MX2007007887A - Sistema galenico novedoso para transporte del principio activo, metodo de preparacion y uso. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un sistema galenico novedoso con estabilidad prolongada; dicho sistema permite que un principio activo sea protegido, en particular un farmaco, en contra de la degradacion mientras pasa a traves del estomago despues de la absorcion oral; en particular, la invencion se refiere a un sistema galenico, en la forma de particulas lipidicas solidas estrictamente hidrofobas, que no contienen nada de agua, agentes tensioactivos, agentes emulsificantes, trazas de solventes, caracterizado ademas porque comprende al menos un principio activo, al menos una cera hidrofoba y al menos un agente que neutraliza el principio activo incorporado.

Description

SISTEMA GALÉNICO NOVEDOSO PARA TRANSPORTE DEL PRINCIPIO ACTIVO, MÉTODO DE PREPARACIÓN Y USO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un sistema galénico novedoso, la estabilidad del cual es prolongada. Dicho sistema permite que un ingrediente activo se proteja, particularmente un fármaco, en contra de su degradación mientras pasa a través del estómago después de la absorción oral. Con el sistema galénico de conformidad con la invención, es posible adicionalmente enmascarar el sabor de un ingrediente activo posiblemente contenido en el sistema galénico, para estabilizar dicho ingrediente activo, para modular las propiedades de liberación de dicho ingrediente activo, para enmascarar el efecto de la irritabilidad de la mucosa y la toxicidad de ciertos ingredientes activos. La ruta más simple y más práctica de administración terapéutica sigue siendo la ruta oral. En Francia, ésta representa 75% de la toma de fármacos (Pharmacie galénique, A. Le Hir - Ediciones Masson). Las formas de dosis pretendidas para la ruta oral esencialmente se presentan en dos formas, en forma líquida y en forma seca. Estas tienen la enorme ventaja de que no requieren ninguna acción médica durante su toma.

El pH del estómago se encuentra entre 2 y 6. La naturaleza acida del medio gástrico puede ocasionar degradación del ingrediente activo contenido en las composiciones ingeridas, antes de que éste último alcance el intestino, en donde teóricamente se absorben a través de la mucosa intestinal para pasar hacia el torrente sanguíneo. Dicho efecto deletéreo del tránsito gástrico puede ir en contra del objetivo deseado, por ejemplo, la absorción por el organismo de dicho ingrediente activo en su forma más eficiente para el efecto deseado. Esta desventaja es importante puesto que se dirige a las composiciones farmacéuticas. Por lo tanto se necesita un vehículo para los ingredientes activos ingeridas vía la ruta oral, capaz de asegurar que dicho ingrediente activo pasará a través del estómago y que dicho ingrediente activo no será degradado. Este es uno de los objetivos de la presente invención. Otros problemas se conocen bien con las formas de dosis pretendidas para la ruta oral, particularmente formas de dosis del fármaco. Un problema recurrente de estas formas de dosis es el acatamiento. El acatamiento es un factor principal sobre el cual la efectividad del tratamiento terapéutico depende directamente. En el acatamiento, uno también se refiere al buen uso del fármaco, se define como la acción de seguir un tratamiento del fármaco de conformidad con las indicaciones de la prescripción: observar la duración del tratamiento, el número y programa de las tomas. Tomada a una dosis inadecuada o a una frecuencia insuficiente, un fármaco tiene el riesgo de ser inactivo o no muy efectivo. En el caso de las afecciones transitorias, un mal acatamiento puede ser responsable de daños irreversibles. Las principales dificultades encontradas durante la administración oral varían de conformidad con la presentación. Para las formas secas, tabletas, cápsulas de gelatina, cápsulas, las desventajas son el efecto de tragar y el sabor. Si estas poblaciones tales como los ancianos, niños, ciertas personas que tienen trastornos mentales, deben ser orientadas hacia la forma líquida. Para las formas líquidas, su toma es muy fácil, pero esta forma siempre surge en contra de un problema no resuelto de enmascaramiento del sabor y de la inestabilidad de muchos ingredientes activos en una fase acuosa. También es uno de los objetivos de la presente invención el proponer un sistema galénico que provee enmascaramiento efectivo del sabor. Finalmente, sin importar la forma, también existen problemas de irritabilidad, toxicidad mucosal y gastro-toxicidad, encontradas durante la toma de ciertos ingredientes activos, particularmente de fármacos tales como agentes antiinflamatorios. También es uno de los objetivos de la presente invención el proponer un sistema galénico que provee liberación retrasada de un ingrediente activo, particularmente de manera que este último no se libere en el estómago durante la ingestión. Esta propiedad requiere la obtención de un sistema galénico el cual es estable en un medio ácido, por ejemplo, resistente a un pH ácido. Como se reclama en el documento PCT/US99/27981 , página 2, línea 4, los métodos utilizados para minimizar el mal sabor son variados: adición de edulcorantes, adición de saborizantes, formulación efervescente y tecnologías de revestimiento. Solamente las técnicas de revestimiento intentan enmascarar el sabor mientras que los otros métodos tratan de incrementar el sabor de la preparación. Estas técnicas de revestimiento también fueron producidas para prevenir la liberación de los ingredientes activos gastro-tóxicos en el estómago. Las técnicas de revestimiento consisten de la aplicación de una capa de compuestos, de polímeros o mezclas para aislamiento, alrededor del ingrediente activo con el objeto de aislarlo a partir del medio externo. Muchos compuestos políméricos, naturales o sintéticos han sido utilizados para formar esta capa extema. Uno puede distinguir principalmente los derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etil celulosa, carboximetílcelulosas, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosas o mezclas de estos productos. Esta técnica ha dado resultados interesantes para modular la velocidad de liberación y para la gastroprotección, pero un experto en la técnica sabe que el enmascaramiento del sabor no es satisfactorio y que la formulación en agua permanece inestable durante el tiempo, lo cual es incompatible con la preparación de formas acuosas tales como jarabes y suspensiones.

