante 48 horas a 80°C, se mide el potencial zeta Z2 el día 2 y se calcula �B = Z2 -Z0. Se considera que la emulsión satisface las exigencias de la Prueba B de estabilidad del potencial zeta si �B es menor que el error estándar de las medidas, preferentemente menor que 10 mV, e incluso más preferentemente menor que 5 mV.
De acuerdo con una realización más ventajosa de la invención, la emulsión oftálmica de acuerdo con la invención
satisface la Prueba C de estabilidad del potencial zeta.
La Prueba C es similar a la Prueba A excepto en que la emulsión es almacenada durante 7 días a 80°C, el potencial zeta Z7 se mide el día 7 y se calcula �C = Z7 -Z0. Se considera que la emulsión cumple las exigencias de la Prueba C de estabilidad del potencial zeta si �C es menor que el error estándar de las medidas, preferentemente menor que 10 mV, e incluso más preferentemente menor que 5 mV.
De acuerdo con una realización de la invención aún más
ventajosa, la emulsión oftálmica de acuerdo con la invención satisface la Prueba D de estabilidad del potencial zeta.
La Prueba D es similar a la Prueba A excepto en que la emulsión es almacenada durante 14 días a 80°C, se mide el potencial zeta Z14 se mide el día 14 y se calcula �D = Z14 Z0. Se considera que la emulsión cumple las exigencias de la Prueba D de estabilidad del potencial zeta si �D es menor que el error estándar de las medidas, preferentemente menor que 10 mV, e incluso más preferentemente menor que 5 mV.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a
un procedimiento para la elaboración de las emulsiones anteriormente descritas en el presente texto.
- Las emulsiones se preparan de la forma siguiente:
- -
- se disuelve la prostaglandina en la fase oleosa, a la
- que opcionalmente se añade otro ingrediente hidrófobo
- oftalmológicamente activo,
- -
- la fase acuosa, a la que opcionalmente se ha añadido
- otro ingrediente hidrófilo oftalmológicamente activo,
- es incorporada rápidamente a la fase oleosa,
- -
- la emulsión grosera obtenida se calienta rápidamente,
- preferentemente a 75°C,
- -
- el tamaño de las gotículas de la emulsión se reduce
- después por cualquier medio adecuado conocido por un
- experto en la técnica, por ejemplo mediante mezclado
- por cizalladura,
- -
- la temperatura de la emulsión se reduce a 20°C usando
- un baño de hielo, y después se homogeniza,
- -
- el pH se ajusta entre 7 y 8,
- -
- la emulsión se esteriliza.
La invención se refiere también al uso de una emulsión
catiónica oftálmica de aceite en agua como se ha descrito
anteriormente, para la preparación de una composición oftálmica para el tratamiento de la hipertensión ocular y/o
para el tratamiento del glaucoma.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se refiere a
una formulación oftálmica que comprende una emulsión como
se ha descrito antes, opcionalmente en combinación con un
vehículo aceptable oftalmológicamente, en forma de colirio,
pomada ocular, o gel oftálmico. En dicha formulación oftálmica puede haber una cantidad farmacéuticamente efectiva de
un ingrediente activo en el vehículo aceptable oftalmológicamente.
La invención se dirige también a un dispositivo de suministro elegido entre el grupo que comprende lentes, parches oculares, implantes, insertos, conteniendo dicho dispositivo una emulsión como se describió anteriormente.
La invención se ilustra con más detalle mediante los
ejemplos que siguen.
En los ejemplos que siguen se usan las abreviaturas
que se exponen a continuación:
Triglicéridos de cadena media MCT (Medium Chain Triglycerides): TCM® (Société des Oléagineux)
BAK: cloruro de benzalconio (FeF Chemicals, Dinamarca)
Lutrol: Lutrol F68® (BASF)
Tiloxapol: Triton WR1339 (Ruger Chemicals, EE.UU.)
