KR20080007309A - 신규의 활성 성분 전달용 갈렌계, 제조 방법 및 용도 - Google Patents

신규의 활성 성분 전달용 갈렌계, 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 지속되는 신규의 갈렌계에 관한 것이다. 상기 갈렌계는 활성 성분, 특히 약물이 경구 복용에 따라 위를 통과하는 동안 분해되는 것으로부터 보호할 수 있다. 특히, 본 발명은 적어도 1종의 활성 성분, 적어도 1종의 소수성 왁스, 혼입된 활성 성분을 중화시키는 적어도 1종의 중화제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 물, 계면 활성제, 유화제 또는 용매를 전혀 함유하지 않는 고도의 소수성 고체 지질 입자형의 갈렌계에 관한 것이다.

Description

신규의 활성 성분 전달용 갈렌계, 제조 방법 및 용도 {NOVEL GALENIC SYSTEM FOR ACTIVE PRINCIPLE TRANSPORT, PREPARATION METHOD AND USE}
본 발명은 안정성이 지속되는 신규의 갈렌계(galenic system)에 관한 것이다. 상기 갈렌계는 활성 성분, 특히 약물이 경구 복용에 따라 위를 통과하는 동안 분해되는 것으로부터 보호할 수 있다.
또한, 본 발명의 갈렌계로, 갈렌계에 함유될 수 있는 활성 성분의 맛을 차단하고, 상기 활성 성분을 안정화시키며, 상기 활성 성분의 방출 특성을 조절하고, 특정 활성 성분의 독성 및 점막 과민 효과를 차단할 수 있다.
가장 간단하고, 가장 실용적인 치료 투여 경로는 경구 투여이다. 프랑스에서, 경구 투여는 약물 섭취의 75%를 차지한다 (Pharmacie galenique, A. Le Hir - Editions Masson). 경구용 제형은 액상형과 건조형의 두 가지 형태가 있다. 이들은 섭취시 의료 행위를 요하지 않는다는 큰 이점이 있다.
위의 pH는 2∼6이다. 위액이 산성이기 때문에, 섭취된 조성물에 함유된 활성 성분이, 이들이 이론적으로 장 점막을 통해서 흡수되어 혈류 속으로 들어가게 되는 곳인, 장에 도달하기 전에 분해될 수 있다. 이러한 위의 통과에 따른 불리한 효과는 원하는 효과를 위해 가장 효율적인 형태로 활성 성분을 유기체에 흡수시킨다는 소망하는 목적에 반할 수 있다. 이러한 결점은 약학 조성물에 관련되기 때문에 더욱 중요하다.
따라서, 경구 복용을 통해 섭취된 활성 성분이 위를 통해 통과하는 동안 분해되지 않고 위를 통과할 수 있도록 하는 담체(擔體)가 필요하다. 이것이 본 발명의 목적 중 하나이다.
경구용 제형, 특히 의약 제형에 관한 잘 알려진 다른 문제가 있다. 이들 제형의 빈번한 문제는 순응(順應)이다.
순응은 치료 처치의 유효성에 직접적으로 연관되는 주요인이다. 약물의 올바른 사용이라고도 하는 순응은 처방 지시, 즉 치료기간, 복용 일정 및 횟수에 따라서 약물 치료를 실행하는 행위로 정의된다. 약을 불충분한 복용량 또는 불충분한 빈도로 복용하는 경우, 비활성이거나 그다지 효능이 없을 위험이 있다. 일시적 질병의 경우, 불량한 치료 순응은 회복을 지연시키고 재발을 초래하며 때로는 심각한 합병증을 유발시킬 뿐이다. 만성 질환의 경우, 불량한 순응은 비가역적인 손상을 유발할 수 있다.
경구 투여시 직면하는 주요한 난점은 제형에 따라 달라진다. 건조형, 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐의 경우, 결점은 연하(嚥下, swallowing)와 맛이다. 고령자, 어린이, 정신 질환이 있는 자 등의 특정 부류에 대해서는 액상형으로 전향하여야 한다.
액상형의 경우, 이를 복용하기는 매우 쉽지만, 이러한 제형은 다수의 주 활성 성분이 수성 상(aqueous phase)에서 불안정하다는 것과 맛의 차단라는 해결되지 않는 문제에 항상 마주친다.
맛의 효과적인 차단를 제공하는 갈렌계를 제안하는 것이 본 발명의 또하나의 목적 중의 하나이다.
마지막으로, 제형과 무관하게, 특정 활성 성분, 특히 소염제와 같은 약물의 복용시 맞닥뜨리게 되는 과민성, 점막 독성 및 위 독성의 문제도 있다.
특히, 소화가 되는 동안 활성 성분이 위에서 방출되지 않도록 활성 성분을 지연 방출시킬 수 있는 갈렌계를 제공하는 것도 본 발명의 목적 중의 하나이다. 이러한 특성은 산성 매질 중에서 안정한, 즉 산성 pH에서 견디는 갈렌계를 얻는 것을 필요로 한다.
PCT/US99/27981 문헌 2 페이지 4 번째 줄에서 언급하는 것과 같이 나쁜 맛을 최소화하기 위하여 사용되는 방법은 감미료의 첨가, 향미료의 첨가, 발포 제형(effervescent formulation) 및 코팅 기술 등 다양하다. 코팅 기술은 맛을 차단하고자 하는 반면 다른 접근법은 조제약의 성향(appetence)을 증대시키고자 한다. 이러한 코팅 기술은 또한 위에서 위 독성(gastro-toxic) 활성 성분의 방출의 방지를 지속할 수 있다.