Se han utilizado otros polímeros tales como derivados de poliacrilatos, polímeros de amonío-metacrilato, o el metacrilato propuesto por la compañía ROHM, como se describe en los documentos FR 2795962 y WO 98/47493. Muchos estudios se han llevado a cabo con almidón y especialmente con policarbofilos y Carbopol como se describe en la patente WO 02/092106. Estas técnicas de revestimiento se conocen bien por un experto en la técnica. Uno puede distinguir métodos de revestimiento físicos, basados en aspersión de la solución de revestimiento en una turbina o en una cama fluida como se descpbe en las Patentes WO 00/30617 y WO 02/092106 por una parte, y revestimiento físico químico basado en coacervación o separación de fases como se describe en la patente de E.U.A. 3,341 ,416 por otra parte. Todas estas técnicas llevan a la colocación de una o más capas poliméricas externas que cubren una partícula central que consiste del ingrediente activo puro o de una mezcla en la forma de granulos del ingrediente activo con otros matepales vehículo como se describe en el documento EP 1194125 de la compañía Prographarm. Los inventores han observado que no es posible enmascarar el sabor y a la vez retener las propiedades de absorción de la molécula inicial. La liberación inmediata al nivel del tracto digestivo, se condiciona por el uso del polímero dependiente del pH, muy sensible al pH mayor de 7 de la cavidad bucal o del estómago, lo cual implica la adición de ácido a la formulación final.

Estas tecnologías de revestimiento tienen cierto número de desventajas: - la protección gástrica no es total - el enmascaramiento del sabor no es total y en el caso de los compuestos con fuerte amargura, el sabor es aún demasiado desagradable - las cinéticas de liberación están modificadas - las partículas revestidas tienen un tamaño de unos pocos cientos de mieras, y son perceptibles después de la absorción. En este caso, su degradación puede llevar a un mal sabor - los métodos de revestimiento son complejos, incluyen muchos pasos y tienen un alto costo. Estas tecnologías no son compatibles con la preparación de jarabes estables a largo plazo. Por lo tanto, estas tecnologías no son completamente satisfactorias. En una manera totalmente sorprendente e inesperada, los inventores han mostrado que mediante la adición de un agente que neutraliza el ingrediente activo incorporado dentro de las composiciones de las partículas lipídicas sólidas preparadas de conformidad con el método descrito en la patente WO 99/65448, que contienen un ingrediente activo, es posible obtener partículas hidrófobas estables en el estómago y las cuales solamente se liberan en el tracto digestivo, por lo tanto proveyendo gastro-protección.

Además, estas composiciones permiten que el sabor sea totalmente enmascarado sin cambiar las propiedades de liberación del ingrediente activo. Por lo tanto, la presente invención propone un sistema galénico novedoso proveyendo: - gastro-protección, - enmascaramiento del sabor, - protección del ingrediente activo, particularmente en un medio ácido, - posibilidad de modulación de las propiedades de liberación, - enmascaramiento de los efectos de la irritabilidad mucosal y toxicidad de ciertos ingredientes activos, - preparación de formas acuosas, con sabor enmascarado, estable e independiente del pH. El sistema galénico de conformidad con la invención se caracteriza porque se forma por una mezcla de compuestos hidrófobos insolubles en agua, siempre y cuando se encuentre en la forma de un sólido a temperatura ambiente, y siempre y cuando se encuentre totalmente libre de compuestos tensioactivos, de residuos solventes, y de agua, la cual puede estar en el origen de las reacciones de hidrólisis u oxidación de un ingrediente tipo que puede contener. Este sistema galénico tiene la capacidad de incorporar compuestos de naturaleza hidrófila, hidrófobas, o mineral.

Por lo tanto, el objetivo de la invención es un sistema galénico, en la forma de partículas lipídicas sólidas estrictamente hidrófobas las cuales estrictamente no contienen agua o agentes tensioactivos o emulsificantes o trazas de solvente, caracterizado porque comprende al menos un ingrediente activo, al menos una cera hidrófoba, y al menos un agente que neutraliza el ingrediente activo incorporado. Subsecuentemente en el texto, se entenderá que las expresiones "sistema galénico", "partícula lipídica", o incluso adicionalmente "gotita" o "gotita lipídica" tienen el mismo significado. De conformidad con la invención, el agente neutralizante puede ser un agente alcalinízante o un agente acidificante. De conformidad con una primera modalidad de la invención, el agente neutralizante es un agente acidificante que se puede seleccionar a partir de ácido carbónico, ácido fosfórico y sus derivados, ácidos carboxílícos tales como ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido propiónico y sus derivados, ácido bencílico, ácido aspártico o sus sales, aminoácidos ácidos y sus derivados, ácidos grasos, y más generalmente compuestos ácidos utilizados en formulaciones farmacéuticas, incluyendo los compuestos descritos en las categorías de "agente acidificante" y "agente regulador del pH" a partir de la lista de ingredientes farmacéuticos de la farmacopea de los Estados Unidos así como aquellos descritos en la lista GRAS editada por the Food and Drug Administration.

