CN109498597B - 一种喹烯酮微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种喹烯酮微丸，包括以下重量份数的组份：喹烯酮50‑750份、辅料200‑900份和助流剂20‑100份。本发明提供的喹烯酮微丸，喹烯酮均匀分布在微丸整个结构中，减少了喹烯酮的光反应的发生，能够减少运输、储存和加工过程中有效成分失效的比例，保证了喹烯酮微囊的有效成分的稳定性，喹烯酮微丸成分简单、且毒性低，其制备方法是通过均质乳化和喷雾冷凝制粒实现，工艺简单，操作方便，易于实现工业化生产。

Description

一种喹烯酮微丸及其制备方法
技术领域
本发明属于兽医药技术领域，具体涉及一种喹烯酮微丸及其制备方法。
背景技术
喹烯酮(Quinocetone)是中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所最新研制的畜禽抗菌、止泻、促生长新药，是我国在国际上首创的一类新兽药。淡黄色或黄绿色粉末，不溶于水，略溶于部分有机溶剂，对光敏感，较易发生光化学反应。喹烯酮属喹恶啉类药物，可促进生长并提高饲料转化率，对多种肠道致病菌(特别是革兰氏阴性菌)有抑制作用，可明显降低畜禽腹泻发生率。畜禽腹泻是困扰畜禽业健康发展的主要疾病之一。特别是对于仔猪而言，腹泻根据其发病原因可以分为细菌性腹泻、病毒性腹泻、寄生虫性腹泻、营养性腹泻、应激性腹泻等。实验证明喹烯酮对提升动物疾病防控能力，提高饲料转化率，改善畜禽肉类品质，促进生长，增加养殖效益，具有重要意义。喹烯酮对动物机体无“三致”作用，药物残留接近于零等特点决定了它可能在现在以及以后很长一段时间内可作为一种广泛应用的抗生素使用。
目前市售喹烯酮的制剂存在剂型单一、技术含量低的问题。国内外的均为粉末状预混剂，口服给药一般采用混饲给药的方式，该剂型使用中存在混合不均匀，流动性差的问题，而且在运输保存中容易吸潮结块。再者喹烯酮不溶于水，存在生物利用度低，吸收差等缺点。此外，喹烯酮对光敏感，较易发生光化学反应而影响药效。目前公开的文献中有制备成喹烯酮缓释微丸的，在一定程度上解决喹烯酮预混剂上述的问题，但其采用湿法制粒，操作多凭经验，难以控制颗粒粒度和水分，微生物易超标，因此，他们的微丸大小差异过大，微丸体积也较大，与饲料的混合均匀度优势不够明显；成分过于复杂，且制备工艺较复杂且设备清洗不方便，不利于大生产。目前还有制备成喹烯酮环糊精包合物的水溶性粉末制剂，其使用的环糊精能提高喹烯酮在水中的溶解度，环糊精化学性质是在碱性介质中很稳定，但强酸可以使之裂解，生物体内的胃液是强酸，混合饲料给药，在胃内环糊精就会被裂解，该喹烯酮环糊精包合物的包合结构会被破坏，而且没有保证产品在肠道的滞留时间，生物利用度提高率有限。
喹烯酮排泄快、半衰期短，需多次给药才能达到理想的治疗效果，这不仅耗费了大量的人力，还会对患病动物造成多次应激。因此，需要提供一种高效、长效、制备工艺简单的喹烯酮制剂，其可以减少给药的次数，提高生物利用度，可以大大降低劳动强度、减少了动物的应激反应，提高治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定、高效且作用时效长的喹烯酮微丸及其制备方法。喹烯酮微丸成分简单、且毒性低，其制备方法是通过均质乳化和喷雾冷凝制粒实现，工艺简单，操作方便，易于实现工业化生产。
为了实现上述目的，采取下述技术方案：
一种喹烯酮微丸，包括以下重量份数的组份：喹烯酮50-750份、辅料200-900份和助流剂20-100份。
优选地，所述的喹烯酮微丸，包括以下重量份数的组分：喹烯酮100-650份、辅料300-650份和助流剂40-80份。
优选地，所述辅料选自氢化蓖麻油、氢化大豆油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油单酯、固体脂、硬脂醇、阿拉伯明胶、明胶、羟丙基甲基纤维素、蜡类、二氧化硅、可溶性淀粉、碳酸钙或磷酸氢钙中的一种或几种。
更优选地，所述辅料选自氢化大豆油、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯蓖麻油、硬脂酸、明胶中的一种或几种；这几种物质制备工艺简单，并且相互配伍后能使喹烯酮更好在胃里得到保护，即遇到强酸也不溶解，而直到在肠道才溶解。
