CN101548715A - 一种二氢吡啶包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氢吡啶包合物，由以下质量份数的原料组成：二氢吡啶6份～66份、β－环糊精：33份～91份、高聚物增溶剂1份～3份；所述的高聚物增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇2000～4000中的任一种。本发明采用β－环糊精作为二氢吡啶的载体，在制备包合物同时向其中加入少量其它的水溶性高聚物增溶剂，提高β－环糊精对二氢吡啶的包合能力。该包合物外观呈疏松的淡黄色，具有稳定性好，水中溶解度大的特点，提高了二氢吡啶的生物利用率和稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氢吡啶的新剂型，特别涉及一种二氢吡啶包合物及其制备方法。
背景技术
二氢吡啶(diludine)的化学名称为2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶，是一种新型多功能的饲料添加剂，具有广泛的生物学功能，有大量的试验结果表明，二氢吡啶对VA、VE和胡萝卜素有较强的稳定作用，能提高畜禽的受胎(精)率、孵化率、产蛋率、精液品质、产奶量、日增重和饲料报酬，并降低饲养成本，是一种用量少、效益高的多功能型饲料添加剂，应用前景十分广阔。但二氢吡啶本身也存在许多问题，如：难溶于水，稳定性不好，在空气中容易被氧化，有实验表明二氢吡啶在自然状态中30d可被氧化大约30份，这大大降低了二氢吡啶生物利用度。因此，如何寻找一种合适的剂型从而提高二氢吡啶的生物利用率，已经成为当前需要解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种二氢吡啶包合物，该包合物增强了二氢吡啶的稳定性，而且制备工艺简单。
实现上述发明目的的技术方案是一种二氢吡啶包合物，该包合物由以下质量百分比的原料组成：
二氢吡啶6份～66份、β-环糊精33份～91份、高聚物增溶剂1份～3份；
所述的高聚物增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇2000～4000中的任一种。
本发明明还一个目的，是提供上述二氢吡啶包合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)称取二氢吡啶、β-环糊精、高聚物增溶剂，备用；
2)将β-环糊精与高聚物增溶剂混合，加入混合物体积重量比6～8倍量的蒸馏水，置于70℃水浴锅中，搅拌、溶解，形成饱和溶液；
3)在二氢吡啶中加入乙醇，在避光、70～120HZ的条件下超声溶解5～10min，然后放入70℃水浴锅中，使二氢吡啶完全溶解于乙醇中；
4)将步骤3)制备的溶液滴加到步骤2)制备的溶液的中，在70℃水浴锅中用均值乳化机(1000r/min)搅拌3～5小时并回收乙醇；
5)自然冷却后，在4～8℃条件下析晶4～6小时，抽滤，洗涤，低温干燥既得淡黄色包合物。
本发明二氢吡啶包合物的组成原理：根据包合物的形成机理，包合物形成的内在因素取决于上述的β-环糊精和二氢吡啶的基本性质，主要有以下三方面：
1.β-环糊精与二氢吡啶之间有疏水亲脂相互作用
因上述的β-环糊精，空腔是疏水的，二氢吡啶的非极性高，容易被包合。当疏水亲脂的二氢吡啶分子进入空腔后，其疏水基团与空腔有最大接触，而其亲水基团远离空腔。
2.符合空间匹配效应
上述β-环糊精的孔径大小不同，它们分别可选择容纳体积大小与其空腔匹配的二氢吡啶分子，这样形成的包合物比较稳定。
3.氢键与释出高能水
一些二氢吡啶分子与β-环糊精的羟基可形成氢键，增加了包合物的稳定性。即二氢吡啶的疏水部分进入β-环糊精空腔取代β-环糊精高能水有利于包合物的形成，因为极性的水分子在非极性空腔欠稳定，易被极性较低的分子取代。
水溶性高聚物在包合反应中可以使包合反应的ΔH负值增大，同时ΔS负值也增大可以增加二氢吡啶与β-环糊精的包合作用。通过加入少量水溶性高聚物降低疏水性的分子对包合作用的影响，从而使β-环糊精和二氢吡啶更容易形成包合物。
附图说明
图1是二氢吡啶原料药的(10×40)显微镜图。
图2是β-CD(10×40)显微镜图。
图3是二氢吡啶与β-CD物理混合物(10×40)显微镜图。
图4是二氢吡啶与β-CD包物(10×40)显微镜图。
具体实施方式