Preferiblemente, el agente acidificante es ácido cítrico o tartárico. Bajo esta primera modalidad, el agente acidificante se encuentra en una cantidad que puede estar entre 0.1 % y 20% en masa y preferiblemente entre 0.5% y 5%. De conformidad con una segunda modalidad de la invención, el agente neutralizante es un agente alcalinizante o un agente capaz de capturar protones, tales como sales farmacéuticamente aceptables de un ácido débil o de un ácido orgánico, y en particular aquellos descritos en las categorías de "agente alcalinizante" y "agente regulador de pH" a partir de la lista de ingredientes farmacéuticos de la farmacopea de los Estados Unidos así como aquellos descritos en la lista GRAS editada por the Food and Drug Administration. El agente alcalinizante se puede seleccionar a partir de sales de sodio, de potasio o de magnesio, bicarbonato de sodio, hidróxídos de sodio, magnesio, potasio, así como sales de aluminio, particularmente la sales de aluminio del ácido fosfórico; aminoácidos básicos; o sus mezclas.

Preferiblemente, el agente alcalinízante es bicarbonato de sodio. De conformidad con esta modalidad particular de la invención, el agente alcalinizante puede estar en una cantidad de entre 0.1 % y 30% en masa y preferiblemente entre 1 % y 10%. De conformidad con una modalidad particular de la invención, el sistema galénico está adicionalmente libre de talco.

De conformidad con incluso otra modalidad particular de la invención, las partículas lipídicas son sólidas a una temperatura que puede tener un intervalo de hasta 45°C, preferiblemente hasta 37.5°C. De conformidad con otra modalidad particular de la invención, las partículas lipídicas se encuentran en forma esférica. Por cera hidrófoba de conformidad con la invención, se entiende que el sistema galénico puede consistir de una o más ceras, ya sea ceras vegetales, animales o minerales, o de una mezcla de una o más ceras y de al menos un aceite no amfifílico. El sistema galénico puede comprender adicionalmente al menos un compuesto hidrófobo con el cual el punto de fusión y las propiedades físico químicas tales como la dureza, se pueden ajustar. Como un ejemplo de un compuesto hidrófobo, se puede mencionar la cera de abeja o incluso el aceite de palmera. Se debe seleccionar una composición adecuada, la cual es compatible en términos de toxicidad, biocompatibilidad, no inmunogenicidad y biodegradabilidad con absorción vía la ruta oral o cualquier otro método de administración. En este caso, los componentes se seleccionan a partir de los componentes ya utilizados para administración oral, tales como aquellos definidos en la lista GRAS por the Food and Drug Administration, y de tal manera que las partículas formadas retienen sus propiedades de incorporación, de enmascaramiento del sabor y de estabilización de los ingredientes activos.

Por lo tanto, de conformidad con la invención, la cera se puede seleccionar a partir de cualquier cera conocida que se sabe que es compatible con los requerimientos de la invención. La cera puede se puede seleccionar en particular a partir de - triglicéridos y derivados - aceite de palmera - cera carnauba - cera candelíla - cera alfa - manteca de cocoa - ozokerita - ceras vegetales tales como cera del árbol de oliva, cera de arroz, cera de jojoba hidrogenada o ceras absolutas de flores - ceras de abeja y ceras de abeja modificadas De conformidad con una modalidad particular de la invención, la cera puede ser una mezcla de ceras. De conformidad con la ¡nvención, es posible utilizar una cera o una mezcla de ceras, el punto de fusión de la cual puede estar entre 15°C y 70°C, prefepblemente entre 30°C y 45°C. De conformidad con la invención, la cera puede estar en una cantidad entre 0.5% y 99%, prefepblemente entre 1 y 50%. El sistema galénico de la invención puede contener aditivos oleosos, pasty o sólidos, ingredientes activos liposolubles y solubles en agua.

Es posible utilizar otros compuestos, tales como alcoholes grasos de alto peso molecular, prefepblemente ácidos grasos lineales y saturados que tienen un número par de 12 a 30 átomos de carbono, esteres de ácidos y alcoholes de alto peso molecular notablemente los esteres de ácidos lineales y saturados con un número par de 4 a 20 átomos de carbono y de alcoholes lineales y saturados con un número par de 14 a 32 átomos de carbono. En cualquier caso, la mezcla obtenida se debe caracterizar por un punto de fusión final entre 15°C y 70°C, po; la ausencia de compuestos tensioactivos, por una conducta hidrófoba y la no humectabilidad en agua. Además de las ceras mencionadas, la composición de conformidad con la invención puede contener un aceite o una mezcla seleccionada a partir de: - aceites de silicona hidrófobos con una viscosidad entre 5 y 9,000 centistokes, ciclometiconas, - aceites lipófilos organofluorados, - perhidroescualeno. Se pueden utilizar otros compuestos oleosos tales como alcohol oléico, lanolina, aceite de girasol, aceite de palmera, aceite de oliva, ácidos grasos y alcoholes grasos pero la mezcla oleosa obtenida debe ser caracterizada por una conducta hidrófoba, ausencia de miscibilidad con agua y un punto de fusión entre 15°C y 70°C, preferiblemente entre 30°C y 45°C. Para ajustar la consistencia, es posible introducir adicionalmente dentro de la composición, arcillas o sus dispersiones oleosas, gomas de silícona fenilada, almidones, agentes estructurales de grasa.

