CN1679712A - 非注射用莪术油制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开的是非注射用莪术油制剂及其制备方法，它是利用莪术油微囊制备而成的，其微囊使用量在0.5％～100.0％，其他为药剂学上所允许的药用辅料，其制法为药剂学一般通用制备方法。非注射用制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、滴丸剂、口服液等口服制剂及栓剂、软膏剂、喷雾剂等非注射用药物制剂。莪术油微囊是以莪术油为囊心物，由囊材包裹而成的微囊，所采用的微囊化技术，选材广泛，操作简单，成本低，容易实现。本发明由于采用莪术油微囊制备非注射用药物制剂，掩盖了莪术油的不良气味，提高了药物的稳定性，丰富了莪术油使用剂型。

Description

非注射用莪术油制剂及其制备方法

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说是非注射用莪术油制剂及其制备方法。它是利用莪术油微囊制备而成的。通过莪术油微囊化而制备的非注射用莪术油制剂掩盖了药物的不良气味，提高了药物的稳定性。

背景技术

莪术油是从姜科植物广西莪术、温郁金、蓬莪术提取的挥发油，有较强的挥发性，味辛、苦，有莪术油的特异臭，且稳定性不好，对光敏感，强光下易分解。莪术油中含莪术醇、莪术酮、莪术二酮、β-榄香烯等多种成分。现代研究证明具有多种药理作用及广泛的临床应用，在抗肿瘤、抗病毒和心脑血管疾病临床治疗中具有重要的应用价值。我国药典收载的莪术油注射液、莪术油葡萄糖注射液，主要用于治疗癌症、病毒性感染疾病，并被广泛应用于治疗小儿肺炎、病毒性肺炎、急性上呼吸道感染、病毒性肠炎及病毒性心肌炎、脑炎等。然而莪术油注射液的制法是采用吐温-80增溶后过滤、通氮气封装、灭菌后使用，制剂存在稳定性差，并有溶血等严重的不良反应。

微囊剂系指利用天然的、半合成或合成的高分子材料(通指囊材)将固体或液体(通指囊心物)包裹而成的直径1～5000μm的微小胶囊，是由上世纪末发展起来的新型给药技术，通常可根据临床需要将微囊剂制成颗粒剂、散剂、口服液、胶囊剂、片剂以及软膏剂等各种制剂。药物微囊化后具有提高药物稳定性、遮盖药物的不良臭味、降低药物在胃肠道的副作用、延长药物疗效、提高药物生物利用度、改进药物的物理特性(如可压性、流动性)以及将液态药物制成固体制剂等优点。微囊剂的制备方法目前可以分为物理化学法、化学法和物理机械法；物理化学法包括凝聚法、溶剂—非溶剂法、复乳包囊法；化学法包括界面缩聚法、辐射化学法；物理机械法包括喷雾干燥法、喷雾冻结法、流化床包衣或空气悬浮法、锅包衣法等各种机械设备制备微囊的方法。

有报道(娄月芬，陆锦芳，中国医药工业杂志2003，34(8)：391)将莪术油制备成莪术油微囊栓塞剂，专利(公开号：CN1410079A)将莪术油制备成毫微囊冻干粉针，均是将莪术油制成微囊和毫微囊剂供注射用，一般用于治疗肝癌。此类制剂制备要高，成本高，有的需要特殊的容积，一般用于定向给药。

由于注射给药使用不方便，并且副作用较大，因此，人们一直在研究莪术油的其他给药方式。莪术油口服吸收完全、迅速，有专利(公开号：CN1430981A)将莪术油制备成胶囊剂和片剂，并用羟丙基甲基纤维素溶液包薄膜衣，专利(公开号：CN1552404A)将莪术油制备成滴丸，专利(公开号：CN1400006A)将莪术油制备成软胶囊。也有报道将莪术油制备成喷雾剂和软膏剂。然而利用微囊化技术，将莪术油制备成为微囊剂，使挥发油固化，进而再制备成口服制剂、喷雾剂、软膏剂及栓剂等非注射用药物制剂的却未见报道。