코팅 기술은 외부 매질로부터 상기 활성 성분을 격리하기 위하여, 활성 성분 주위에 중합체 또는 혼합물의 화합물 분리층을 배치하는 것으로 이루어진다. 이러한 외부 층의 제조용으로 다수의 중합성, 천연 또는 합성 화합물이 사용되어 왔다. 주로 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀루로오스 프탈레이트 또 는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이러한 기술은 방출 속도 조절 및 위 보호에 있어 주목할 만한 결과를 보이지만, 맛의 차단은 만족스럽지 못하고 물속에서의 제형은 경시적으로 불안정하며 현탁액 및 시럽과 같은 수성 제형으로는 적합하지 않다는 것이 당업자에게 공지되어 있다.
문헌 (FR 2795962 및 WO 98/47493)에 개시되어 있는 바와 같은, 롬 (ROHM)사가 제안한 메타크릴레이트, 암모니오-메타크릴레이트 중합체 또는 폴리아크릴레이트의 유도체 등의 기타의 중합체가 사용된 바 있다. WO 02/092106에서 개시된 바와 같이 전분 및 특히 폴리카르보필 및 카르보폴(Carbopol)로 많은 연구가 수행되어 왔다.
이들 코팅 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 한편으로는, 특허 WO 00/30617 및 WO 02/092106에서 개시된 바와 같이 유동상에서 또는 터빈에서 코팅 용액을 분무하는 것을 기초로 하는 물리적 코팅 방법과, 다른 한편으로는, 미국 특허 3,341,416에서 개시된 바와 같이 상분리 또는 코아세르베이션(coacervation)을 기초로 하는 물리-화학적 코팅을 들 수 있다. 이러한 모든 기술은 프로그라팜 (Prographarm)사의 EP 1194125 문헌에 개시된 바와 같이, 순수한 활성 성분 또는 다른 담체 물질과 함께 활성 성분의 과립형 혼합물로 구성되는 중심 입자를 피복하는 1개 이상의 외부 중합체 층을 배치하도록 한다.
우리는 초기 분자의 흡수 특성을 보존하면서 맛을 완전히 차단하는 것이 가능하지 않았다는 것을 알았다.
소화관의 수준에서의 직접 방출은, 최종 제형에 산을 첨가하는 것을 의미하 는, 위 또는 구강의 7 이상의 pH에 매우 민감한 pH 의존성 중합체를 사용하여 조절된다.
이러한 코팅 기술은 다음의 몇 가지 단점이 있다.
- 위 보호가 완전하지 않다.
- 맛의 차단이 완전하지 않고, 쓴맛이 강한 화합물의 경우 맛이 매우 불쾌하다.
- 방출 반응 속도가 변화된다.
- 코팅 입자의 크기가 수백 마이크론이고 흡수시 감지된다. 이 경우, 입자의 파괴가 나쁜 맛을 가져온다.
- 코팅 방법이 복잡하고, 많은 공정을 포함하며, 비용이 많이 든다.
이들 기술은 장시간 안정한 시럽의 제조에는 적합하지 않다.
따라서 이들 기술은 완전히 만족스러운 것이 아니다.
놀랍고도 예상외로, 본 발명자들은, 특허 WO 99/65448에 개시된 방법에 따라 제조된, 활성 성분을 함유하는, 고체 지질 입자의 조성물 속으로 혼입된 활성 성분을 중화시키는 제제를 첨가하는 것에 의해서, 위에서 안정하고, 소화관에서만 방출되어서, 위 보호(gastro-protection)를 제공하는 소수성 입자를 얻을 수 있다는 것을 입증하였다.
더욱이, 이들 조성물은 활성 성분의 방출 특성을 변화시키지 않고도 맛을 완전히 차단할 수 있다.
따라서, 본 발명은,
- 위 보포
- 맛의 차단
- 특히 산성 매질에서 활성 성분의 보호
- 방출 특성의 조절 가능성
- 특정 활성 성분의 독성 및 점막 과민 효과의 차단
- 맛이 차단되고, 안정하며, pH에 무관한 수성 제형의 제조
가 가능한 신규의 갈렌계를 제공한다.
본 발명에 의한 갈렌계는, 수중 불용성인 소수성 화합물의 혼합물로 구성되며, 상온에서 고체 형태이고, 포함될 수 있는 활성 성분의 가수분해 또는 산화 반응의 발단이 될 수 있는 물, 잔류 용매 및 계면 활성 화합물이 완전히 제거된 것을 특징으로 한다. 이러한 갈렌계는 친수성, 소수성 또는 무기(mineral nature) 화합물을 혼입시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 적어도 1종의 활성 성분, 적어도 1종의 소수성 왁스 및 혼입된 활성 성분을 중화시키는 적어도 1종의 제제를 포함하는 것을 특징으로 하고, 물 또는 계면 활성제 또는 유화제 또는 미량의 용매를 전혀 함유하지 않는 고도의 소수성 고체 지질 입자형의 갈렌계이다.
이하에서, "갈렌계", "지질 입자" 또한 "소적(小滴, droplet)" 또는 "지질 소적"은 동일한 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 발명에서, 중화제는 알칼리화제 또는 산성화제일 수 있다.
본 발명의 제1의 구체적인 예에서, 중화제는 탄산, 인산 및 그 유도체, 예컨대 시트르산, 락트산, 글리콜산, 타타르산, 벤조산, 프로피온산 및 그 유도체, 벤질산, 아스파르트산 또는 이들의 염, 산성 아미노산 및 이들의 유도체, 지방산 등의 카르복실산과, 더 일반적으로는 미국 약전(藥典)의 약학 성분의 목록에서 "산성화제" 및 "완충제"의 카테고리 내에 기재된 화합물을 포함할 뿐만 아니라, 식품의약청(the Food and Drug Administration)에 의해 편집된 GRAS 목록에서 설명되는 것인 제약 조제에 사용되는 산 화합물에서 선택될 수 있는 산성화제이다.
좋기로는, 산성화제는 시트르산 또는 타타르산이다.
이러한 제1의 구체적인 예에서, 산성화제의 양은 0.1 질량%∼20 질량%, 좋기로는 0.5 질량%∼5 질량%일 수 있다.
