CN100548270C - 改善药物适口性的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

改善药物适口性的药用组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100548270C
CN100548270C CNB2004800430930A CN200480043093A CN100548270C CN 100548270 C CN100548270 C CN 100548270C CN B2004800430930 A CNB2004800430930 A CN B2004800430930A CN 200480043093 A CN200480043093 A CN 200480043093A CN 100548270 C CN100548270 C CN 100548270C
Authority
CN
China
Prior art keywords
medicine
lipid
compositions
polymer
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004800430930A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1953734A (zh
Inventor
阿尼奥帕·拉梅什·曼乔治
莫汉·戈帕克里希纳·库尔卡尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Original Assignee
Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Council of Scientific and Industrial Research CSIR filed Critical Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Publication of CN1953734A publication Critical patent/CN1953734A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100548270C publication Critical patent/CN100548270C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了组合物，其包含脂类-聚合物基质以掩盖药物的苦味或令人不愉快的味道。所述脂类或脂类混合物与pH依赖性聚合物联合使用，其中所述聚合物为酸可溶的或可溶胀的。本发明公开了包含所述脂类-聚合物组合的苦味药物的掩味药用组合物的制备方法。在唾液酸度中保持皱缩的酸可溶的聚合物的共同使用抑制了药物在此pH时的释放，因而其还帮助抑制苦味。所述的组合物在胃的pH下立即输送大量的苦味药物，并具有改善的适口性。