目前临床使用的莪术油剂型有注射液、软胶囊、栓剂等，剂型较单一，并且存在稳定性差的缺点。本发明可以增加莪术油的稳定性、并且掩盖了莪术油的不良气味，使用简单。对于吞咽有困难的患者，使用莪术油微囊制备成混悬剂、分散片、颗粒剂和喷雾剂，因微囊化掩盖了莪术油的令人难以忍受的不良气味，可提高患者口服使用的适应性，尤其适合老年及儿童使用。

莪术油微囊是以莪术油为囊心物，由囊材包裹而成的微囊。所采用的微囊化技术，选材广泛，操作简单，成本低，容易实现。

本发明由于采用莪术油微囊制备非注射用药物制剂，掩盖了莪术油的不良气味，提高了药物的稳定性，丰富了莪术油使用剂型。

发明内容

本发明公开的是非注射用莪术油制剂及其制备方法，它是利用莪术油微囊制备而成的，其微囊使用量在0.5％～100.0％，其他为药剂学上所允许的药用辅料，其制法为药剂学一般通用制备方法。非注射用制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、滴丸剂、混悬剂等口服制剂及栓剂、软膏剂、喷雾剂等非注射用药物制剂。

本发明的目的是提供一种制备莪术油非注射用制剂的制备方法，它通过莪术油微囊化技术，改变了莪术油物理性质，使挥发油固体化，掩盖了莪术油的不良气味，提高了药物的稳定性。

本发明的特征在于：所说的制剂为非注射用药物制剂，所用的莪术油是通过微囊化技术而制备的微囊。

本发明中的莪术油微囊是由莪术油为囊心物，由囊材包裹而成的微囊。囊心物中可以加入一定量的附加剂，它可以是稀释剂、稳定剂、阻滞剂及加速剂等，包括聚乙二醇、纤维素衍生物、糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉、微分硅胶、硬脂酸及其盐、天然的、半合成或合成的油脂、VE、Ve、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、聚乙稀吡咯烷酮、磷脂、表面活性剂等。囊材可以是天然的、半合成或合成的高分子材料，可以是一种，也可以是两种及两种以上的混合物，或者是市售的各种薄膜包衣材料，并可加入一定量的表面活性剂、增塑剂、抗粘剂。高分子材料包括阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、桃胶、硬脂酸、聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙稀吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸树脂及其衍生物、糊精、环糊精及各种纤维素衍生物、变性淀粉等；表面活性剂、增塑剂、抗粘剂包括吐温类、司盘类、阴、阳离子表面活性剂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉、硅胶、硬脂酸盐等。

本发明中的莪术油微囊的制备方法可以采用物理化学法、化学法和物理机械法；物理化学法包括凝聚法、溶剂—非溶剂法、复乳包囊法；化学法包括界面缩聚法、辐射化学法；物理机械法包括喷雾干燥法、喷雾冻结法、流化床包衣或空气悬浮法、锅包衣法等各种机械设备制备微囊的方法。

本发明中的莪术油微囊的制备方法，其特征在于可以按如下步骤实现：先将囊心物与囊材混合，乳化，制成水包油型(O/W)乳剂，再用凝聚法、溶剂—非溶剂法、复乳包囊法、界面缩聚法、辐射化学法；喷雾干燥法、喷雾冻结法、沸腾干燥法或加入支持剂后冷冻干燥等方法固化干燥，即获得本发明的莪术油微囊。还可以按如下步骤实现：按重量百分比，取莪术油(1～100％)，聚乙二醇(0～85％)、纤维素衍生物(0～90％)、糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉0～90％、微粉硅胶0～70％、硬脂酸及其盐0～50％、天然的、半合成或合成的油脂0～85％、VE 0～2％、Vc0～1％、葡萄糖0～50％、乳糖0～50％、磷脂0～70％、柠檬酸0～2％、聚乙稀吡咯烷酮0～30％、表面活性剂0～20％，搅拌使之均匀；加入适量淀粉浆或其他粘性辅料溶液，或加入到适量的熔融聚乙二醇中，混匀，放冷，过20～100目筛，置包衣锅中，滚动干燥，再用浓度为1～70％的囊材溶液包衣；或置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，然后将囊材溶液通过流化床顶部的喷嘴雾化连续加入流化床，持续进行热风干燥，溶液喷完后停止加热，冷却出料，即获得本发明的莪术油微囊，其特点是：先将囊心物固化，过筛后，置包衣锅或流化床等包衣设备中，用囊材溶液包衣。