以下通过发明人给出的具体试验例、产品、及其制备方法的的实施例来进一步阐述本发明的技术方案。
试验例1载药量与包封率的测定
称取0.5g以上实施例制备的二氢吡啶包合物置于研钵中研磨，精密称取粉末适量，置于100mL容量瓶中用无水乙醇溶解，超声10min，稀释至刻度，摇匀，静置，经0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液，备用。精确吸取续滤液2mL，置于50mL容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，于238nm波长测定吸光度。根据标准曲线方程，计算包合物中二氢吡啶的含量，并按下列公式计算：
载药量(LD)＝(包合物所含药量/包合物的总重量)×100份
包封率(EE)＝(包合物包封的药量/总加入药量)×100份
测得上述二氢吡啶包合物的载药量为45.5±1.8份，包封率为86.8±1.1份。
试验例2本发明的二氢吡啶包合物在光照，高温，湿度条件下进行稳定行实验。
1.光照对新型二氢吡啶制剂的影响
分别取二氢吡啶原料药，二氢吡啶与β-环糊精的物理混合物，及相当量的包合物，在光照强度为4500±500lx的强光照射30d。按照药物含量测定方法测定其吸光度A，计算出样品中二氢吡啶含量并计算光照前后含量下降率。一个月后二氢吡啶原料药，物理混合物颜色明显变深，包合物颜色变化不明显。经紫外分光光度法测试计算后，二氢吡啶在原料药中的含量下降率约为24.5份，包合物中药物含量下降率约为5.6份，后者远低于前者，从而证明形成包合物后稳定性增强。
2.高温对新型二氢吡啶制剂的影响
分别取二氢吡啶，物理混合物，及相当量的包合物，在60℃烘箱中存放30d，按照药物含量测定其吸光度A，测定样品中二氢吡啶含量并计算前后药物含量下降率。一个月后二氢吡啶原料药，物理混合物颜色明显变深，包合物颜色变化不明显。经紫外分光光度法测试计算后，二氢吡啶在原料药中的含量下降率约为15.5份，包合物中药物含量下降率约为2.1份，后者远低于前者，从而证明形成包合物后稳定性增强。
3.温湿联合加速试验：根据农业部兽药稳定性技术规范，在温度为40±2℃，相对湿度为75±5份的条件下进行温湿联合加速试验。采用NaCl饱和溶液为加湿剂，置于干燥器底部，定期取样观察，考察样品外观色泽等指标，并通过紫外分光光度法测试测定其含量。一个月后二氢吡啶原料药，物理混合物颜色明显变深，包合物颜色变化不明显。经紫外分光光度法测试计算后，二氢吡啶在原料药中的含量下降率约为8份，包合物中药物含量下降率约为1.3份，后者远低于前者，从而证明形成包合物后稳定性增强。
试验例3用光学显微镜进行形态观察试验
二氢吡啶原料药为晶体长条薄片状，见图1；β-CD为矩形状结晶体状，见图2；二氢吡啶与β-CD物理混合物其形态与各自原本形态无变化，可见纯物理混合不能形成包合物，见图3；二氢吡啶与β-CD包合物形态与之前发生变化，呈不规则颗粒状结晶，见图4。
实施例1
称取β-环糊精15g、聚乙烯吡咯烷酮0.45g混合，加入90ml蒸馏水在70℃水浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解，形成饱和溶液；将1g二氢吡啶加少量乙醇，在避光、70HZ的条件下超声溶解5min，然后放入70℃水浴锅中，使二氢吡啶完全溶解于乙醇中；将溶解的二氢吡啶-醇溶液滴加到前面的饱和溶液中，在70℃水浴锅中用均值乳化机(1000r/min)搅拌3～5小时，并回收挥发的乙醇；自然冷却后，在4～8℃条件下析晶4～6小时，抽滤，洗涤，洗去未包合的二氢吡啶，低温干燥既得淡黄色包合物14.48g。
实施例2
称取β-环糊精50g、聚乙二醇200011.5g混合，加入490ml蒸馏水在70℃水浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解，形成饱和溶液；将100g二氢吡啶，在避光、120HZ的条件下用乙醇超声溶解10min，然后放入70℃水浴锅中，使二氢吡啶完全溶解于乙醇中；将溶解的二氢吡啶-醇溶液滴加到前面的饱和溶液中，在70℃水浴锅中用均值乳化机(1000r/min)搅拌3～5小时，并回收挥发的乙醇；自然冷却后，在6℃条件下析晶4～6小时，抽滤，洗涤，洗去未包合的二氢吡啶，低温干燥既得淡黄色包合物134.05g。
实施例3