Z29 : latanoprost
Ejemplo 1
- Emulsión
- Z29EM002 Z29EM003 Z29EM005 Z29EM007
- Composición
- 1% MCT 0,1% Lípido 0,05% O 0,005% vitE 0,25% Lutrol 2,25% Glicerina Aguahasta 100% Z290,005% 1% MCT 0,1% Tiloxapol 0,05% OA 0,005% vitE 0,25% Lutrol 2,25% Glicerina Aguahasta 100% Z290,005% 0,02% BAK 1% MCT 0,16% Tiloxapol 0,01% vitE 0,25% Lutrol 2,25% Glicerina Aguahasta 100% Z290,005% 0,02% BAK 1% MCT 0,3% Tiloxapol 0,01% vitE 0,1% Lutrol 2,25% Glicerina Aguahasta 100% Z290,005%
- Pruebadeestrés depotencial zeta
- T0:22,4 T7:24,1 T15:19,8 T0:21,8 T7:18,8 T15:18,9
- pruebadeestrés tamañodegotí-culas (nm)
- T0:160 T7:173 T15:185 T0:212 T7:225 T15:236
- Emulsión
- Z29EM008 Z29EM011
- Composición
- 0,02% BAK 1% MCT 0,3% Tiloxapol 0,1% Lutrol 2,25% Glicerina Aguahasta100% Z290,005% 0,01% BAK 1% MCT 0,3% Tiloxapol 0,1% Lutrol 2,25% Glicerina Aguahasta100% Z290,005%
- Pruebadeestrés depotencial zeta
- T0:20,6 T7:18,5 T15:16,2
- pruebadeestrés tamañodegotí-culas (nm)
- T0:201 T7:212 T15:216
5 Los componentes de la fase oleosa incluyendo 0,005% de
latanoprost (llamado Z29 en las Tablas) fueron pesados sucesivamente en el mismo vaso y después se agitaron magnéticamente bajo un ligero calentamiento (40°C) hasta que se
obtuvo una fase ligeramente viscosa. Los componentes de la
10 fase acuosa fueron pesados sucesivamente en el mismo vaso y
después se agitaron magnéticamente bajo un ligero calentamiento (40°C) hasta que se obtuvo una fase transparente,
límpida y fluida. Las dos fases se calentaron a 65°C. La
emulsión grosera se formó mediante la adición rápida de la
15 fase acuosa a la fase oleosa y después se calentó rápidamente a 75°C. Los vasos de la fase acuosa y la emulsión
grosera fueron protegidos mediante una película para evitar
cualquier posible evaporación de agua. La emulsión era
blanca y ligeramente transparente. El tamaño de las gotículas de la emulsión se redujo después mediante un mezclado
de alta cizalladura durante 5 minutos con un aparato POLYTRON PT 6100. La emulsión se volvió lechosa. La temperatura
de la emulsión se redujo a 20°C usando un baño de hielo.
La emulsión final se obtuvo mediante homogeneización
en un microfluidizador (C5, Avestin) usando ciclos continuos durante 5 min a una presión de 69.000 kPa. La emulsión
era lechosa, muy fluida y no se adhería al vidrio. La temperatura de la emulsión se redujo a 25°C. Se midió su pH y
luego se ajustó a 7,0 usando una solución de HCl 0,1 M o de
NaOH 0,1 M. La emulsión se acondicionó en frascos de vidrio
borboteando nitrógeno y después se esterilizó en un autoclave 20 minutos a 121°C.
El tamaño medio de partícula de las gotículas de las
emulsiones se determinó por dispersión cuasi-elástica de la
luz después de diluir en agua, usando un clasificador de
tamaños de partículas de alto rendimiento (High Performance
Particle Sizer) (Malvern Instruments, GB).
La movilidad electroforética se midió a 25°C en un
aparato Zetasizer 2000 de Malvern (Malvern Instruments, GB)
después de un dilución 1:200 en agua bidestilada como se
detalló anteriormente, y se convirtió en potencial zeta mediante la ecuación de Smoluchowski.
Mejora de la estabilidad del Latanoprost en emulsión
en comparación con un producto comercial (Xalatan®).
La estabilidad química del latanoprost dentro de la
emulsión fue comparada con la del producto comercial Xalatan® a 80°C durante 14 días (figura 1).
El contenido de prostaglandina fue analizado por un
método de HPLC-W.
En las emulsiones de acuerdo con la invención, el latanoprost está estabilizado químicamente.
Estudios in vivo que demuestran que la emulsión de latanoprost es tan eficaz como el producto comercial (Xalatan®) en la reducción de la presión intraocular IOP (intraocular pressure).
Métodos: Ocho monos cinomolgus adultos hembras, cada uno de los cuales tenía un peso de 3 a 6 kg, en los que se había inducido el glaucoma por fotocoagulación con láser de diodo de la malla medio-trabecular, fueron usados en este estudio. La presión intraocular (IOP) se midió a las 0 hr (antes de la administración del fármaco) y después cada hora hasta 6 horas después de la administración del fármaco durante un día de línea base, un día tratado con vehículo, y días de tratamiento 1, 3, y 5 con 30 �l de Z29EM007 (similar a la emulsión descrita en el Ejemplo 1) o 0,005% de Latanoprost (Xalatan; Pharmarcia and Upjohn, Kalamazoo, Mich.).
Los productos fueron aplicados por vía tópica al ojo
glaucomatoso una vez al día durante 5 días consecutivos en
un diseño cruzado con un periodo de lavado de al menos 2
semanas entre los dos fármacos.
Resultados: La administración una vez al día de ambos
fármacos Z29EM007 y Xalatan durante 5 días redujo significativamente (p < 0,005) la presión intraocular IOP de 1 hr
a 5 hrs después de la primera dosis en comparación con el
día de tratamiento con vehículo (figura 2).