本发明的非注射用制剂的制备，在莪术油微囊化后，无需采用特殊工艺，只需再加入药剂学中允许的通用的药用辅料，采用药剂学中非注射用制剂的通用的制备技术，即可实现。其中微囊使用量在0.5％～100％，其他为药剂学上所允许的药用辅料

本发明的优点在于所采用的微囊化技术，选材广泛，操作简单，成本低，容易实现。莪术油微囊化后增加莪术油的稳定性、并且掩盖了莪术油的不良气味，使挥发油固体化，并可根据临床需要灵活使用，减少了莪术油使用的副作用和不良反应。对于吞咽有困难的患者，利用莪术油微囊制备成混悬剂、分散片、颗粒剂和喷雾剂，可提高患者使用的适应性，尤其适合老年及儿童使用。

以下实施例用于进一步说明本发明，但绝不是对其范围的限制。

实施例1：

取阿拉伯胶500g，加水4000g，浸泡过夜后，加热煮沸，放凉，补足失去的水分，加1400g麦芽糊精，混匀；取莪术油1500g，加入到上述的胶浆中，混匀后置于胶体磨中乳化、均质，得O/W型乳剂，将乳剂在PGL-3型喷雾干燥机中以喷咀孔径1.0mm，压力2kg/cm²，进风70-80℃，出风40-50℃，进行低温喷雾干燥，得粉状莪术油微囊3100g。

实施例2：

取阿拉伯胶430g，蛋白粉200g，加水1200g，浸泡过夜后，加热煮沸，放凉，补足失去的水分，加22g羧甲基纤维素，20g吐温-80，混匀；取莪术油1500g，加入到上述的胶浆中，混匀后置于胶体磨中乳化、均质，得O/W型乳剂，将乳剂在PGL-3型喷雾干燥机中以喷咀孔径1.0mm，压力2kg/cm²，进风70-80℃，出风40-50℃，进行低温喷雾干燥，得粉状莪术油微囊2050g。

实施例3：

取阿拉伯胶15g，加纯化水300ml，待溶解后，在沸水浴中加热1h，然后加入莪术油11g，于组织捣碎机乳化5min，温度保持40～50℃；取明胶15g，加纯化水300ml，温水浴溶解后加甘油2g搅勾；取其中180ml与上述乳液混匀，水浴保温至45-50℃，不断搅拌，然后逐渐加入溶有0.85g胃溶型丙烯酸树脂的5％醋酸液2ml，并用新配5％醋酸液进一步调节胶液pH等于4，然后，再徐徐加入余下的120ml明胶液，并用新配5％醋酸液调pH等于4。继续搅拌10min，注入40℃的纯化水1100ml，搅拌降温至30～35℃，迅速移至冰浴中冷却。保持温度在5～10℃，继续搅拌10min滴加37％甲醛10ml，搅拌15min使微囊固化；将已固化的微囊混悬液用离心机分离，水洗至无甲醛味，再以无水乙醇适量洗涤三次，最后备加1g微粉硅胶拌匀，置50℃真空干燥箱中减压干燥，得粉状莪术油微囊40g。

实施例4：

取阿拉伯胶15g，加纯化水300ml，待溶解后，在沸水浴中加热1h，然后加入莪术油11g，于组织捣碎机乳化5min，温度保持40～50℃；取明胶15g，加纯化水300ml，温水浴溶解后加甘油2g搅勾，并用10％NaOH溶液调节pH等于8；将上述两液搅拌混合，水浴保温至45～50℃，不断搅拌，以不起沫为限；用新配10％醋酸液调pH等于4，继续搅拌5min，注入40℃的纯化水1200ml，搅拌降温至30℃左右，迅速移至冰浴中冷却。保持温度在5～10℃，继续搅拌10min滴加20％葡萄糖-δ内酯10ml，搅拌45min使微囊固化；将已固化的微囊混悬液用离心机分离，水洗至中性，最后加1g硬脂酸镁拌匀，置50℃真空干燥箱中减压干燥，得粉状莪术油微囊36g。