优选地，所述蜡类选自白蜡、石蜡、虫蜡、蜂蜡和巴西棕榈蜡中的一种或几种。
优选地，所述的助流剂是由滑石粉和棕榈油其中的一种或几种。
本发明还提供喹烯酮微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将辅料加热，再加入喹烯酮和助流剂搅拌，均质，得到混合的乳化液；
(2)将步骤(1)所得的乳化液冷却，制粒；
(3)冷却，过筛，收集即得喹烯酮微丸。
优选地，步骤(1)中，所述加热的温度为60-100℃；采用高速搅拌机进行搅拌，搅拌的转速为800-1000r/min，时间为1-3小时，采用高压均质机均质1-3小时。
优选地，步骤(2)中，当乳化液冷却至60-70℃，采用喷雾冷凝制粒机制粒，喷雾冷凝制粒机的转速为1000-2000r/min。
优选地，步骤(3)中，冷却至室温，过筛后得到粒径为200-1200μm的喹烯酮微丸。
更优选地，步骤(3)中，喹烯酮微丸的粒径为300-800μm；在这粒径下，颗粒流动性好，压片顺利，颗粒水分在2％以下。
本发明有益效果在于：
1、本发明提供的喹烯酮微丸，喹烯酮均匀分布在微丸整个结构中，减少了喹烯酮的光反应的发生，能够减少运输、储存和加工过程中有效成分失效的比例，保证了喹烯酮微囊的有效成分的稳定性。
2、本发明提供的喹烯酮微丸，具有高效且长效的禽畜腹泻的治疗效果，且毒性低。并在禽畜腹泻疾病的发生的预防有很好的作用，保护肠道有益菌群和肠壁不受微生物或寄生虫侵害，促进各种养分的消化和吸收，从而加速动物生长，提高饲料转化率。
3、本发明制备的喹烯酮微丸的辅料为肠溶性材料，具有过胃不溶解的特性，直到抵达肠道才逐渐溶解，缓慢释放，喹烯酮浓集于肠道，得以充分吸收，辅料中有胃肠道滞留剂，改善喹烯酮排泄快的缺点。
4、本发明所制备的喹烯酮微丸均匀度高，粒径均一，静电小，提高了喹烯酮的流动性和分散性，减少残留浪费等问题。
5.本发明所提供的喹烯酮微丸的制备工艺简单，操作方便，易于实现工业化。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不仅限于此。
实施例1
一种喹烯酮微丸，包括以下重量份数的组分：
Figure BDA0001896705980000031
一种喹烯酮微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硬脂酸、聚氧乙烯蓖麻油、氢化大豆油和羟丙基甲基纤维素加热到90℃熔融，再加入喹烯酮和棕榈油，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1.5个小时，采用均质机均质1个小时，得到乳化液；
(2)将步骤(1)所得的乳化液冷却至60℃，通过转速为1200r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；
(3)当温度冷却至室温，过筛，收集即得粒径为300-500μm的喹烯酮微丸。
实施例2
一种喹烯酮微丸，包括以下重量份数的组分：
Figure BDA0001896705980000032
Figure BDA0001896705980000041
一种喹烯酮微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硬脂酸、聚氧乙烯蓖麻油、氢化大豆油和明胶加热到90℃熔融，再加入喹烯酮和棕榈油，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1.5个小时，采用均质机均质1个小时，得到乳化液；
(2)将步骤(1)所得的乳化液冷却至60℃，通过转速为1200r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；
(3)当温度冷却至室温，过筛，收集即得粒径为300-500μm的喹烯酮微丸。
实施例3
一种喹烯酮微丸，包括以下重量份数的组分：
Figure BDA0001896705980000042
一种喹烯酮微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硬脂酸、聚氧乙烯蓖麻油、氢化大豆油和明胶加热到90℃熔融，再加入喹烯酮和棕榈油，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1.5个小时，采用均质机均质1个小时，得到乳化液；