Cierto número de compuestos tales como llenadores minerales, con los cuales se puede ajustar la densidad y plasticidad, se pueden añadir a la matriz hidrófoba del sistema galénico. Entre los compuestos minerales, se pueden seleccionar de manera ventajosa talco, caolina. De conformidad con la invención, las partículas lipídicas pueden tener un tamaño entre 0.5 mieras y 1 ,500 mieras, preferiblemente entre 10 mieras y 250 mieras. Las partículas lipídicas de conformidad con la invención tienen la ventaja de permitir la liberación retrasada de un ingrediente activo el cual puede estar contenido en éstas, de una estabilidad muy alta a un pH ácido, particularmente en una formulación acuosa acida, por lo tanto proveyendo protección del ingrediente activo cuando se encuentra en contacto con un medio que tiene un pH ácido tal como por ejemplo el medio gástrico, y el enmascaramiento total del sabor. En esta descripción, el término "activo" se utiliza para designar cualquier sustancia que se puede utilizar en cosméticos, farmacia, biotecnología, en el campo veterinario, o incluso en alimentos. Particularmente, de conformidad con la invención, el ingrediente activo puede ser una sustancia terapéutica activa la cual puede ser administrada de manera ventajosa a humanos o a otros animales para diagnóstico, curación, reducción, tratamiento o prevención de la enfermedad. De conformidad con la invención, el ingrediente activo puede ser cualquier compuesto de naturaleza hidrófila, hidrófoba o mineral.

De conformidad con la invención, el ingrediente activo se puede disolver o dispersar en el sistema galénico. Por supuesto, de conformidad con la invención, el ingrediente activo puede ser una mezcla de ingredientes activos. El ingrediente activo se puede seleccionar a partir de aceites esenciales, saborizantes, pigmentos, llenadores, colorantes, enzimas y coenzimas, y otras sustancias activas. Entre los ingredientes activos que se pueden incorporar dentro del sistema galénico de conformidad con la invención, se pueden mencionar vitaminas o pro-vitaminas, A, B, C, D, E, PP y sus esteres, carotenoides, antisépticos, moléculas que actúan sobre la pigmentación, sobre la inflamación, extractos biológicos. El ingrediente activo también se puede seleccionar a partir de conservadores, antioxidantes, colorantes y pigmentos, células y organelos celulares o incluso componentes farmacéuticos que se pretenden para el tratamiento de patologías, particularmente patologías de la piel o de la mucosa. Como un ejemplo de un ingrediente activo terapéutico que se puede incorporar dentro del sistema galénico de conformidad con la invención, se puede hacer mención a antibióticos, agentes antitusivos, tales como dextrometorfano y sus derivados, o codeína, agentes antifungales, incluyendo compuestos azotados tales como cetoconazol, agentes antiparasitarios incluyendo amfoterícina B y derivados bencimidazolados, agentes antimalariales incluyendo proguanil, cloroquina, adsorbentes, hormonas y derivados, nicotina, agentes antihistamínicos, corticoides, agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos incluyendo compuestos arilcarboxílicos, ibuprofen y cetoprofen, agentes antialérgicos, agentes antálgicos incluyendo paracetamol y compuestos salicilados, noramidopiridina y sus derivados, anestésicos locales, agentes antálgicos, agentes antivirales, anticuerpos, moléculas que actúan sobre el sistema inmune tales como ciclosporina y tacrolimus, agentes citostáticos y anti-cáncer incluyendo agentes alquilantes, nitroso-ureas, compuestos de organoplatino, taxoides y sus derivados, alcaloides vinca, agentes reductores de lípídos incluyendo estatinas y fibratos, vasodilatadores, vasoconstrictores, inhibidores de la fosfodiesterasa y enzimas que convierten angíotensína, derivados nitrados y antíanginales, anti-arrítmícos incluyendo diltiazem, agentes bloqueadores beta adrenérgicos, inhibidores de calcio, antidiuréticos y agentes diuréticos, broncodilatadores, opioides y sus derivados, agentes barbitúricos, benzodiacepinas, moléculas que actúan sobre el sistema nervioso central, ácidos nucleicos, péptidos incluyendo insulina y calcitonina, compuestos de antraceno, aceite de parafina, polietilenglicol, sales minerales, agentes antiespasmódicos, agentes gástricos anti-secretores en particular, la clase de bencimidazoles incluyendo Omeprazol, Lanzoprazol, Esomeprazol y sus derivados, bandas gástricas, arcillas y polivínilpirrolídona, almidones. Esta lista exhaustiva en ningún sentido es limitante.