본 발명의 제2의 구체적인 예에서, 중화제는 알칼리화제 또는 양성자를 붙잡을 수 있는 제제이다. 예컨대, 약산 또는 유기산의 약학적으로 허용가능한 염과, 특히 미국 약전의 약학 성분의 목록에서 "알칼리화제" 및 "완충제"의 카테고리 내에 기재된 것뿐만 아니라, 식품의약청에 의해 편집된 GRAS 목록에 기재된 것 등을 들 수 있다.
알칼리화제는 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘의 염, 탄산수소나트륨, 나트륨, 마그네슘, 칼륨의 수산화물 및 알루미늄염, 특히 인산의 알루미늄염, 염기성 아미노산 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 좋기로는, 알칼리화제는 탄산수소나트륨이다.
본 발명의 이러한 특정 구체적인 예에서, 알칼리화제의 양은 0.1 질량%∼30 질량%, 좋기로는 1 질량%∼10 질량%일 수 있다.
본 발명의 특정 구체적인 예에서, 갈렌계는 또한 활석(talc)을 함유하지 않는다.
본 발명의 또 다른 특정 구체적인 예에서, 지질 입자는 45℃ 이하, 좋기로는 37.5℃ 이하의 온도에서 고체이다.
본 발명의 또 다른 특정 구체적인 예에서, 지질 입자는 구형이다.
본 발명에서 소수성 왁스라는 것은, 갈렌계가 식물성, 동물성 또는 광물성 왁스 각각의 1종 이상의 왁스로 구성되거나, 1종 이상의 왁스와 적어도 1종의 비양친매성(非兩親媒性, non-amphiphilic) 오일의 혼합물로 구성될 수 있음을 의미한다.
더욱이, 갈렌계는 경도(hardness) 등의 물리-화학적 성질 및 융점이 조절될 수 있는 적어도 1종의 소수성 화합물을 포함할 수 있다. 소수성 화합물의 예로는 밀랍 또는 팜유(palm oil)를 들 수 있다.
경구 흡수 또는 기타의 모든 투여 방법과 독성, 생체적합성, 비면역원성 및 생분해성의 면에서 적합한 적절한 조성물이 선택되어야 한다. 이 경우, 성분은 형성되는 입자들이 혼입 특성, 맛 차단 특성 및 활성 성분의 안정성을 유지하도록, 예컨대 식품의약청의 GRAS 목록에 정의된 것과 같은, 경구 투여용으로 기존에 사용되는 성분 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명에서 왁스는 본 발명에서의 요구에 적합한 것으로 알려진, 모든 공지의 왁스 중에서 선택될 수 있다. 왁스는 특히,
- 트리글리세리드 및 그 유도체
- 팜유
- 카르나우바 왁스
- 칸델릴라 왁스(candellila wax)
- 알파 왁스(alfa wax)
- 코코아 버터
- 지랍(地蠟, ozokerite)
- 올리브 나무 왁스, 쌀 왁스, 수소화 호호바 왁스 또는 꽃의 앱솔루트 왁스(absolute waxes of flowers) 등의 식물성 왁스
- 밀랍 및 변성 밀랍
중에서 선택할 수 있다.
본 발명의 특정 구체적인 예에서, 왁스는 왁스의 혼합물일 수 있다.
본 발명에서, 융점이 15℃∼70℃, 좋기로는 30℃∼45℃일 수 있는 왁스 또는 왁스 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 왁스의 양은 0.5%∼99%, 좋기로는 1∼50% 일 수 있다.
본 발명의 갈렌계는 유성(oily), 페이스트성(pasty) 또는 고체 첨가물, 지용성 또는 수용성 활성 성분을 추가로 함유할 수 있다.
고분자량 지방 알콜, 좋기로는 탄소 원자의 수가 12∼30 범위의 짝수인 선형의 포화 지방산, 고분자량의 산과 알콜의 에스테르, 특히 탄소 원자의 수가 4∼20 범위의 짝수인 선형의 포화 산과 탄소 원자의 수가 14∼32 범위의 짝수인 선형의 포화 알콜의 에스테르 등의 기타의 화합물을 사용할 수 있다. 모든 경우에, 얻어지는 혼합물은 15℃∼70℃의 최종 융점, 계면 활성 화합물의 부재, 소수성 및 물에 의한 비습성(non-wettability)을 특징으로 하여야 한다. 상기 왁스 이외에, 본 발명의 조성물은 다음 중에서 선택되는 오일 또는 혼합물을 함유할 수 있다.
- 점도가 5∼9,000 센티스토크인 소수성 실리콘오일, 시클로메티콘,
- 친지성(親脂性, lipophilic) 유기플루오르화 오일,
- 퍼히드로스쿠알렌(perhydrosqualene).
올레산 알콜(oleic alcohol), 라놀린(lanolin), 해바라기유, 팜유, 올리브유, 지방산 및 지방알콜 등의 기타의 유성 화합물이 사용될 수 있으나, 얻어지는 유성 혼합물은 소수성이고, 물과 혼화성이 없으며, 융점이 15℃∼70℃, 좋기로는 30℃∼45℃인 것을 특징으로 하여야 한다.
또한, 경도(consistency)를 조절하기 위해, 점토 또는 그 유성 분산물, 페닐화 실리콘 검, 전분, 지방 구조화제(fat structuring agent)를 조성물에 도입시킬 수 있다.
갈렌계의 소수성 매트릭스에 밀도 및 가소성을 조절할 수 있는 무기 충전제 등의 소정 수의 화합물을 첨가할 수 있다. 무기 화합물 중에서, 활석, 고령토(kaolin)가 유리하게 선택될 것이다.
본 발명에 따른 지질 입자의 크기는 0.5 미크론∼1,500 미크론, 좋기로는, 10 미크론∼250 미크론일 수 있다.