称取β-环糊精100g、聚乙二醇30003g混合，加入700ml蒸馏水在70℃水浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解，形成饱和溶液；将100g二氢吡啶，在避光、110HZ的条件下用乙醇超声溶解10min，然后放入70℃水浴锅中，使二氢吡啶完全溶解于乙醇中；将溶解的二氢吡啶-醇溶液滴加到前面的饱和溶液中，在70℃水浴锅中用均值乳化机(1000r/min)搅拌3～5小时，并回收挥发的乙醇；自然冷却后，在8℃条件下析晶4～6小时，抽滤，洗涤，洗去未包合的二氢吡啶，低温干燥既得淡黄色包合物172.55g。
实施例4
称取β-环糊精500g、聚乙二醇400015g混合，加入4120ml蒸馏水在70℃水浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解，形成饱和溶液；将100g二氢吡啶，在避光、120HZ的条件下用乙醇超声溶解10min，然后放入70℃水浴锅中，使二氢吡啶完全溶解于乙醇中；将溶解的二氢吡啶-醇溶液滴加到前面的饱和溶液中，在70℃水浴锅中用均值乳化机(1000r/min)搅拌3～5小时，并回收挥发的乙醇；自然冷却后，在4℃条件下析晶4～6小时，抽滤，洗涤，洗去未包合的二氢吡啶，低温干燥既得淡黄色包合物541.2g。
实施例5
称取β-环糊精330g、聚乙二醇350015g混合，加入2170ml蒸馏水在70℃水浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解，形成饱和溶液；将60g二氢吡啶，在避光、120HZ的条件下用乙醇超声溶解10min，然后放入70℃水浴锅中，使二氢吡啶完全溶解于乙醇中；将溶解的二氢吡啶-醇溶液滴加到前面的饱和溶液中，在70℃水浴锅中用均值乳化机(1000r/min)搅拌3～5小时，并回收挥发的乙醇；自然冷却后，在6℃条件下析晶4～6小时，抽滤，洗涤，洗去未包合的二氢吡啶，低温干燥既得淡黄色包合物344.25g。
实施例6
称取β-环糊精910g、聚乙二醇250030g混合，加入7630ml蒸馏水在70℃水浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解，形成饱和溶液；将60g二氢吡啶，在避光、100HZ的条件下用乙醇超声溶解10min，然后放入70℃水浴锅中，使二氢吡啶完全溶解于乙醇中；将溶解的二氢吡啶-醇溶液滴加到前面的饱和溶液中，在70℃水浴锅中用均值乳化机(1000r/min)搅拌3～5小时，并回收挥发的乙醇；自然冷却后，在8℃条件下析晶4～6小时，抽滤，洗涤，洗去未包合的二氢吡啶，低温干燥既得淡黄色包合物885g。
实施例7
称取β-环糊精330g、聚乙二醇250020g混合，加入2450ml蒸馏水在70℃水浴锅中通过均值乳化机搅拌溶解，形成饱和溶液；将660g二氢吡啶，在避光、120HZ的条件下用乙醇超声溶解10min，然后放入70℃水浴锅中，使二氢吡啶完全溶解于乙醇中；将溶解的二氢吡啶-醇溶液滴加到前面的饱和溶液中，在70℃水浴锅中用均值乳化机(1000r/min)搅拌3～5小时，并回收挥发的乙醇；自然冷却后，在6℃条件下析晶4～6小时，抽滤，洗涤，洗去未包合的二氢吡啶，低温干燥既得淡黄色包合物878.7g。
Claims (2)
1.一种二氢吡啶包合物，其特征在于，该包合物由以下质量百分比的原料组成：
二氢吡啶6份～66份、β-环糊精33份～91份、高聚物增溶剂1份～3份；
所述的高聚物增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇2000～4000中的任一种。
2.制备权利要求1所述的二氢吡啶包合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)称取二氢吡啶、β-环糊精、高聚物增溶剂，备用；
2)将β-环糊精与高聚物增溶剂混合，加入混合物体积重量比6～8倍量的蒸馏水，置于70℃水浴锅中，搅拌、溶解，形成饱和溶液；
3)在二氢吡啶中加入乙醇，在避光、70～120HZ的条件下超声溶解5～10min，然后放入70℃水浴锅中，使二氢吡啶完全溶解于乙醇中；
4)将步骤3)制备的溶液滴加到步骤2)制备的溶液的中，在70℃水浴锅中用均值乳化机在1000r/min条件下搅拌3～5小时并回乙醇；
5)自然冷却后，在4～8℃条件下析晶4～6小时，抽滤，洗涤，，低温干燥既得淡黄色包合物。
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