CN109432045B - 一种二氢吡啶微囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种二氢吡啶微囊制剂，包括以下重量份数的组份：二氢吡啶1‑15份、载体40‑70份和乳化剂30‑60份。本发明提供的二氢吡啶微囊制剂，表面光滑，色泽均匀，含量均一，粒径大小为200‑850μm，具有较好的流动性和分散性，有利于与饲料混合均匀，喂饲时不会出现粘壁的情况，减少消耗损失和药物残留，保障食品安全。本发明提供的二氢吡啶微囊制剂的载体为肠溶性材料，具有过胃不溶解的特性，直到抵达肠道才逐渐溶解，缓慢释放，减少对胃肠道的刺激作用，二氢吡啶浓集于肠道，得以充分吸收。

Description

一种二氢吡啶微囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及动物药物领域，具体涉及一种二氢吡啶微囊制剂及其制备方法。

背景技术

二氢吡啶(diludine)的化学名称为2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-l，4-二氢吡啶，是一种新型多功能的饲料添加剂，具有广泛的生物学功能，在医学上用作心血管疾病的防治保健药物，有治疗脂肪肝、中毒性肝炎、抗衰老、防早熟等作用。二氢吡啶最初由苏联科学家合成并应用，因其具有天然抗氧化剂VE的某些作用，最早在20世纪30年代，主要用作动植物油的抗氧化剂，70年代，自苏联拉脱维亚专家们(Valdman AR etal.1997)发现其具有促进畜禽生长作用以来，世界各国相继展开了相关研究，因此发现二氢吡啶有促进畜禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能及防病等功能。

二氢吡啶能被当做生长剂添加在非营养性质的动物饲料中，是因为其在使用的剂量很少的情况下，就达到效果较高，且便利性与安全性可以达到一定要求，毒副作用很小，可以明显提升经济效益。具体作用表现为以下几点：(1)能够促进动物的良好生长，减少饲料的使用量，避免出现脂肪生长过量的现象，在一定程度上，能够降低脂肪生长率，逐渐提升动物产品的生产质量；(2)能够更好地对动物的繁殖功能进行改善，提升雄性动物射精的数量，同时，还能提高雌性动物的孵化效率，满足当前的动物养殖需求；(3)在饲料中添加此类物质，有利于对油类饲料进行抗氧化处理，同时，还能保证饲料中维生素A与胡萝卜素等的稳定性，增强了饲料的使用效果；(4)二氢吡啶能够显著地增强小肠的肌电活动，减缓小肠食糜后移，有利于小肠消化吸收，从而提高饲料利用率。但二氢吡啶在外界环境条件下易氧化，见光易分解，难溶于水，故其制剂的稳定性较差，导致利用率较低。

目前有用海藻酸钙包合二氢吡啶的方法，其是将二氢吡啶和海藻酸钠混合置于水中制备浓度为0.5-2.0％的悬浮液，在溶液中滴入氯化钙形成凝胶，该方法的缺点是悬浮液浓度较低，生产效率低，由于二氢吡啶不溶于水，二氢吡啶在产品中不易分散，且制备的微球粒度为 2-4mm，粒度较大。由于二氢吡啶在饲料中的添加量小(100g-500g/吨)，从而在饲喂中导致均匀性差，影响饲喂效果。还有人利用环糊精在水溶液中制备二氢吡啶的包合物，但二氢吡啶和环糊精(β-CD)在水中溶解度很小，因此，该方法并不实用，也就不具备商业价值。

因此，亟待研究出一种二氢吡啶微囊制剂，该微囊制剂具有良好的稳定性和缓释效果，而且制备工艺简单，在制备、运输、应用过程中具有很强的实用性。

发明内容

本发明目的在于提供一种二氢吡啶微囊制剂及其制备方法，该微囊表面光滑，色泽均匀，含量均一，具有较好的流动性和分散性，有利于与饲料混合均匀，喂饲时不会出现粘壁的情况，减少消耗损失和药物残留，保障食品安全。