De conformidad con la invención, las partículas lipídicas tienen un punto de fusión, después de la incorporación del ingrediente activo, entre 15°C y 70°C, preferiblemente entre 30°C y 45°C. La capacidad de carga de las partículas con el ingrediente activo puede tener un intervalo de 0.02% a 75% basándose en el peso de las partículas, particularmente de 5% a 50%. De conformidad con incluso otra modalidad de la invención, es posible introducir dentro del sistema galénico de conformidad con la invención, un ácido graso no neutralizante el cual puede ser cualquier ácido graso no neutralizante compatible con los requerimientos de la invención. Los ácidos grasos no neutralizantes se pueden seleccionar a partir de ácidos grasos con cadenas lineales que tienen un número de átomos de carbono entre 4 y 18, tal como por ejemplo ácido mirístico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido behénico o incluso ácido oléico. De conformidad con una modalidad particular de la invención, en ácido graso no neutralizante puede consistir de una mezcla de ácidos grasos no neutralizantes. De conformidad con la invención, el ácido graso no neutralizante se puede utilizar a un nivel de ácido graso entre 0.5% y 75% en masa y preferiblemente entre 1 % y 30%. Un experto en la técnica está consciente de que cuando la incorporación de estos ingredientes activos se lleva a cabo en el sistema galénico, una composición lipídicas adecuada se debe seleccionar de manera que las partículas son sólidas a la temperatura de uso, con un tamaño preferiblemente entre 0.5 mieras y 1 ,500 mieras, y preferiblemente entre 0.5 mieras y 1000 mieras, con lo cual se puede lograr un total enmascaramiento del sabor sin cambiar las propiedades de liberación y a la vez que se tiene una estabilidad muy alta en una formulación acuosa incluso a un pH elevado. Adicionalmente, se requiere que el método para la preparación de dicho sistema galénico sea aplicable, y comprenda adicionalmente un ingrediente activo. De conformidad con la invención, el sistema galénico comprende adicionalmente un ingrediente activo que se puede preparar de conformidad con el método descrito en la patente WO 99/65448. De conformidad con esta modalidad del método, las partículas se obtienen mediante mezcla con calentamiento moderado. Es específicamente en un primer paso, la cera y posiblemente el ácido graso no neutralizado se agitan a una temperatura de 2°C o 3°C por arriba del punto de fusión del compuesto que tiene el punto de fusión más elevado, y se mezclan; en un segundo paso, el agente neutralizante y el ingrediente activo se añaden a la vez que se mantiene una extensión intensiva; en un tercer paso, las gotitas de lípido se forman las cuales comprenden el ingrediente activo, mediante la dispersión de la mezcla obtenida en el primer paso dentro de un gel en el cual dicha mezcla no es miscible, se llevaron previamente a la misma temperatura que la mezcla obtenida en el primer paso, y con una concentración del agente gelíficante entre 0.1 g/l y 30 g/l, preferiblemente entre 0.2 g/l y 20 g/l; en un cuarto paso, tan pronto como se completa la inyección, las gotitas se enfrían inmediatamente bajo la temperatura de solidificación de la mezcla, y luego se lava con agua, la cual puede contener posiblemente etanol; en un quinto paso, las partículas lavadas se recuperan mediante tamizaje y luego se secan. En comparación con las técnicas de fundido en caliente, el método de la presente ¡nvención no incluye ningún emulsíficante o producto anfifílico en la composición, de manera que se provee una dispersión estable durante la fase de solidificación medíante enfriamiento. De conformidad con una modalidad particular del método de conformidad con la invención, cuando es necesario proveer la remoción total del ingrediente activo a partir de la superficie de las partículas lipídicas, la última modalidad comprende un paso para lavado de dichas partículas obtenidas con una mezcla de lavado que comprende etanol. En este caso, el etanol presente en la mezcla de lavado es esencial para el método debido a que el etanol permite el lavado completo de los residuos del ingrediente activo posible se pueden estar presentes en la superficie de las partículas lipídicas, que pueden generar un sabor desagradable. Por lo tanto, que conformidad con esta modalidad particular del método de conformidad con la invención, la mezcla de los diferentes componentes del sistema galénico (la cera y el ácido graso no neutralizante entre otros) y del ingrediente activo se logra en un primer paso del método. Esta mezcla se logra bajo condiciones de calor a 2°C o 3°C por arriba del punto de fusión del compuesto que tiene el punto de fusión más elevado. Un experto en la técnica está consciente de que se necesita aplicar un método de agitación adecuado para la dispersión de todos los componentes. A continuación, en un segundo paso, las gotitas lípídicas que comprenden el ingrediente activo se forman mediante la dispersión de la mezcla obtenida en el primer paso en un gel preparado con un agente gelifícante, con reofluido y no tensioactivo, el cual no es miscible con dicha mezcla, se lleva previamente a la misma temperatura, y con una concentración del agente gelificante entre 0.1 g/l y 20 g/l, una concentración lo suficientemente elevada para asentar la dispersión. Puede ser preferible inyectar la composición dentro del gel, por ejemplo a través de un puerto localizado en la base de un reactor. La agitación que se debe mantener a lo largo de la inyección, tiene la característica de tener un soporte equipado con una paleta, que se pretende para dispersar la composición y una segunda paleta axial equipada con un propelente de tres paletas para formar las gotitas de la dispersión con un tamaño deseado. Este último paso es extremadamente rápido puesto que las gotitas se obtienen gradualmente durante la inyección de la composición. La agitación o necesita mantenerse después del término de la inyección, debido que las gotitas se asientan en el gel. En un tercer paso del método, tan pronto como la inyección se completa, las gotitas se enfrían inmediatamente bajo la temperatura de solidificación de la mezcla y luego se lavan.

La fase de lavado es muy importante debido a que con la última, no existen residuos en la superficie de las partículas, los cuales puedan generar un sabor desagradable. Por lo tanto, cualquier modalidad del método de la invención, con respecto al lavado de las partículas se puede lograr mediante el uso de una mezcla de lavado que consiste de agua y etanol en una proporción entre 0% y 25% de etanol. Finalmente, en un cuarto paso, las partículas lavadas se recuperaron entonces mediante tamizado y luego se secaron. Las partículas obtenidas tienen una mayor homogeneidad de tamaño y se pueden manejar industrialmente sin ninguna precaución particular. Un experto en la técnica está consciente de que también se pueden utilizar otros métodos de dispersión semejantes a sonicación o mezclas estáticas. Por lo tanto, el método de conformidad con la invención es rápido y no requiere ningún paso de agitación largo y delicado. Con esto, el ingrediente activo se puede incorporar dentro del sistema galénico tan pronto como en el primer paso de mezclado de los diversos ingredientes de la composición. Entre los agentes gelifícantes, de reofluido y no tensioactivos adecuados para la formación del gel utilizado como un medio de dispersión de conformidad con la invención, se puede hacer mención de los polímeros de carboxivinilo tales como polímeros poliacrílicos no modificados por grupos hidrófilos o agentes tensioactivos, carragenanos, espesantes y agentes gelificantes polisacáridos tales como gomas de xantanos, guar y carob, alginatos, derivados de celulosa, pectinas, agar, o una mezcla de los mismos. Las partículas lipídicas que comprenden un ingrediente activo se pueden incorporar dentro de cualquier composición, particularmente dentro de cualquier composición cosmética, farmacéutica, veterinaria o de alimento. Por lo tanto, el objetivo de la invención también es una composición que comprende al menos una partícula lipídica que contiene un ingrediente activo. La composición de conformidad con la invención puede comprender adicionalmente cualquier aditivo que tiene el objetivo de cambiar el aspecto de la reología de la misma. Por ejemplo, los agentes lubricantes que mejoran la fluidez de las partículas tales como el talco, almidones, polvos de sílice, agentes anti-estáticos, se pueden añadir al polvo seco de las partículas. Por supuesto, la composición de conformidad con la invención puede estar en la forma de cualquier formulación galénica adecuada. En una modalidad ventajosa, las partículas de la ¡nvención se aplican dentro de las suspensiones acuosas, jarabes y bolsitas (sachets). Finalmente, las partículas también se pueden aplicar dentro de las formulaciones galénicas estándares tales como cápsulas, cápsulas de gelatina, granulos, polvos orales, polvos para dispersión, tabletas, tabletas hidrodíspersables y orodispersables.