본 발명에 따른 지질 입자는, 이들이 함유할 수 있는 활성 성분을 지연 방출시킬 수 있고, 산성 pH, 특히 산성 수성 제형에서 매우 안정하여, 예컨대 위액과 같은 산성 pH의 매질과 접촉할 때 활성 성분을 보호할 수 있으며, 맛을 완전히 차단하는 이점이 있다.
본 명세서에서, "활성"이라는 용어는 화장품학, 약학, 생명공학에서, 수의학 분야에서, 또는 식품분야에서 사용될 수 있는 임의의 물질을 지칭하기 위해 사용된다. 특히 본 발명에서 활성 성분은 질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방용으로 인간 또는 다른 동물에게 유익하게 투여할 수 있는 활성 치료 성분일 수 있다.
본 발명에서, 활성 성분은 임의의 친수성, 소수성 또는 무기 화합물일 수 있다.
본 발명에서, 활성 성분은 갈렌계 중에 용해 또는 분산될 수 있다.
본 발명에서, 활성 성분은 당연히 활성 성분의 혼합물일 수 있다.
활성 성분은 정유(精油), 향미료, 충전제, 염료, 효소 및 조효소와, 기타 활성 물질 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 갈렌계 속에 혼입될 수 있는 활성 성분 중에는, 비타민 또는 프로비타민 A, B, C, D, E, PP 및 이들의 에스테르, 카로티노이드, 항라디칼 물질, 히드록시산, 방부제, 색소 침착(pigmentation)에 작용하는 분자, 염증에 작용하는 분자, 생물학적 추출물을 들 수 있다.
활성 성분은 또한 보존제, 항산화제, 염료 및 안료, 세포 및 세포 기관(cell organites) 또는 질병, 특히 피부 또는 점막 질병 치료용의 약학 성분 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 갈렌계에 혼입될 수 있는 치료 활성 물질의 예로는, 항생제, 예컨대, 덱스트로메토르판 및 그 유도체 또는 코데인 등의 진해제, 케토고나졸 등의 아졸화 화합물을 포함하는 항진균제, 암포테리신 B 및 벤즈이미다졸화 유도체를 포함하는 항기생충제, 프로구아닐, 클로로퀴논을 포함하는 항말라리아제, 흡착제, 호르몬 및 그 유도체, 니코틴, 항히스타민제, 코르티코이드, 아릴카르복실 화합물, 이부프로펜 및 케토프로펜을 포함하는 스테로이드 및 비스테로이드 소염제, 항알레르기제, 진통제, 파라세타몰 및 살리실화 화합물, 노르아미도피리딘 및 그 유도체를 포함하는 진통제, 국소마취제, 진통제, 항바이러스제, 항체, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스(tacrolmus) 등의 면역 시스템에 작용하는 분자, 알킬화제, 니트로소-우레아, 유기플래티넘 화합물, 탁소이드 및 이들의 유도체, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)를 포함하는 항함제 및 세포증식억제제, 스타틴 및 피브레이트를 포함하는 지질환원제, 혈관확장제, 혈관수축제, 앤지오텐신 전환 효소 및 포스포디에스테라제의 억제제, 질산화 및 항협심증 유도체, 딜티아젬(diltiazem)을 포함하는 항부정맥제, 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 억제제, 항이뇨제 및 이뇨제, 기관지확장제, 아편제 및 그 유도체, 바비투르제(barbituric agent), 벤조디아제핀, 중추신경계에 작용하는 분자, 핵산, 인슐린 및 칼시토닌을 포함하는 펩티드, 안트라센 화합물, 파라핀유, 폴리에틸렌 글리콜, 무기염, 항경련제, 위액 분비 억제제(gastric antisecretory agent), 특히 오메프라졸, 라소프라졸 및 에소메프라졸을 포함하는 벤즈이미다졸 부류, 위 보호제(gastric bandages), 점토 및 폴리비닐피롤리돈, 전분을 들 수 있다. 상기 망라한 목록은 한정적인 것이 아니다.
본 발명에서, 지질 입자는 활성 성분의 혼입 후, 융점이 15℃∼70℃, 좋기로는 30℃∼45℃이다.
입자의 활성 성분 충전 용량은 입자의 중량을 기준으로 0.02%∼75%, 좋기로는 5%∼50%일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 예에서, 본 발명의 요구에 적합한 중화되지 않은 지방산(non-neutralized fatty acid)일 수 있는 중화되지 않은 지방산을 본 발명의 갈렌계 속으로 도입시키는 것이 가능하다. 상기 중화되지 않은 지방산은, 예를 들어, 미리스트산(myristic acid), 라우르산(lauric acid), 팔미트산(palmitic acid), 베헨산(behenic acid), 올레산(oleic acid)과 같은 탄소 원자가 4∼18개인 직쇄 지방산으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 구체적인 예에서, 중화되지 않은 지방산은 중화되지 않은 지방산의 혼합물로 구성될 수 있다.
본 발명에서, 중화되지 않은 지방산을 0.5 질량%∼75 질량%, 좋기로는 1 중량%∼30 중량%의 지방산 수준으로 사용할 수 있다.
갈렌계에 활성 성분을 혼입할 때, 적절한 지질 조성물을 선택하여, 입자가 사용 온도에서 고체이고, 크기가 0.5∼1,500 미크론, 좋기로는 0.5∼100 미크론이면서, 방출 특성의 변화 없이 맛을 완전히 차단하며, 높은 pH의 수성 제형에서도 매우 안정할 수 있어야 한다는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 또한 활성 성분을 더 포함하는 상기 갈렌계의 제조 방법을 적용하는 것이 필요하다.