实施例5：

取80ml莪术油，11g大豆磷脂，70ml Tween-80，2g维生素E，于70～80℃水浴中不断搅拌约40min后，加50g聚乙稀吡咯烷酮，3g磷酸二氢钠，100g甘露醇，再加纯化水至1000g，搅拌约30min后，于组织捣碎机乳化30min，置加入冻干机中进行冷冻干燥的本发明的莪术油微囊。

实施例6：

取400g变性淀粉，加入400ml纯化水，搅拌，徐徐升温至65℃，加速搅拌，缓缓加入莪术油100ml，搅拌30min之后，用胶体磨研磨1小时，得到莪术油乳化物。经喷雾干燥得疏松、分散的莪术油微囊粉末440g。

实施例7：

取海藻酸钠12g，加入400ml纯化水，溶解，再加入200g变性淀粉，搅拌，缓缓加入莪术油50ml，搅拌30min之后，研磨1小时，得到莪术油乳化物。经喷雾干燥固化，过100目筛，得莪术油微囊粉末250g。

实施例8：

取12％的明胶液100ml，加环糊精33g，搅拌均匀后，加莪术油20g，搅拌30min后，研磨乳化；取乙醇33ml，滴加到上述乳化液中，边加边搅拌，加完后继续搅拌15min后，置50℃真空干燥箱中减压干燥，最后过筛得粉状莪术油微囊50g。

实施例9：

取莪术油2000ml，Vc20g，环糊精8000g，加入适量的纯化水，置于胶体磨研磨50min，40℃真空干燥，粉碎，过100目筛，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，然后将市售胃溶型薄膜衣溶液通过流化床顶部的喷嘴雾化连续加入流化床，持续进行热风干燥，溶液喷完后停止加热，冷却出料，得莪术油微囊9100g。

实施例10：

取莪术油500ml，淀粉900g，微粉硅胶50g，Vc5g，聚乙稀吡咯烷酮50g，80g Tween-80，微晶纤维素400g，聚乙二醇60g，搅拌使之均匀；加入20％淀粉浆适量混匀，过40目筛，置包衣锅中，滚动干燥，再用浓度为20％的羟丙基甲基纤维素溶液包衣；待增重20％时，冷却出料，得莪术油微囊3200g。

实施例11：

取实施例6、7、9所得莪术油微囊1000g，加甘露醇200g，淀粉200g，低取代-羟丙基甲基纤维素100g，40gTween-80，糊精20g，微晶纤维素40g，混和均匀后加入10％淀粉浆，制成软材，过20目筛制成颗粒，干燥，整粒，再加硬脂酸镁3g，混合均匀，压成片剂，即得本发明的莪术油微囊片剂。

实施例12：

取实施例1～9所得莪术油微囊500g，加乳糖500g，可压性淀粉200g，微粉硅胶2g，微晶纤维素100g，混和均匀后压成片剂，即得本发明的莪术油微囊片剂。

实施例13：

取实施例1～10所得莪术油微囊，直接灌入胶囊即得本发明的莪术油微囊胶囊剂。

实施例14：

取实施例1～10所得莪术油微囊10～1000g，加木糖醇300g，甘露醇300g，葡萄糖200g，微粉硅胶10g，羧甲基纤维素100g，混和均匀后分装在铝箔袋中，即得本发明的莪术油微囊干混悬剂。

实施例15：

取实施例6所得莪术油微囊60g，加单硬脂酸甘油脂80g，硬脂酸80g，凡士林100g，加热至100℃，搅拌均匀；另取水100ml，2g Tween-80，加热至80℃，搅拌均匀；待两液降至60时，将两液混合均匀，放凉，得本发明的莪术油微囊软膏。