De conformidad con otro aspecto de la invención, las composiciones que se pueden utilizar para administración vía la ruta inyectable y en particular para la preparación de formas implantables de liberación sostenida. En este caso, las partículas lipídicas de conformidad con la invención se separan de manera que tienen un tamaño preferiblemente entre 0.5 um y 5 um. Es preferible tamizarlas con el objeto de obtener una distribución de tamaño adecuada con el método de administración. Su composición de cera se selecciona de manera que satisface los requerimientos de la ruta inyectable. Con esta forma galénica, es posible eliminar los problemas de toxicidad encontrados con las partículas políméricas obtenidas con los métodos de polimerización de la emulsión, en relación con el uso de los solventes y de los compuestos del agente tensioactivo. Con las partículas que conformidad con la invención, se pueden obtener niveles de carga del ingrediente activo entre 0.10 y 3 gramos/gramos de matriz de cera. Un experto en la técnica está consciente de que estos niveles no se pueden lograr con las tecnologías de encapsulación. Finalmente, la degradación de las partículas no ocasiona ninguna reacción inflamatoria puesto que esto se puede realizar con partículas inyectables basadas en polímero de poliláctico-glicólico.

La figura 1 muestra los resultados obtenidos en la prueba de resistencia en un medio ácido de Omeprazol libre (OM libre) o en la forma de partículas de conformidad con la invención (TG3, TG4) en comparación con la forma farmacéutica (MOPRAL®). Los ejemplos a continuación no son limitantes, solamente se utilizan para ilustración de la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de partículas que contienen Omeprazol con un punto de fusión de 35°C Un ejemplo dado para la elaboración de 100 g de partículas que contienen Omeprazol: Composición de TG1 : Mezcla de triglicéridos saturados con un punto de fusión de 35°C (Captex® a partir de ABITEC) 79 g Bicarbonato de sodio: 1 g Omeprazol: 20 g Procedimiento para la preparación de las partículas: En un contenedor con termostato, el compuesto con el mayor punto de fusión se lleva a 2°C por arriba de su temperatura de fusión, y luego los diferentes compuestos con puntos de fusión a partir del mayor hacia el menor se añaden gradualmente. La temperatura de la mezcla se disminuye gradualmente de manera que se mantiene a 5°C por arriba de la temperatura de fusión de la nueva mezcla obtenida. El Omeprazol se añade al final. La dispersión de estos componentes en la fase lipídica, se logra por medio de un sistema de agitación del tipo de turbina de marca Turrax a una velocidad de 10,000 revoluciones/minuto. La mezcla se hace homogénea, se añade a 600 ml de gel acuoso reofluido con 0.2% de Carbopol Ultrez 10, neutralizado a pH 7 ± 1 con NaOH, llevada previamente a la misma temperatura que la mezcla lipídica y contenida en un reactor equipado con un sistema de agitación con un propelente de tres paletas. Durante la adición de la composición, la velocidad de agitación del propelente de tres paletas es de 180 rpm ± 90. La agitación se mantiene por 3 segundos después del término de la adición de la composición, y luego se detiene. La dispersión se enfría entonces a 15°C. Las partículas se recuperan mediante tamizaje y luego se lavan con agua purificada, y se recuperan y se secan. Las partículas así obtenidas tienen un tamaño promedio de 230 mieras.

EJEMPLO 2 Preparación de partículas que contienen Omeprazol con un punto de fusión de 35°C sin ningún agente alcalinizante Ejemplo dado para la elaboración de 100 g de partículas.

Composición de TG2: Mezcla de triglicéridos saturados con un punto de fusión de 35°C (Captex® a partir de ABITEC) 80 g Omeprazol: 20 g Las partículas se prepararon que conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1.

EJEMPLO 3 Preparación de particulas que contienen Omeprazol con un punto de fusión igual a 38°C Ejemplo dado para la elaboración de 100 g de partículas.

Composición de TG3: Triglicéridos de ácido cáprico, caprílico y láurico con un punto de fusión de 38°C 79 g Bicarbonato de sodio: 1 g Omeprazol: 20 g Las partículas se prepararon de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1.

EJEMPLO 4 Preparación de partículas que contienen Omeprazol con un punto de fusión igual a 42°C Ejemplo dado para la elaboración de 100 g de partículas.

Composición de TG4: Triglicéridos de ácido cáprico, caprílico y láurico con un punto de fusión de 38°C 75.05 g Parafina 3.95 g Bicarbonato de sodio: 1 -00 g Omeprazol: 20.00 g Las partículas se prepararon de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1.

EJEMPLO 5 Preparación de partículas que contienen Omeprazol con un punto de fusión igual a 42°C, sin ningún agente alcalinizante Ejemplo dado para la elaboración de 100 g de partículas.

Composición de TG5: Triglicéridos de ácido cáprico, caprílico y láurico con un punto de fusión de 38°C 76 g Parafina 4 g Omeprazol: 20 g Las partículas se prepararon de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1.