본 발명에 따라, 활성 성분을 더 포함하는 갈렌계는 특허 WO 99/65448에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
이러한 제조 방법의 구체적인 예에 따라, 온화하게 가열하면서 혼합하여 입자를 얻을 수 있다. 더 구체적으로는, 제1 공정에서, 왁스와 가능하다면 중화되지 않은 지방산을 가장 높은 융점의 화합물의 융점보다 2℃ 또는 3℃ 높은 온도에서 교반하여, 혼합하고, 제2 공정에서, 강한 교반을 유지하면서, 중화제와 활성 성분을 첨가하고, 제3 공정에서, 제1 공정에서 얻은 혼합물을, 이 혼합물과 불혼화성이고, 미리 제1 공정과 동일한 온도로 한 겔에 분산시켜서, 0.1 g/l∼30 g/l, 좋기로는 0.2 g/l∼20 g/l 농도의 겔화제(gelling agent)로, 활성 성분을 포함하는 지질 소적(lipid droplet)을 만들고, 제4 공정에서, 주입이 완료된 후 즉시, 혼합물의 고화 온도 아래로 소적을 냉각시킨 다음, 에탄올을 함유하여도 좋은 물로 세척하고, 제5 공정에서, 세척된 입자를 체로 걸러 회수한 후 건조한다.
고온 용융 기술과 비교할 때, 본 발명의 방법은 조성물 내에 어떠한 유화제 또는 양친매성 생성물을 포함하지 않고, 그에 따라 냉각에 의한 고화 단계 동안 안정한 분산물을 제공한다.
본 발명에 따른 방법의 특정 구체적인 예에서, 지질 입자의 표면으로부터 활성 성분을 완전히 제거하는 것이 필요할 때, 후자의 구체적인 예는 상기 얻어진 입자를 에탄올을 포함하는 세척 혼합물로 세척하는 공정을 포함한다. 이러한 경우, 에탄올이 지질 입자의 표면에 존재할 수 있고, 불쾌한 맛을 발생시킬 수 있는 임의의 활성 성분 잔류물을 완전하게 씻어내게 하기 때문에, 세척 혼합물 중에 존재하는 에탄올은 필수적이다. 따라서, 본 발명의 방법의 특정의 구체적인 예에 따르면, 활성 성분과 갈렌계의 여러 성분들 (왁스와 중화되지 않은 지방산을 제외하고(i.a.))의 혼합을 제조 방법의 제1 공정에서 수행한다. 이러한 혼합을 최고 융점의 화합물의 융점보다 2℃ 또는 3℃ 높은 온도로 가열하여 수행한다. 모든 성분의 분산에 적절한 교반 방법을 적용할 필요가 있다는 것은 당업자에게 공지되어 있다.
다음으로, 제2 공정에서, 제1 공정에서 얻어진 혼합물을, 겔화제, 레오 유동화제(rheofluidifying) 및 비계면 활성제(non-surfactant)로 제조되고, 상기 혼합물과 불혼화성이고, 미리 동일한 온도로 맞추었으며, 겔화제 농도가 분산물을 고정시키기에 충분히 높은, 0.1∼30 g/l, 좋기로는 0.2∼20 g/l인 겔 중에 분산시킴으로써 활성 성분을 포함하는 지질 소적을 제조한다.
예컨대, 반응기의 바닥(base)에 위치한 포트(port)를 통해, 겔 내부에 조성물을 주입하는 것이 바람직할 수 있다. 주입하는 동안 계속 유지되어야 하는 교반기(stirring)는, 조성물을 분산시키기 위한 앵커(anchor)가 장착된 1개의 날(vane)과, 원하는 크기로 분산 소적을 형성하기 위한 3날 프로펠러가 장착된 제2 축의 날(second axial vane)이 있는 특징을 가진다. 조성물을 주입하는 동안 차츰 소적이 얻어지므로, 이러한 마지막 공정은 매우 신속하다. 소적은 겔로 응고되기 때문에, 주입을 마친 후 교반을 계속 할 필요가 없다.
제조 방법의 제3 공정에서, 주입이 완료된 후 즉시, 혼합물의 고화 온도 아래로 소적을 바로 냉각시킨 후 세척한다.
불쾌한 맛을 낼 수 있는 입자 표면의 잔류물을 제거할 수 있기 때문에 세척 단계는 매우 중요하다.
따라서, 본 발명의 방법의 어떠한 구체적인 예에서라도, 입자의 세척을 0%∼25% 에탄올의 비율로 물과 에탄올로 이루어지는 세척 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다.
마지막으로 제4 공정에서, 세척된 입자를 체로 걸러 회수한 후 건조시킨다. 얻어진 입자는 크기의 균질성이 크고, 예비단계 없이 산업적으로 취급할 수 있다.
초음파처리(sonication) 또는 정적 혼합기(static mixer)와 같은 기타의 분산 방법이 또한 사용될 수 있다는 것이 당업자에게 공지되어 있다.
따라서 본 발명에 따른 방법은 빠르고, 장시간의 세심한 교반 공정을 필요로 하지 않는다. 이로써, 조성물의 다양한 성분을 혼합하는 제1 공정 후 즉시 활성 성분을 갈렌계에 혼입시킬 수 있다.
본 방법에 따른 분산 매질로서 사용되는 겔을 만드는데 적합한 겔화제, 레오 유동화제 및 비계면 활성제로는, 소수성기 또는 계면 활성제에 의해 변성되지 않은 폴리아크릴 중합체와 같은 카르복시비닐 중합체, 캐러게난, 증점제 및 다당류 겔화제, 예컨대 잔탄, 구아 및 카롭(carob) 검, 알기네이트, 셀룰로오스의 유도체, 펙틴, 한천 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
활성 성분을 포함하는 지질 입자를 임의의 조성물, 특히 임의의 화장품 조성물, 약학 조성물, 수의학 조성물 또는 식품 조성물에 혼입시킬 수 있다.
따라서, 또한 본 발명의 목적은 활성 성분을 함유하는 적어도 1종의 지질 입자를 포함하는 조성물이다.