(2)将步骤(1)所得的乳化液冷却60℃，通过转速为1200r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；
(3)当温度冷却至室温，过筛，收集即得粒径为300-500μm的喹烯酮微丸。
实施例4
一种喹烯酮微丸，包括以下重量份数的组分：
Figure BDA0001896705980000043
Figure BDA0001896705980000051
一种喹烯酮微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硬脂酸、聚氧乙烯蓖麻油、氢化大豆油和明胶加热到90℃熔融，再加入喹烯酮和棕榈油，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1.5个小时，采用均质机均质1个小时，得到乳化液；
(2)将步骤(1)所得的乳化液冷却至60℃，通过转速为1200r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；
(3)当温度冷却至室温，过筛，收集即得粒径为300-500μm的喹烯酮微丸。
以下通过试验例对本发明的有益效果做进一步说明。
试验例1：喹烯酮微丸的体外释放试验
1试验目的：通过检测本发明所提供的喹烯酮微丸药物在体外的溶出度，验证其是否具有缓释功能。
2试验药物：试验品为喹烯酮微丸(按照实施例1-2制备)；对照品1：喹烯酮预混剂(5％)，批号为20170718，由江西博莱大药厂有限公司提供；对照品2：喹烯酮预混剂(5％)，批号为20160630，由湖州安宝兽药有限公司提供；上述全部原料和成品均为市售产品。
3试验方法：
参照《中华人民共和国兽药典》2015年版一部溶出度与释放度测定法进行检测。称取适量试验品和对照品，以0.1mol/L盐酸溶液(人工胃液)和pH6.8的磷酸盐缓冲液(人工肠液)250mL为溶出介质，依法操作，于0.5h、2h、3h、5h后取溶出液，计算溶液中喹烯酮含量占标示量的百分比。
4试验结果：
在模拟猪胃肠液的基础上，对本发明喹烯酮微丸、市售销量较好的喹烯酮预混剂(对照品1和2)的体外释放度进行考察，参照《兽药质量标准》2017年版化学药品卷第302页喹烯酮预混剂测定法测定喹烯酮含量；结果显示：博莱大药厂和安宝兽药0.5h在人工胃液中0.5h分别释放84％和88％，而人工胃液2h均已完全释放，在人工肠液中亦是很快释放完全。而本发明的实施例1和2在人工胃液中2h仅释放13％左右，在人工肠液中3h释放77％左右，5h能全部释放。说明本发明提供的喹烯酮微丸具有过胃不溶的优点，直至肠道才溶解，且能完全释放出喹烯酮。
试验结果：实施例1和2在肠液中缓慢释放，使喹烯酮浓集于肠道，得以充分吸收。
表1喹烯酮微丸和博莱大药厂及安宝兽药溶出度比较
药物 人工胃液0.5h 人工胃液2h 人工肠液3h 人工肠液5h
实施1 8％ 13％ 76％ 100％
实施2 7％ 14％ 78％ 100％
博莱大药厂 84％ 100％ 100％ 100％
安宝兽药 88％ 100％ 100％ 100％
试验例2：喹烯酮微丸的稳定性试验
1试验目的：通过检测本发明所提供的喹烯酮微丸药物在不同试验条件下喹烯酮的各项指标变化，验证其稳定性。
2试验药物：试验品：喹烯酮微丸(按照实施例1和4制备，各3批)；上述全部原料为市售产品。
3试验方法：
(1)高温试验
参照《中华人民共和国兽药典》2015年版一部稳定性中的加速试验测定法进行检测。按本品模拟上市包装，在温度40℃±2℃，相对温度70％±5％的条件下放置6个月，实时监测温湿度，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检测其中喹烯酮的含量，并与零时样品进行比较。
实验结果：在加速试验的条件上，对本发明喹烯酮微丸的喹烯酮的含量进行检测，试验结果见表2。
结果表明：喹烯酮微丸(本发明的实施例1、4)在加速试验的条件下，含量稳定，都在92％以上，试验结果表明本发明的微囊稳定性高。
表2喹烯酮微丸加速试验结果
Figure BDA0001896705980000061
Figure BDA0001896705980000071
(2)长期试验
本试验考察喹烯酮微丸的稳定性主要从样品的性状、粒度、出度、含量五个指标考察。