EJEMPLO 6 Preparación de partículas que contienen clorhidrato de oxitetracicllina con un punto de fusión igual a 38°C Ejemplo dado para la elaboración de 100 g de partículas.

Composición de TG6: Triglicéridos de ácido cáprico, caprílico y láurico con un punto de fusión de 38°C 79 g Acido tartárico micronizado: 1 g Clorhidrato de oxitetraciclina: 20 g Las partículas se prepararon de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1.

EJEMPLO 7 Comparación de la resistencia en un medio ácido y de la estabilidad a largo plazo de partículas de Omeprazol que contienen o no, ya sea un agente para alcalinización o neutralización de los ácidos Estudio de resistencia en un medio ácido Con el objeto de determinar la resistencia a un pH ácido, las preparaciones se colocaron en un medio en agitación a pH 1.2 a 37.5°C. La resistencia al pH ácido se determinó mediante la dosis de los niveles de Omeprazol después de la neutralización a pH = 6.8 como una fusión del tiempo. Los resultados agrupados en la figura 1 muestran que las formulaciones de Omeprazol de conformidad con la invención así como los granulos de MOPRAL® son resistentes a un pH ácido. El Omeprazol libre se degrada dentro de unos pocos minutos. El Omeprazol se dosifica mediante HPLC después de la extracción.

Estudio de estabilidad Estudio de estabilidad de las micropartículas de Omeprazol preparadas a partir de formulaciones de conformidad con los ejemplos previos. La estabilidad se evaluó mediante la determinación del nivel de impurezas CUADRO 1 I = Impurezas; C = Color; B1 = blancuzco; Be = café claro. Las impurezas se determinan de conformidad con la farmacopea europea CUADRO 2 El nivel de Omeprazol se rastrea durante el tiempo mediante HPLC. Los resultados de los cuadros No. 2 y No. 3 muestran que las composiciones que contienen agentes alcalinizantes tienen una mayor estabilidad.

EJEMPLO 8 Curso de tiempo de la concentración plasmática del Omeprazol administrado en ratas para diferentes formulaciones Estas pruebas se llevan a cabo para monitorear que las micropartículas de conformidad con la invención no inducen ninguna reducción en la biodisponibilidad. El estudio se lleva a cabo mediante la comparación de los parámetros de biodisponibilidad principal de las diferentes partículas que contienen Omeprazol de conformidad con la ¡nvención, en contra de microgránulos de una forma previa comercializada por Astra bajo el nombre de MOPRAL®. Los valores de los parámetros de biodisponibilidad principal, para las diferentes formulaciones de Omeprazol se reúnen en el cuadro No. 3.

CUADRO 3 - AUC = área bajo la curva de la concentración plasmática del Omeprazol como una función del tiempo - la ruta PO es la ruta oral - Cmax: concentración plasmática máxima - Tmax: duración requerida con el objeto de obtener la Cmax. El estudio de los parámetros de disponibilidad se llevó a cabo en ratas del tipo Sprague Dawley. Los resultados muestran que las partículas de conformidad con la invención no inducen ninguna reducción de la biodisponibilidad.

EJEMPLO 9 Preparación de partículas que contienen Lansoprazol Ejemplo dado para la elaboración de 100 g de partículas. Composición Triglicéridos de ácido cáprico, caprílico y láurico con un punto de fusión de 38°C 70.0 g Triglicéridos de ácido cáprico y láurico 9.5 g Bicarbonato de sodio: 0.5 g Lansoprazol: 20.0 g Las partículas se prepararon de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1.

EJEMPLO 10 Partículas que contienen eritromicina Ejemplo dado para la elaboración de 120 g de partículas que contienen eritromicina: Composición Triglicéridos de ácido cáprico y caprílico 73 g Triglicéridos de ácido cáprico y láurico 10 g Trilaurina: 5 g Bicarbonato de sodio y fosfato de sodio (80/20) 2 g Eritromicína: 30 g es decir, 120 g de partículas secas contienen 30 g de eritromicina.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un sistema galénico, en la forma de partículas lipídicas sólidas estrictamente hidrófobas, que estrictamente no contienen nada de agua o de agentes tensíoactivos o de emulsificantes o trazas del solvente, caracterizado porque comprende al menos un ingrediente activo, al menos una cera hidrófoba y al menos un agente que neutraliza el ingrediente activo incorporado.

2.- El sistema galénico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente neutralizante es un agente alcalinízante o un agente acidificante.

3.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque es sólido a una temperatura que puede tener un intervalo hasta 45°C, preferiblemente hasta 37.5°C.

4.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque las partículas lipídicas se encuentran en forma esférica.

5.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque la cera hidrófoba es una cera vegetal, animal o mineral, o una mezcla del menos una cera y al menos un aceite no amfifílíco.

6.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque la cera se encuentra en una cantidad entre 0.5% y 99%, preferiblemente entre 1 % y 55%.

7.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque comprende adicionalmente al menos un compuesto hidrófobo.

8.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la cera tiene un punto de fusión que puede ser entre 15°C y 75CC, preferiblemente entre 30°C y 45°C.

9.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque la cera se selecciona a partir de triglicéridos y derivados, aceite de palmera, cera carnauba, cera candelila, cera alfa, manteca de cocoa, ozokerita, ceras vegetales tales como cera del árbol de oliva, cera de arroz, cera de jojoba hidrogenada o ceras absolutas de flores, ceras de abeja y ceras de abeja modificadas.