본 발명에 따른 조성물은 모양과 레올로지를 변화시키기 위한 임의의 첨가물을 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 활석(talc), 전분, 실리카 분말, 대전방지제 등의 입자의 유동성을 개선시키는 윤활제를 입자의 건조 분말에 첨가할 수 있다.
물론, 본 발명의 조성물은 임의의 적절한 갈렌 제형(galenic formulation)으로 존재할 수 있다.
유리한 구체적인 예에서, 본 발명의 입자는 수성 현탁액, 시럽 및 향낭(sachet) 내에 사용된다.
마지막으로, 입자는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 과립, 경구용 분말, 분산성 분말, 정제, 수(水)분산성 및 구강내분산성(orodispersible) 정제 등의 표준 갈렌 제형 내에 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 조성물은 주사 경로(injectable route)를 통한 투여용으로, 특히 이식성 지연 방출 제형(implantable sustained-release form)의 제조에 사용될 수 있다.
이 경우, 본 발명의 지질 입자는 크기가 좋기로는 0.5μm∼5μm가 되도록 분리된다. 투여 방법에 적합한 크기 분포를 얻기 위하여 체로 거르는 것이 좋다.
이들의 왁스 조성물은 주사 경로의 필요에 적합하도록 선택된다.
이러한 갈렌 제형으로, 용매와 계면활성 화합물의 사용에 관련되고, 에멀젼 중합 방법으로 얻어진 중합체 입자가 직면하는 독성 문제를 제거할 수 있다.
본 발명의 입자로, 왁스 매트릭스 1 g당 0.10∼3 g의 활성 성분의 충전 수준을 얻을 수 있다.
이러한 수준은 캡슐화 기술로는 얻을 수 없다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 마지막으로, 입자의 분해가 폴리락틱-글리콜릭 중합체 기재의 주사가능한 입자에서 일어날 수 있는 것 같은 어떠한 염증 반응도 일으키지 않는다.
약학 제형 (MOPRAL®)과 비교한 유리(free) 오메프라졸 (유리 OM) 또는 본 발명에 따른 입자형 (TG3, TG4)의 산성 매질에서의 저항성 실험에서 얻어진 결과를 나타낸다.
다음의 실시예는 비제한적이며, 단지 본 발명을 설명하기 위해 사용된 것이다.
실시예 1: 융점 35℃의 오메프라졸 함유 입자의 제조
오메프라졸 함유 입자 100 g을 제조하기 위한 예.
TG1 조성:
융점 35℃의 포화 트리글리세리드의 혼합물 (ABITEC의 Captex®) 79 g
탄산수소 나트륨 1 g
오메프라졸 20 g
입자의 제조 방법:
온도조절(thermostatized) 용기에서, 가장 높은 융점의 화합물을 그 융점보다 2℃ 높게 가열한 다음, 융점이 가장 높은 것부터 가장 낮은 것의 순서로 다른 화합물을 순차적으로 첨가하였다.
상기 혼합물의 온도를 서서히 낮추어, 얻어지는 새로운 혼합물의 융점보다 5℃ 높은 온도로 유지시켰다.
오메프라졸을 마지막으로 첨가하였다. 10,000 회전/분의 속도로 Turrax라는 상표의 터빈형 교반 시스템을 이용하여 지질 상 내에 이들 성분을 분산시켰다. 상기 혼합물은 균질하였고, 이를 0.2% 카르보폴 Ultrez 10을 포함하는 600 ml 레오 유동화(rheofluidifying) 수성 겔에 첨가하고, 소다로 pH 7±1로 중화시키고, 미리 지질 혼합물과 같은 온도로 하여, 3날 프로펠러를 가진 교반 시스템이 장착된 반응기에 넣었다.
조성물을 첨가하는 동안, 3날 프로펠러의 교반 속도는 180 rpm ± 90이었다.
조성물의 첨가를 완료한 후 3초 동안 교반을 유지하고 그 후에 멈추었다.
그 후 이 분산물을 15℃ 까지 냉각시켰다.
입자를 체로 거른 후 정수된 물로 세척하고, 그 후 회수 및 건조하였다.
그에 따라 얻어진 입자는 평균 크기가 230 미크론이었다.
실시예 2 알칼리화제 없이 융점이 35℃인 오메프라졸 함유 입자의 제조
입자 100 g을 제조하기 위한 예.
TG2 조성:
융점 35℃의 포화 트리글리세리드의 혼합물 (ABITEC의 Captex®) 80 g
오메프라졸 20 g
실시예 1에서 설명한 방법에 따라 입자를 제조하였다.
실시예 3: 융점 38℃의 오메프라졸 함유 입자의 제조
입자 100 g을 제조하기 위한 예.
TG3 조성:
융점이 38℃인 카프르산, 카프릴산 및 라우르산의 트리글리세리드 79 g
탄산수소나트륨 1 g
오메프라졸 20 g
실시예 1에서 설명한 방법에 따라 입자를 제조하였다.
실시예 4: 융점 42℃의 오메프라졸 함유 입자의 제조
입자 100 g을 제조하기 위한 예.
TG4 조성:
융점이 38℃인 카프르산, 카프릴산 및 라우르산의 트리글리세리드 75.05 g
¨파라핀 3.95 g
탄산수소나트륨 1.00 g
오메프라졸 20.00 g
실시예 1에서 설명한 방법에 따라 입자를 제조하였다.
실시예 5: 알칼리화제 없이 융점이 42℃인 오메프라졸 함유 입자의 제조
입자 100 g을 제조하기 위한 예.
TG5 조성:
융점이 38℃인 카프르산, 카프릴산 및 라우르산의 트리글리세리드 76 g
파라핀 4 g
오메프라졸 20 g
실시예 1에서 설명한 방법에 따라 입자를 제조하였다.
실시예 6: 융점 38℃의 옥시테트라시클린 히드로클로라이드 함유 입자의 제조
입자 100 g을 제조하기 위한 예.