①性状：采用目测法，主要观察样品的颜色及形态。
②粒度：按《中华人民共和国兽药典》2015年版一部附录，粒度和粒度分布测定法(附录0982第二法双筛分法)。
③含量和溶出度：参照《兽药质量标准》2017年版化学药品卷第302页喹烯酮预混剂测定法测定喹烯酮含量。
取本品模拟上市包装，温度：30℃±2℃，相对湿度：65％±5％放置，分别于0、3、6、9、12、18、24月取样测定，结果见表3。
结果表明：喹烯酮微丸(本发明的实施例1-3，实施例1为的批号为：16102801，实施例2为的批号为：16102802，实施例3为的批号为：16102803)在长期试验24个月后，各项指标仍符合规定。喹烯酮微丸的性状、粒度、出度、含量的指标都在规定范围内，喹烯酮的溶出度和含量指标都非常高。
表3
Figure BDA0001896705980000081
Figure BDA0001896705980000091

Claims (4)

1.一种喹烯酮微丸，其特征在于，包括以下重量份数的组分：喹烯酮50份，氢化大豆油150份，羟丙基甲基纤维素200份，聚氧乙烯蓖麻油180份，硬脂酸400份，棕榈油20份；所述喹烯酮微丸的制备方法，包括以下步骤：（1）将硬脂酸、聚氧乙烯蓖麻油、氢化大豆油和羟丙基甲基纤维素加热到90℃熔融，再加入喹烯酮和棕榈油，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1.5个小时，采用均质机均质1个小时，得到乳化液；（2）将步骤（1）所得的乳化液冷却至60℃，通过转速为1200r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；（3）当温度冷却至室温，过筛，收集即得粒径为300-500μm的喹烯酮微丸。
2.一种喹烯酮微丸，其特征在于，包括以下重量份数的组分：喹烯酮50份，氢化大豆油150份，明胶120份，聚氧乙烯蓖麻油180份，硬脂酸400份，棕榈油100份；所述喹烯酮微丸的制备方法，包括以下步骤：（1）将硬脂酸、聚氧乙烯蓖麻油、氢化大豆油和明胶加热到90℃熔融，再加入喹烯酮和棕榈油，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1.5个小时，采用均质机均质1个小时，得到乳化液；（2）将步骤（1）所得的乳化液冷却至60℃，通过转速为1200r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；（3）当温度冷却至室温，过筛，收集即得粒径为300-500μm的喹烯酮微丸。
3.一种喹烯酮微丸，其特征在于，包括以下重量份数的组分：喹烯酮50份，氢化大豆油50份，明胶50份，聚氧乙烯蓖麻油150份，硬脂酸200份，棕榈油50份；所述喹烯酮微丸的制备方法，包括以下步骤：（1）将硬脂酸、聚氧乙烯蓖麻油、氢化大豆油和明胶加热到90℃熔融，再加入喹烯酮和棕榈油，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1.5个小时，采用均质机均质1个小时，得到乳化液；（2）将步骤（1）所得的乳化液冷却至60℃，通过转速为1200r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；（3）当温度冷却至室温，过筛，收集即得粒径为300-500μm的喹烯酮微丸。
4.一种喹烯酮微丸，其特征在于，包括以下重量份数的组分：喹烯酮500份，氢化大豆油50份，明胶50份，聚氧乙烯蓖麻油150份，硬脂酸200份，棕榈油50份；所述喹烯酮微丸的制备方法，包括以下步骤：（1）将硬脂酸、聚氧乙烯蓖麻油、氢化大豆油和明胶加热到90℃熔融，再加入喹烯酮和棕榈油，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1.5个小时，采用均质机均质1个小时，得到乳化液；（2）将步骤（1）所得的乳化液冷却至60℃，通过转速为1200r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；（3）当温度冷却至室温，过筛，收集即得粒径为300-500μm的喹烯酮微丸。
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