10.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el agente acidificante se selecciona a partir de ácido carbónico, ácido fosfórico y sus derivados, ácidos carboxílícos tales como ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido propiónico y sus derivados, ácido bencílico, ácido aspártico o sus sales, aminoácidos ácidos y sus derivados, ácidos grasos y más generalmente compuestos ácidos utilizados en formulaciones farmacéuticas.

11.- El sistema galénico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el agente acidificante es ácido cítrico o ácido tartárico.

12.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 , caracterizado además porque el agente acidificante se encuentra en una cantidad entre 0.1 % y 20% en masa y preferiblemente entre 0.5% y 5%.

13.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el agente alcalinizante se selecciona a partir del sales farmacéuticamente aceptables de un ácido débil o de un ácido orgánico.

14.- El sistema galénico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el agente alcalinizante se selecciona a partir de sales de sodio, potasio o magnesio, bicarbonato de sodio, hidróxidos de sodio, magnesio o potasio, así como sales de aluminio, particularmente las sales de aluminio del ácido fosfórico; aminoácidos básicos; o sus mezclas.

15.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado además porque el agente alcalinizante se encuentra en una cantidad entre 0.1 % y 30% en masa y preferiblemente entre 1 % y 10%.

16.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque aparece en la forma de partículas lipídicas con un tamaño entre 0.5 mieras y 1 ,500 mieras, preferiblemente entre 10 mieras y 250 mieras.

17.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque tiene una temperatura de fusión entre 15°C y 70°C, preferiblemente entre 30°C y 45°C.

18.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque la capacidad de carga de las partículas con un ingrediente activo puede tener un intervalo de 0.02% a 75%, basándose en el peso de las partículas, particularmente de 5% a 50%.

19.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque contiene adicionalmente un ácido graso no neutralizado.

20.- El sistema galénico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el ácido graso no neutralizado se selecciona a partir de ácidos grasos con cadenas lineales que tienen un número de átomos de carbono entre 4 y 18, tales como por ejemplo ácido mirístico, ácido láurico, ácido palmítico o incluso ácido oléico.

21.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 o 20, caracterizado además porque el ácido graso se encuentra a un nivel de ácido graso entre 0.5% y 75% en masa y preferiblemente entre 1 % y 30%.

22.- El sistema galénico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizado además porque el ingrediente activo se selecciona a partir de vitaminas o pro-vitaminas A, B, C, D, E, PP y sus esteres, carotenoides, sustancias anti-radical, hidroxiácidos, agentes antisépticos, moléculas que actúan sobre la pigmentación, sobre la inflamación, extractos biológicos, antibióticos, agentes antifungales, agentes antiparasitarios, agentes antimalariales, agentes adsorbentes, hormonas y derivados, nicotina, agentes antihistamínicos, agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, compuestos salicilados, agentes antialérgicos, agentes antálgicos, agentes anestésicos locales con agentes antivirales, anticuerpos y moléculas que actúan sobre el sistema inmune tales como ciclosporina, tacrolimus, agentes reductores de lípidos tales como fibratos y estatinas, agentes cítostáticos y agentes anticáncer, agentes antálgicos, vasodilatadores, vasoconstrictores, inhibidores de la fosfodiesterasa y enzima que convierte angiotensina, derivados nitrados y antianginales, agentes bloqueadores beta adrenérgicos, inhibidores de calcio, agentes antidíuréticos y agentes diuréticos, broncodilatadores, opioides y sus derivados, agentes barbitúrícos, benzodiacepinas, moléculas que actúan sobre el sistema nervioso central, ácidos nucleicos, péptidos, compuestos de antraceno, aceite de parafina, polietilenglicol, sales minerales, agentes anti-espasmódicos, agentes gástricos anti-secretores, en particular la clase de bencimidazoles incluyendo Omeprazol, Lanzoprazol y Esomeprazol, bandas gástricas, arcillas y polivinilpirrolidona, almidón.

23.- Un método para la preparación del sistema galénico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque en un primer paso, la cera y posiblemente el ácido graso no neutralizado se llevan con agitación a una temperatura a 2°C o 3°C por arriba del punto de fusión del compuesto que tiene el mayor punto de fusión, y se mezclan; en un segundo paso, el agente neutralizante y el ingrediente activo se añaden a la vez que se mantiene la agitación intensiva; en un tercer paso, las gotitas lipídicas que comprenden el ingrediente activo se forman mediante la dispersión de la mezcla obtenida en el primer paso en un gel con la cual dicha mezcla no es miscible, se lleva previamente a la misma temperatura que la mezcla obtenida en el primer paso, y con una concentración del agente gelificante entre 0.1 g/l y 30 g/l, preferiblemente entre 0.2 g/l y 20 g/l; en un cuarto paso, tan pronto como la inyección se completa, las gotitas se enfrían inmediatamente bajo la temperatura de solidificación de la mezcla, y luego se lavan con agua la cual puede contener posiblemente etanol; en un quinto paso, las partículas lavadas se remueven mediante tamizaje y luego se secan.

24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque en la mezcla de lavado, el etanol se encuentra en una proporción entre 0% y 25%, preferiblemente entre 1% y 10%.

25.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 o 24, caracterizado además porque el gel se prepara con un agente gelificante, reofluido y no tensioactivo, seleccionado a partir de polímeros de carboxivinilo, tales como polímeros poliacrílicos notificados mediante grupos hidrófobos o de agente tensioactivo, carragenanos, espesantes de polisacárido y agentes gelificantes tales con xantanos, gomas guar y carobe, alginatos, derivados de celulosa, pectinas, agar, o una mezcla de las mismas.

26.- Una composición que comprende al menos un sistema galénico como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.

27.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque es una composición cosmética, farmacéutica, veterinaria o alimenticia.

28.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26 o 27, caracterizado además porque se pretende utilizar para la administración vía una ruta oral o vía inyección.