TG6 조성:
융점이 38℃인 카프르산, 카프릴산 및 라우르산의 트리글리세리드 79 g
미분화(micronized) 타타르산 1 g
옥시테트라시클린 히드로클로라이드 20 g
실시예 1에서 설명한 방법에 따라 입자를 제조하였다.
실시예 7: 산성 매질에서의 저항성 및 알칼리화제 또는 산 중화제를 함유하거나 또는 함유하지 않는 오메프라졸 입자의 장시간 동안의 안정성의 비교
산성 매질에서의 저항성 연구
산성 pH에 대한 저항성을 측정하기 위하여, 조제물을 pH 1.2, 37.5℃에서 교반된 매질 내에 넣었다. 산성 pH에 대한 저항성은 시간의 함수로서 pH=6.8까지 중화 후의 오메프라졸의 투여 수준에 의해 측정하였다.
도 1에서 표시한 결과는 본 발명에 따른 오메프라졸 제형 및 MOPRAL® 과립(顆粒)은 산성 pH에 대한 저항성이 있다는 것을 나타낸다. 유리 오메프라졸은 수 분 내에 분해되었다. 오메프라졸를 추출한 후에 HPLC에 투입하였다.
안정성의 연구
앞선 실시예에 따른 배합으로부터 제조된 오메프라졸 미립자의 안정성 연구. 안정성을 불순물 수준의 측정에 의해 평가하였다.
실시예 탄산수소나트륨 T=0 1 개월 2 개월 3 개월 4 개월
TG1 1% I 0 0 0 0.1 0.02
C B1 b1 b1 b1 B1
TG2 0 I 0 0 0.01 0.03 0.07
C B1 b1 b1 b1 Be
TG4 1% I 0 0 0 0.02 0.03
C B1 b1 b1 b1 B1
TG5 0 I 0 0 0.01 0.03 0.06
C B1 b1 B1 Be Be
I=불순물, C=색, B1=약간 흰색 Be=베이지색
불순물을 유럽 약전(藥典)에 따라 측정하였다.
제형 탄산수소나트륨 오메프라졸 함량 (mg/100 mg)
T=0 1 개월 3 개월 6개월
TG1 1% 20.1 20.0 20.1 20.0
TG2 0 20.0 19.9 19.9 19.7
TG4 1% 19.9 20 19.9 19.8
TG5 0 20.1 20.2 20.0
오메프라졸 수준을 HPLC에 의해 경시적으로 측정하였다.
표 2 및 3의 결과는 알칼리화제를 함유하는 조성물이 더 높은 안정성을 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 8: 상이한 제형으로 쥐( rat )에 투여된 오메프라졸의 혈장( plasma ) 농도
이번 실험은 본 발명에 따른 미립자가 생체이용율에서 어떠한 감소도 일으키지 않는다는 것을 확인하기 위한 것이었다.
MOPRAL®이라는 이름으로 아스트라(Astra)에서 판매중인 종래의 형태의 미세과립에 대한 본 발명에 따른 입자를 함유하는 상이한 오메프라졸의 주 생체이용율 변수(main bioavailability parameter)를 비교하여 연구를 수행하였다.
오메프라졸의 상이한 제형에 대한 주 생체이용율 변수의 값을 표 3에 나타낸다.
시험 투여 경로 Cmax Ng/ml Tmax 시간 AUC ng.시간/ml 시험 AUC/ref AUC
TG1 입자 PO 124.1 0.1 95.1 221
TG2 입자 PO 120.1 0.1 92.1 212
TG3 입자 PO 211.0 0.12 115.6 265
TG4 입자 PO 210.4 0.11 114.5 265
MOPRAL® 미세과립 PO 14.33 2.25 43.52 -
- AUC: 시간에 대한 함수로서 오메프라졸의 혈장 농도의 곡선 아래 영역(Area Under the Curve) - PO는 경구(oral route)이다. - Cmax: 최대 혈장 농도 - Tmax: Cmax를 얻기 위해 필요한 기간
생체이용률 변수의 연구를 Sprague Dawley 종류의 쥐에서 수행하였다. 결과는 본 발명에 따른 입자는 생체이용률의 어떠한 감소도 유도하지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 9: 란소프라졸 함유 입자의 제조
입자 100 g을 제조하기 위한 예.
조성
융점이 38℃인 카프르산, 카프릴산 및 라우르산의 트리글리세리드 70.0 g
카프르산 및 라우르산의 트리글리세리드 9.5 g
탄산수소나트륨 0.5 g
란소프라졸 20.0 g
실시예 1에서 설명한 방법에 따라 입자를 제조하였다.
실시예 10: 에리트로마이신 함유 입자
에리트로마이신 함유 입자 120 g을 제조하기 위한 예.
조성
카프르산 및 카프릴산의 트리글리세리드 73 g
카프르산 및 라우르산의 트리글리세리드 10 g
트릴라우린 5 g
탄산수소나트륨 및 인산나트륨 (80/20) 2 g
에리트로마이신 30 g
즉, 건조 입자 120 g은 에리트로마이신 30 g을 함유한다.