为了实现上述目的，采取下述技术方案：

一种二氢吡啶微囊制剂，包括以下重量份数的组份：二氢吡啶1-15份、载体40-70份和乳化剂30-60份。

优选地，所述的二氢吡啶微囊制剂，包括以下重量份数的组分：氢吡啶3-10份、载体50-60 份和乳化剂40-50份。

优选地，所述载体选自氢化蓖麻油、氢化大豆油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、甘油单酯、固体脂、硬脂醇、聚乙二醇、阿拉伯明胶、蜡类、二氧化硅、可溶性淀粉、碳酸钙和磷酸氢钙中的一种或几种。

优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇2000中的一种或几种。

更优选地，载体选自聚乙二醇4000、可溶性淀粉、硬脂酸和甘油单酯中的一种或几种。本发明将PEG4000、硬脂酸和甘油单酯相互配伍，可提高二氢吡啶微囊制剂释放二氢吡啶的能力，可使微囊制剂的表面有光泽而且平滑，同时不易损坏，即有过胃不溶解的特性，而且 PEG4000、硬脂酸和甘油单酯的制备工艺简单，容易获取。

优选地，所述的乳化剂选自吐温80、吐温60、吐温20、司盘60、司盘80、司盘85、氢化聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。更优选地，乳化剂选自吐温80和吐温20。

一种二氢吡啶微囊制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将乳化剂加热融化，再加入二氢吡啶搅拌，得到混合的乳化液；

(2)将载体加热融化，加入步骤(1)的乳化液中，搅拌，得到均匀物料；

(3)将步骤(2)所得的均匀物料冷却，制粒；

(4)冷却，过筛，收集，即得二氢吡啶微囊制剂。

优选地，步骤(1)中，所述加热融化乳化剂的温度为60-110℃；采用高速搅拌机进行搅拌，搅拌的转速为800-1200r/min，时间为1-2小时。

优选地，步骤(2)中，所述加热融化载体的温度为80-100℃，采用高速搅拌机进行搅拌，搅拌的转速为800-1500r/min，时间为20min-60min。

优选地，步骤(3)中，当均匀物料冷却至60-70℃，采用喷雾冷凝制粒机制粒，喷雾冷凝制粒机的转速为1000-2000r/min。

优选地，步骤(4)中，冷却至室温，过筛后得到粒径为200-850μm的二氢吡啶微囊制剂。

更优选地，步骤(4)中，二氢吡啶微囊制剂的粒径为500-750μm。

本发明有益效果在于：

1、本发明提供的二氢吡啶微囊制剂，表面光滑，色泽均匀，含量均一，粒径大小为200-850μm，具有较好的流动性和分散性，有利于与饲料混合均匀，喂饲时不会出现粘壁的情况，减少消耗损失和药物残留，保障食品安全。

2、本发明制备的二氢吡啶微囊制剂的载体为肠溶性材料，具有过胃不溶解的特性，直到抵达肠道才逐渐溶解，缓慢释放，减少对胃肠道的刺激作用，二氢吡啶浓集于肠道，得以充分吸收。

3、本发明提供的二氢吡啶微囊制剂，能很好的促进畜禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能的微囊制剂。

4、本发明提供的二氢吡啶微囊制剂，主要有效成分在微胶囊中被有效保护，稳定性好，见光、遇氧不易分解，易于储存和运输，且二氢吡啶微囊制剂的制备方法制备工艺简单、效率高，应用过程中具有很强的实用性。

5.本发明提供的二氢吡啶微囊制剂，通过高速微囊悬浮造微粒胶囊技术制得，具有成分分布均匀，颗粒大小均一的特点，克服了普通制剂的含量均匀不一的问题。

具体实施方式

下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不仅限于此。

实施例1

一种二氢吡啶微囊制剂，包括以下重量份数的组分：

一种二氢吡啶微囊制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将吐温80加热到80℃融化，再加入二氢吡啶，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1个小时，得到搅拌均匀的乳化液；

(2)将可溶性淀粉、聚乙二醇4000、甘油单脂和硬脂酸加热至温度为90℃，加入步骤 (1)的乳化液中，采用转速为1000r/min的高速搅拌进行搅拌60min，得到均匀物料；

(3)当步骤(2)中的均匀物料冷却至60℃，通过转速为2000r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；

(4)冷却至室温，过筛后得到粒径为500μm的二氢吡啶微囊制剂。

实施例2

一种二氢吡啶微囊制剂，包括以下重量份数的组分：

一种二氢吡啶微囊制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将吐温80加热到60℃融化，再加入二氢吡啶，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1个小时，得到搅拌均匀的乳化液；