El efecto hipotensor ocular fue potenciado por dosificación repetida tanto para Z29EM007 como para Xalatan. No
se observó ninguna diferencia estadística de reducción de
IOP (p > 0,80) durante los 5 días de tratamiento al comparar Z29EM007 y Xalatan. La IOP en el día de la línea base y
el día de tratamiento con vehículo no fue diferente estadísticamente entre los dos fármacos (p > 0,90).
El Latanoprost en las emulsiones de acuerdo con la invención es tan eficaz como el Xalatan® disponible comercialmente.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua, que comprende partículas coloidales que tienen un núcleo oleoso rodeado por una película interfacial, comprendiendo dicha emulsión al menos un agente catiónico y al menos un agente tensioactivo no iónico elegido entre el grupo que consiste en poloxámeros, tiloxapol, polisorbatos, derivados polioxietilenados del aceite de ricino, ésteres de sorbitano, polioxil estearatos y una mezcla de dos o más de los mismos, comprendiendo dicho núcleo oleoso un fármaco elegido entre el grupo que consiste en latanoprost, unoprostona isopropilo, travoprost, bimatoprost, tafluprost, 8-isoprostaglandina E2 o a mezcla de dos o más de los mismos estando dicha emulsión libre de polímero soluble en agua elegido entre un compuesto de polivinilo, un compuesto de celulosa soluble en agua y un polisacárido.2ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según la reivindicación 1ª, en la que el fármaco es latanoprost.3ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1ª o 2ª, estando dicha emulsión libre de polímero soluble en agua elegido entre (1) un compuesto de polivinilo tal como poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona, (2) un compuesto de celulosa soluble en agua tal como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilometilcelulosa, y/o celulosa sódica, y (3) un polisacárido elegido entre ácido algínico, goma xantano, carragenano, y quitosano.4ª. Una emulsión oftálmica catiónica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, que comprende almenos otra sustancia activa farmacéuticamente, bien sea en el núcleo oleoso o bien en la parte acuosa de la emulsión.5ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, que comprende además un compuesto antiinflamatorio, preferentemente un compuesto antiinflamatorio no esteroide o un ácido graso omega-3.6ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 4ª, en la que la emulsión comprende además al menos otra sustancia antiglaucomatosa activa farmacéuticamente elegida entre el grupo que comprende beta-bloqueantes tales como levobunolol, befundol, forscolin, metipranolol, cartrolol, timolol; inhibidores de anhidrasa carbónica tales como brinzolamida, dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, diclorofenamida; simpaticomiméticos tales como brimonidina, apraclonidina, dipivefrina, epinefrina; parasimpaticomiméticos tales como pilocarpina; inhibidores de la colinesterasa tales como fisostigmina, ecotiofato y/o sus derivados; y/o sales de los mismos aceptables ópticamente.7ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en la que la cantidad del fármaco elegido entre el grupo que consiste en latanoprost, unoprostona isopropilo, travoprost, bimatoprost, tafluprost, 8-isoprostaglandina E2o una mezcla de dos o más de los mismos en el núcleo oleoso es de 0,001 a 1% p/p, preferentemente de 0,002 to 0,3% p/p, e incluso más preferentemente de 0,004 a 0,15% p/p.8ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 7ª, en la que la concentración del agente catiónico está comprendida entre 0,001 y 0,1% p/p, preferentemente entre0,002 y 0,05% p/p e incluso más preferentemente entre 0,003 y 0,03% p/p.9ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª, en la que la concentración del núcleo oleoso no es superior a 7% p/p, preferentemente entre 0,5 y 5% p/p, e incluso más preferentemente entre 1 y 3% p/p.10ª. Una emulsión oftálmica catiónica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, en la que la concentración del agente no iónico es menor que 1% p/p, comprendida preferentemente entre 0,01 y 0,6% p/p.11ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, en la que el agente catiónico se elige en el grupo que consiste en alquilaminas primarias C10-C24, aminas alifáticas terciarias, compuestos de amonio cuaternario, lípidos catiónicos, amino alcoholes, sales de biguanida, compuestos catiónicos y una mezcla de dos o más de los mismos.12ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según la reivindicación 11ª, en la que la sal de biguanida se elige entre el grupo que comprende clorhexidina y sales de la misma, poliaminopropil biguanida, fenformina, alquilbiguanida o a mezcla de dos o más de los mismos.13ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según la reivindicación 11ª, en la que el compuesto de amonio cuaternario es elegido entre el grupo que comprende haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro decetilpiridinio, haluro debenzododecinio, haluro decloralil metenamina, haluro de miristilalconio, haluro de estearalconio o a mezcla de dos o más de los mismos, siendo el haluro preferentemente cloruro o bromuro.14ª. Una emulsión oftálmica catiónica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, en la que dicho agente catiónico se elige entre el grupo que comprende cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzododecinio, cloruro de bencetonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o a mezcla de dos o más de los mismos.15ª. Una emulsión oftálmica catiónica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª, en la que el agente catiónico se elige entre al menos un haluro de amonio cuaternario en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con al menos un grupo alquilo que tiene al menos 14 átomos de carbono.16ª. Una emulsión oftálmica catiónica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 15ª, en la que la fase oleosa tiene un índice de yodo menor que 50, preferentemente igual o menor que 15, más preferentemente igual o menor que 5 e incluso más preferentemente igual o menor que 1.17ª. Una emulsión oftálmica catiónica según la reivindicación 16ª, en la que la fase oleosa comprende uno o más componentes elegidos entre el grupo que consiste en aceite mineral y aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media (MCT), aceite de nuez de coco; aceites hidrogenados que comprenden aceite de semillas de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de soja hidrogenado; derivados polioxietilenados de aceite de ricino hidrogenado que comprenden aceite de ricino hidrogenado polioxil-40, aceite de ricino hidrogenado polioxil-60 o aceite de ricino hidrogenado polioxil-100.18ª. Una emulsión oftálmica catiónica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 17ª, en la que el aceite es MCT.19ª. Una emulsión oftálmica catiónica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 18ª, que comprende cloruro de benzalconio como agente catiónico y tiloxapol como agente tensioactivo no iónico.20ª. Una emulsión oftálmica catiónica según una cualquiera de las reivindicaciones 1º a 19ª, en la que la emulsión contiene benzalconio cloruro como agente catiónico y una combinación de tiloxapol y poloxámero.21ª. Una emulsión oftálmica catiónica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 20ª, en la que dichas partículas coloidales tienen un tamaño medio de partícula igual o menor que 1 �m, ventajosamente igual o menor que 300 nm, más ventajosamente en el intervalo de 100 a 250 nm.22ª. Una emulsión oftálmica catiónica del tipo de aceite en agua según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª, en la que la emulsión cumple las exigencias de la Prueba A de estabilidad de potencial zeta como se definen en la memoria descriptiva, en la que el potencial zeta de la emulsión se mide a T = 0, la emulsión se almacena a 80ºC durante 15 horas y se mide a T = 15 horas, cumpliendo la emulsión las exigencias de la Prueba A de estabilidad de potencial zeta cuando la variación del potencial zeta, delta A = Z15h – Z0, entre las dos medidas, es menor que el error estándar de las medidas, preferentemente menor que 10 mV.23ª. Una emulsión oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª, que cumple las exigencias de la Prueba B de estabilidad de potencial zeta como se definen en la memoria descriptiva, en la que el potencial zeta de la emulsión Z0 se mide a T = 0, después la emulsión se almacena durante 48 horas a 80ºC, y se mide el potencial Z2 de la emulsión el día 2, cumpliendo la emulsión las exigencias de la Prueba B de estabilidad de potencial zeta cuando la variación del potencial zeta, delta B = Z2 – Z0, entre las dos medidas, es menor que el error estándar de las medidas, preferentemente menor que 10 mV.24ª. Una emulsión oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª, que cumple las exigencias de la Prueba C de estabilidad de potencial zeta como se definen en la memoria descriptiva, en la que el potencial zeta de la emulsión Z0 se mide a T = 0, después la emulsión se almacena durante 7 días a 80ºC, y se mide el potencial Z7 de la emulsión el día 7, cumpliendo la emulsión las exigencias de la Prueba C de estabilidad de potencial zeta cuando la variación del potencial zeta, delta C = Z7 – Z0, entre las dos medidas, es menor que el error estándar de las medidas, preferentemente menor que 10 mV.25ª. Una emulsión oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 21ª, que cumple las exigencias de la Prueba D de estabilidad de potencial zeta como se definen en la memoria descriptiva, en la que el potencial zeta de la emulsión Z0 se mide a T = 0, después la emulsión se almacena durante 14 días a 80ºC, y se mide el potencial Z14 de la emulsión el día 14, cumpliendo la emulsión las exigencias de la Prueba D de estabilidad de potencial zeta cuando la variación del potencial zeta, delta D = Z14 – Z0, entre las dos medidas, es menor que el error estándar de las medidas, preferentemente menor que 10 mV.26ª. Una emulsión oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 25ª, estando dicha emulsión en forma de colirio, pomada ocular o gel oftálmico.5 27ª. Una emulsión oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 25ª, en la que la emulsión está dentro de un dispositivo de suministro elegido entre el grupo que comprende lentes, parches oculares, implantes e insertos.10 28ª. El uso de una emulsión oftálmica catiónica del tipo de agua en aceite según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 27ª para la preparación de una composición oftálmica para el tratamiento de la hipertensión ocular y/o15 el tratamiento del glaucoma.
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