Claims (28)

  1. 적어도 1종의 활성 성분, 적어도 1종의 소수성 왁스 및 혼입된 활성 성분을 중화시키는 적어도 1종의 중화제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 물, 계면 활성제, 유화제 또는 용매를 전혀 함유하지 않는 매우 소수성의 고체 지질 입자형 갈렌계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중화제는 알칼리화제 또는 산성화제인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  3. 제1항 또는 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서, 45℃ 이하, 좋기로는 37.5℃ 이하의 온도에서 고체인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  4. 제1항 도는 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 지질 입자는 구형인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 소수성 왁스는 식물성, 동물성 또는 광물성 왁스이거나, 또는 적어도 1종의 왁스와 적어도 1종의 비양친매성 오일의 혼합물인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 왁스의 양은 0.5%∼99%, 좋기로는 1%∼55%인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 1종의 소수성 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 왁스의 융점은 15℃∼75℃, 좋기로는 30℃∼45℃인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 왁스는 트리글리세리드 및 그 유도체, 팜유, 카나우바 왁스, 칸델리라 왁스, 알파 왁스, 코코아 버터, 지랍(ozokerite), 올리브 나무 왁스, 쌀 왁스, 수소화된 호호바 왁스 또는 꽃의 앱솔루트 왁스 등의 식물성 왁스, 밀랍 또는 변성 밀랍 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 산성화제는 탄산, 인산 및 그 유도체, 예컨대 시트르산, 락트산, 글리콜산, 타타르산, 벤조산, 프로피온산 및 그 유도체, 벤질산, 아스파르트산 또는 이들의 염, 산성 아미노산 및 이들의 유도체, 지방산과 같은 카르복실산과, 더 일반적으로는 약학 제형에 사용되는 산 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  11. 제10항에 있어서, 상기 산성화제는 시트르산 또는 타타르산인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  12. 제10항 또는 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 산성화제의 양이 0.1 질량%∼20 질량%, 좋기로는, 0.5 질량%∼5 질량%인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 알칼리화제는 약산 또는 유기산의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  14. 제13항에 있어서, 상기 알칼리화제는 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘의 염, 탄산수소나트륨, 나트륨, 마그네슘 또는 칼륨의 수산화물 및 알루미늄염, 특히 인산의 알루미늄염, 염기성 아미노산 또는 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  15. 제13항 또는 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 알칼리화제의 양은 0.1 질량%∼30 질량%, 좋기로는 1 질량%∼10 질량%인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 크기가 0.4 미크론∼1,500 미크론, 좋기로는 10 미크론∼250 미크론인 지질 입자의 형태인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 융점이 15℃∼70℃, 좋기로는 30℃∼45℃인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자의 활성 성분 충전 용량이 입자 중량을 기준으로 0.02%∼75%, 좋기로는 5%∼50%인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 중화되지 않은 지방산을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  20. 제19항에 있어서, 상기 중화되지 않은 지방산은 예를 들어, 미리스트산, 라우르산, 팔미트산 또는 올레산 등의 탄소 원자가 4∼18개인 직쇄 지방산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  21. 제19항 또는 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 지방산의 지방산 함량은 0.5 질량%∼75 질량%, 좋기로는 1 질량%∼30 질량%인 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분은 비타민 또는 프로비타민 A, B, C, D, E, PP 및 이들의 에스테르, 카로테노이드, 항라디칼 물질, 히드록시산, 방부제, 색소 침착에 작용하는 분자, 염증에 작용하는 분자, 생물학적 추출물, 항생제, 항진균제, 항기생충제, 항말라리아제, 흡착제, 호르몬 및 그 유도체, 니코틴, 항히스타민제, 스테로이드 및 비스테로이드 소염제, 살리실화 화합물, 항바이러스제, 진통제, 국소 마취제, 항바이러스제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스(tacrolmus) 등의 면역 시스템에 작용하는 분자 및 항체, 예컨대 피브레이트 및 스타틴 등의 지질 환원제, 세포증식억제제 및 항암제, 진통제, 혈관확장제, 혈관수축제, 앤지오텐신 전환 효소 및 포스포디에스테라제의 억제제, 질산화 및 항협심증 유도체, 베타 아드레날린 차단제, 칼슘 억제제, 항이뇨제 및 이뇨제, 기관지확장제, 아편제 및 그 유도체, 바비투르제(barbituric agent), 벤조디아제핀, 중추신경계에 작용하는 분자, 핵산, 펩티드, 안트라센 화합물, 파라핀유, 폴리에틸렌 글리콜, 무기염, 항경련제, 위액 분비 억제제(gastric antisecretory agent), 특히 오메프라졸, 라소프라졸 및 에소메프라졸을 포함하는 벤즈이미다졸 부류, 위 보호제(gastric bandages), 점토 및 폴리비닐피롤리돈, 전분 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 갈렌계.
  23. - 왁스와 가능하다면 중화되지 않은 지방산을 가장 높은 융점의 화합물의 융점보다 2℃ 또는 3℃ 높은 온도로 교반하면서 가열 및 혼합하는 제1 공정,
    - 강한 교반을 유지하면서, 중화제와 활성 성분을 첨가하는 제2 공정,
    - 제1 공정에서 얻은 혼합물을, 이 혼합물과 불혼화성이고, 미리 제1 공정과 동일한 온도로 한 겔에 분산시켜서, 0.1 g/l∼30 g/l, 좋기로는 0.2 g/l∼20 g/l 농도의 겔화제로, 활성 성분을 포함하는 지질 소적(小滴)을 제조하는 제3 공정,
    - 주입이 완료된 후 즉시 혼합물의 고화 온도 이하로 소적을 냉각시킨 다음, 에탄올을 함유하여도 좋은 물로 세척하는 제4 공정,
    - 세척된 입자를 체로 걸러 회수한 후 건조하는 제5 공정,
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제22항 기재의 갈렌계의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 세척 혼합물 중에서 에탄올의 비율은 0%∼25%, 좋기로는 1%∼10%인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 겔은 소수성기 또는 계면활성 작용기로 개질되지 않은 폴리아크릴 중합체 등의 카르복시비닐 중합체, 캐러게난(carragheenan), 예컨대 잔탄, 구아 및 카로브 검, 알기네이트, 셀룰로오스의 유도체, 펙틴, 한천 또는 이들의 혼합물 등의 다당류 증점제(thickner) 및 겔화제 중에서 선택되는 겔화제, 레오 유동화제 및 비계면 활성제로 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항 내지 제22항 기재의 적어도 하나의 갈렌계를 함유하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 화장품 조성물, 약학 조성물, 수의학 조성물 또는 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경구 또는 주사 투여용으로 사용되는 것인 조성물.
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