(2)将可溶性淀粉、聚乙二醇4000、甘油单脂和硬脂酸加热至温度为90℃，加入步骤 (1)的乳化液中，采用转速为1000r/min的高速搅拌机进行搅拌1个小时，得到均匀物料；

(3)将步骤(2)所得的均匀物料冷却至60℃，通过转速为2000r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；

(4)冷却至室温，过筛后得到粒径为550μm的二氢吡啶微囊制剂。

实施例3

一种二氢吡啶微囊制剂，包括以下重量份数的组分：

一种二氢吡啶微囊制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将吐温80加热到60℃融化，再加入二氢吡啶，采用转速为900r/min的高速搅拌机进行搅拌1个小时，得到搅拌均匀的乳化液；

(2)将可溶性淀粉、聚乙二醇4000、甘油单脂和硬脂酸加热至温度为90℃，加入步骤 (1)的乳化液中，采用转速为1000r/min的高速搅拌机进行搅拌1个小时，得到均匀物料；

(3)将步骤(2)所得的均匀物料冷却至60℃，通过转速为2000r/min的低速喷雾冷凝制粒机制粒；

(4)冷却至室温，过筛后得到粒径为530μm的二氢吡啶微囊制剂。

对比例1

一种用于促进畜禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能的药粉，包括以下重量份数组分：

二氢吡啶 5份，

碳酸钙 95份。

一种用于促进畜禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能的药粉的制备方法，包括以下步骤：

(1)按照重量份数称取各组分；

(2)将二氢吡啶和碳酸钙按等量递加法混合均匀，即得用于促进畜禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能的的药粉。

以下通过试验例对本发明的有益效果做进一步说明。

试验例一：二氢吡啶微囊制剂含量均匀度检测

1试验目的：证明本发明所提供的二氢吡啶微囊制剂含量均匀度达到规定要求。

2试验样品：根据实施例1-3所制备的二氢吡啶微囊制剂，批号分别为17060801、17060802和17060803，以及对比例1。

3试验方法：按照《中华人民共和国兽药典一部》(2015年版)附录166含量均匀度检查法，检验实施例1-3制备的二氢吡啶微囊制剂及对比例1中的二氢吡啶含量均匀度。共四个批次，每个批次取十个样品，依法进行。

4试验结果见表1

表1实施例1-3和对比例1二氢吡啶微囊制剂含量均匀度结果

注：结论标准:混合均匀度≤15.0

试验例1结果表明，本发明所提供的二氢吡啶微囊制剂含量均匀度符合规定，其性质均匀。而对比例中普通剂型二氢吡啶预混剂其混合均匀度为15.3大于15.0，混合均匀度不符合规定，其含量性质不均匀。

试验例二：本发明提供的二氢吡啶微囊制剂和对比例1的有效成分稳定性考察(影响因素试验)

试验目的：证明本发明所提供的二氢吡啶微囊制剂的有效成分在微胶囊中被有效保护，稳定性好，易于储存和运输。

试验药物：根据实施例1-3所制备的二氢吡啶微囊制剂，批号分别为17060801、17060802 和17060803，以及对比例1。

试验方法：根据《中华人民共和国兽药典》2015年版一部(附录9000)“兽药稳定性试验指导原则”规定，试验条件分别为高温60℃、高湿90％(25℃)、强光(4500Lx±500Lx)，分别于5、10天取样进行测定，与0天测定结果相比较，检测本申请的二氢吡啶微囊制剂与对比例1中二氢吡啶的含量。

试验结果见表2：

表2二氢吡啶微囊制剂影响因素下含量稳定性考察结果

注：结论标准:含量标示量≥90％

试验例2结果表明，本发明所提供的二氢吡啶微囊制剂经过在高温、高湿、强光照的影响因素试验，其含量仍能达到标准规定之上，有效成分在微胶囊中被有效保护，稳定性好，易于储存和运输。而普通剂型的二氢吡啶混剂经过影响因素试验，含量已经下降到标准值以下。

试验例三：二氢吡啶微囊制剂在禽畜养殖上的应用试验

1试验目的：证明按照本发明所提供的二氢吡啶微囊制剂，能促进畜禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能的特点。