实施例16：

取实施例6所得莪术油微囊60g，加40g聚乙二醇6000，200g聚乙二醇1500，2g Tween-80，加热至100℃，搅拌均匀，冷却，控制温度在50℃左右，置于模具中，冷却，得本发明的莪术油微囊栓剂

实施例17：

取实施例5所得莪术油微囊50g，加200ml聚乙二醇400，3gTween-80，10g羧甲基纤维素混匀，加纯化水至500ml，搅拌均匀后分装，灭菌，得本发明的莪术油微囊滴鼻剂。

实施例18：

取实施例1～7所得莪术油微囊50g，加木糖醇100g，甘露醇100g，薄荷油20ml，羧甲基纤维素50g，3gTween-80，加纯化水至500ml，搅拌均匀后分装于有喷雾剂装置的容器中，得本发明的莪术油微囊喷雾剂。

Claims (6)

1.非注射用莪术油制剂及其制备方法，其特征在于：利用莪术油微囊制备而成的非注射用药物制剂。

2.根据权利要求1所述的非注射用莪术油制剂及其制备方法，其特征在于：莪术油微囊使用量在0.5％～100.0％，其余为药剂学上所允许的药用辅料，其制法为药剂学一般通用制备方法。

3.根据权利要求1所述的莪术油微囊，其特征在于：由莪术油为囊心物，由囊材包裹而成的微囊。囊心物中可以加入一定量的附加剂，附加剂可以是稀释剂、稳定剂、阻滞剂及加速剂等，包括聚乙二醇、纤维素衍生物、糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉、微分硅胶、硬脂酸及其盐、天然的、半合成或合成的油脂、VE、Vc、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、甘露醇、聚乙稀吡咯烷酮、磷脂、表面活性剂等；囊材可以是天然的、半合成或合成的高分子材料，可以是一种，也可以是两种及两种以上的混合物，或者是市售的各种薄膜包衣材料，并可加入一定量的表面活性剂、增塑剂、抗粘剂。高分子材料包括阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、桃胶、硬脂酸、聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙稀吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸树脂及其衍生物、糊精、环糊精及各种纤维素衍生物、变性淀粉等；表面活性剂、增塑剂、抗粘剂包括吐温类、司盘类、阴、阳离子表面活性剂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉、硅胶、硬脂酸盐等。

4.根据权利要求1所述的莪术油微囊，其特征在于：可采用如下制备方法实现，采用先将囊心物与囊材混合，乳化，制成水包油型(O/W)乳剂，再用凝聚法、溶剂—非溶剂法、复乳包囊法、界面缩聚法、辐射化学法；喷雾干燥法、喷雾冻结法、沸腾干燥法或加入支持剂后冷冻干燥等方法固化干燥而得莪术油微囊。

5.根据权利要求1所述的莪术油微囊，其特征在于：还可采用如下制备方法实现，按重量百分比，取莪术油(1～100％)，聚乙二醇(0～85％)、纤维素衍生物(0～90％)、糊精、环糊精、淀粉及变性淀粉0～90％、微粉硅胶0～70％、硬脂酸及其盐0～50％、天然的、半合成或合成的油脂0～85％、VE0～2％、Vc0～1％、葡萄糖0～50％、乳糖0～50％、磷脂0～70％、柠檬酸0～2％、聚乙稀吡咯烷酮0～30％、表面活性剂0～20％，搅拌使之均匀；加入适量淀粉浆或其他粘性辅料溶液，或加入到适量的熔融聚乙二醇中，混匀，放冷，过20～100目筛，置包衣锅中，滚动干燥，再用浓度为1～70％的囊材溶液包衣；或置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，然后将囊材溶液通过流化床顶部的喷嘴雾化连续加入流化床，持续进行热风干燥，溶液喷完后停止加热，冷却出料，即获得本发明的莪术油微囊。其特点是：先将囊心物固化，过筛后，置包衣锅或流化床等包衣设备中，用囊材溶液包衣。

6.根据权利要求1所述的非注射用莪术油制剂，其特征在于：非注射用制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、合剂、滴丸剂、口服液等口服制剂及栓剂、软膏剂、喷雾剂等非注射用药物制剂。