2试验样品：二氢吡啶微囊制剂，按照实施例1制备，批号为17060801。

3试验方法：

①试验动物：10日龄的健康肉仔鸡，200只。

②试验分组及处理方法如下表：

表3二氢吡啶微囊制剂饲喂效果试验分组和饲喂方法

组别	试验鸡数(只)	饲喂方法
			试验1组	100	每吨配合饲料添加二氢吡啶微囊制剂3000g。
对照组	100	基础饲料

试验方法：每日记录各组鸡只体重、采食量以及健康状况，在肉仔鸡10日龄、40日龄时于清晨进行空腹称重，并记录，计算各组鸡的日均采食量、日增重和料重比。

试验结果见表4

表4二氢吡啶微囊制剂饲喂效果分析统计表

注：同行数据肩标不同小写字母者表示差异显著(P﹤0.05)，相同者表示差异不显著。试验例结果显示：按照本发明所提供的二氢吡啶微囊制剂及其制备方法使用，畜禽饲喂与二氢吡啶微囊制剂的混合饲料后，日均增重和日均采食量均有所提高，料重比明显降低，提高饲料转化率。证明本发明的二氢吡啶微囊制剂具有能促进畜禽生长的作用。

试验例四：本发明制备的二氢吡啶微囊制剂体外释放试验

1试验目的：通过检测本发明所提供的二氢吡啶微囊制剂在体外的溶出度，验证其是否具有缓释功能。

2试验药物：试验品：二氢吡啶微囊制剂(按照实施例1、2制备)

3试验方法：

参照《中华人民共和国兽药典》2015年版一部溶出度与释放度测定法进行检测。称取适量试验品和对照品，以0.1mol/L盐酸溶液(人工胃液)和pH6.8的磷酸盐缓冲液(人工肠液) 250mL为溶出介质，依法操作，于0.5h、2h、3h、5h后取溶出液，通过计算溶液中二氢吡啶含量占标示量的百分比计算各时间点的溶液的溶出率。

4试验结果：

试验结果见表5

表5二氢吡啶微囊制剂溶出度结果

药物	人工胃液0.5h	人工胃液2h	人工肠液3h	人工肠液5h
					实施例1	2％	5％	73％	100％
实施例2	3％	5％	71％	100％

在模拟猪胃肠液的基础上，对本发明制备的二氢吡啶微囊制剂体外释放度进行考察，在人工胃液中0.5h分别释放2-3％，人工胃液中2h仅释放5％左右，而在人工肠液中3h释放70％左右，在人工肠液中5h能全部释放。说明本发明提供的二氢吡啶微囊制剂过胃不溶解，在肠液中缓慢释放，使二氢吡啶浓集于肠道，得以充分吸收。

Claims (7)

1.一种二氢吡啶微囊制剂，其特征在于，包括以下重量份数的组份：二氢吡啶1-15份、载体40-70份和乳化剂30-60份；所述的乳化剂选自吐温80、吐温60、吐温20、司盘60、司盘80、司盘85、氢化聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种；所述载体是由硬脂酸、甘油单酯、聚乙二醇4000、可溶性淀粉组成。

2.根据权利要求1所述的二氢吡啶微囊制剂，其特征在于，包括以下重量份数的组分：二氢吡啶3-10份、载体50-60份和乳化剂40-50份。

3.权利要求1-2中任一项所述的二氢吡啶微囊制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将乳化剂加热融化，再加入二氢吡啶搅拌，得到混合的乳化液；

（2）将载体加热融化，加入步骤（2）的乳化液中，搅拌，得到均匀物料；

（3）将步骤（2）所得的均匀物料冷却，制粒；

（4）冷却，过筛，收集，即得二氢吡啶微囊制剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述加热融化的温度为60-110℃，采用高速搅拌机进行搅拌，搅拌的转速为800-1200r/min，时间为1-2小时。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述加热融化的温度为80-100℃，采用高速搅拌机进行搅拌，搅拌的转速为800-1500r/min，时间为20min-60min。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，当均匀物料冷却至60-70℃，采用喷雾冷凝制粒机制粒，喷雾冷凝制粒机的转速为1000-2000r/min。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，冷却至室温，过筛后得到粒径为200-850μm的二氢吡啶微囊制剂。