Description

改善药物适口性的药用组合物及其制备方法
发明领域
本发明提供了改善药物适口性的药用组合物。更具体地，本发明涉及通过将药物分散在脂类-聚合物基质内来抑制药物的苦味。本发明的组合物在胃的pH中立即释放大量的药物。本发明也涉及这些组合物的制备方法。
发明背景
虽然正在开发许多输送系统以用于不同的给药途径，例如口服给药、肠胃外给药、经鼻给药以及透皮给药等等，但是对于药物输送，口服途径仍然最具吸引力，因为该给药模式是简单、方便、非侵入性及常见的药物输送方法。常规的口服剂型包括：诸如溶液、混悬剂的液体混合物，诸如片剂和胶囊及充液胶囊等等的固体剂型。该固体剂型还根据所需要的治疗作用来改良，如控释、缓释或者延释。然而，极端年龄的患者，例如儿童及老年人，在吞咽固体口服剂型时经常感到困难。对于这些患者，药物主要以液体剂型来提供，如溶液、乳液及混悬液。这些剂型通常将活性药物成分可感知地暴露于味蕾，当药物具有极不愉快的味道或苦味时，这就成为很严重的问题。
口服给药的药物的苦味在许多方面是不利因素。味道是控制依从性的重要参数。药物的不良味道引起吞咽困难或引起患者逃避服药，因而导致患者的低依从性。诸如使用甜味剂、氨基酸、调味剂的常规掩味技术在掩盖极苦药物的味道中通常是不成功的，这些极苦药物例如为奎宁，黄连素(barberin)，艾托考昔，抗生素，如左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、环丙沙星、头孢呋辛乙酰氧乙酯(cefuroxime axetil)、红霉素及克拉霉素。因此掩味技术被认为是重要的，并由许多研究者来开发该技术。
当药物具有极不愉快的味道和苦味时，掩味是主要问题，并且此问题不只限于口服液体组合物，如溶液、干糖浆和混悬液，在咀嚼片或分散片的配制过程中也可能遇到，其中这些剂型通常使得活性成分可感知地暴露于味蕾。依赖于剂型的类型，已使用各种方法来克服药物的不良味道和苦味。初期已尝试了用于掩味的多种方法，所述方法包括使用离子交换树脂、苦味药物与药物可接受赋形剂的复合及由脂类和多种聚合材料对药物进行包被。采用脂类来配制一些极苦药物。
第4,797,288号美国专利公开了新的药物输送系统，该药物输送系统基于用疏水性基质包被核心，使得包衣延迟该核心的水合作用。该输送系统包含设计用于咀嚼或吞咽的干药物颗粒。延迟核心的水合作用的疏水性基质包衣包含药物的约200-400％重量比。该疏水性材料具有25-100℃的熔点。该输送系统包含61-95％重量比的脂肪酸。
第1323161号英国专利公开了使用熔点不超过95℃的脂类包被乙酰氧基甲基苄基青霉素。由喷雾凝固法完成脂类的包被。所包被的粉末在pH为6.5时进行重组。该组合物保护青霉素免于受潮，也掩盖苦味。但是由于脂类的疏水性质，脂类的单独应用趋于延迟该药物的释放。
第2081092号英国专利公开了蜡材料和高分子量的水可溶胀材料的应用。加入该水可溶胀材料以改善溶解性，这帮助增加药物的吸收。但是在组合物中水可溶胀材料与脂类的共同应用具有有限的应用，因为这些组合物往往在用于重组干糖浆的水性介质中或也在混悬液中浸析药物。
第5,405,617号美国专利公开了用于制备味道-掩盖的组合物的无溶剂法，该无溶剂法涉及熔化的硬脂酰硬脂酸酯的喷雾凝固和随后混合活性药物。
第4,865,851号美国专利公开了以颗粒的形式掩盖头孢呋辛的乙酰氧基乙酯的极苦味道的方法，该方法通过用脂类或脂类的混合物的完整包衣进行包被以掩盖该味道。将包被的颗粒引入水混悬液中。所用的脂类在水中不溶但是可被分散或溶解在胃肠液中。在该组合物中用于掩味的脂类为95-10％，以及头孢呋辛乙酰氧乙酯为5-90％。优选的范围为脂类为90-70％，头孢呋辛乙酰氧乙酯为10-30％。在该专利中公开的实施例显示药物对脂类的比例为大于等于1∶4。
Robson等人(H.J.Robson，D.Q.M.Craig，D.Deutsch，InternationalJournal of Pharmaceutics，190，1999，183-192)研究了硬脂酸包被的头孢呋辛乙酰氧乙酯微粒在蒸馏水中及在pH为5.9、7和pH为8的Sorensen改良缓冲液中的溶解性。该研究表明在到达肠道时，该药物从硬脂酸包被的头孢呋辛乙酰氧乙酯微粒中的释放增加。该包衣帮助掩盖头孢呋辛乙酰氧乙酯的味道。Robson等人(H.J.Robson，D.Q.M.Craig，D.Deutsch，International Journal of Pharmaceutics，195，2000，137-145)还公开了缓冲组合物对头孢呋辛乙酰氧乙酯从硬脂酸包被的头孢呋辛乙酰氧乙酯微粒中的释放的影响。被研究的缓冲液包括Sorensen改良的磷酸盐缓冲液、柠檬酸磷酸盐缓冲液、混合的硼酸缓冲液和磷酸盐缓冲液，根据药典1994，所有这些缓冲液的pH范围为7。该研究显示了pH和钠离子浓度对释放机制的作用。硬脂酸与含钠离子的缓冲介质的相互作用对该释放机制是有效的。
在上述的公开中，在碱性介质中研究头孢呋辛乙酰氧乙酯的释放。Dantzig等人(参见Anne H.Danzig，Dale C.Duckworth，Linda B.Tabas，Biochimica et Biophysica Acta 1191，1994，7-13)表明头孢呋辛乙酰氧乙酯在肠腔中被酯酶水解成为头孢呋辛，降低头孢呋辛乙酰氧乙酯在肠腔中的浓度，导致吸收减少以及头孢呋辛乙酰氧乙酯在人体中的低生物利用度。因此诸如头孢呋辛乙酰氧乙酯的药物的制剂应是这样的，即该制剂在上部胃区域而不是在肠的pH中释放该药物。头孢呋辛乙酰氧乙酯已经只有32-50％的生物利用度，任何由于制剂方面的原因使生物利用度下降都应该最小化。
第4,897,270号美国专利公开了薄膜包被的头孢呋辛乙酰氧乙酯片剂以掩盖该苦味药物的味道，使得该薄膜包衣在数秒内破裂，片剂即刻崩解。此制剂用于改善头孢呋辛乙酰氧乙酯的生物利用度。该专利教导我们一旦与水性介质接触，头孢呋辛乙酰氧乙酯形成凝胶状的物质。该胶凝作用是温度依赖性的，并在～37℃的温度下，即在口服给药的片剂发生崩解的生理温度下发生胶凝化作用。此外，该专利还教导我们由于水分缓慢渗透穿过薄膜包衣，所以当口服给药时，具有常规薄膜包衣的、在核心中包含头孢呋辛乙酰氧乙酯的片剂导致药物的凝胶化。凝胶的形成导致片剂核心的不良崩解，从而导致头孢呋辛乙酰氧乙酯的不良溶出、吸收和生物利用度。因此，诸如头孢呋辛乙酰氧乙酯的药物应该被如此配制，即使该组合物在胃区域中即刻释放该药物，而没有所述缓冲液缓慢渗透进包衣材料的情况。该专利还教导我们用于头孢呋辛乙酰氧乙酯的包衣材料应该是这样的，即在凝胶化发生前其立即释放所述药物。
第5,972,373号美国专利公开了提供良好的生物利用度的掩味药用组合物。该组合物具有由聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯组成的高聚物、可溶解在胃中的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit E和用于掩味的甘油一酯：单硬脂酸甘油酯。这种包衣组合物适用于诸如头孢呋辛乙酰氧乙酯的药物，其更好地从上部胃区域中被吸收。但是，头孢呋辛乙酰氧乙酯显示了与基于氨基烷基甲基丙烯酸酯的诸如Eudragit E的聚合物的负相互作用。
Alonso等人(M.J.Alonso，M.L.Lorenzo-Lamosa，M.Cuna，J.L.Vila-Jato and D.Torres，Journal of Microencapsulation，1997，Volume 14，No.5，607-616)研究了将极苦药物头孢呋辛乙酰氧乙酯包囊在pH敏感的丙烯酸微球中以配制成混悬液剂型。该研究显示了阳离子聚合物Eudragit E(包含二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的聚合物)表现出与头孢呋辛乙酰氧乙酯的负相互作用。
第4,132,753号美国专利公开了用于从包含蜡样材料的并具有30℃-100℃熔点的组合物中可控释放药物的方法。在该蜡样材料熔化的温度下连续地搅动脂类药物混合物，该药物粉末沉入该蜡样材料的熔化表面内。通过冷却熔化的物质，随后分粒，获得包被的颗粒。公开的蜡样材料包括单硬脂酸甘油酯、氢化脂肪和蜡状脂族醇。第6,589,955号美国专利公开了加替沙星的掩味的儿科制剂。以加替沙星对脂肪酸的比例为1∶1.8至1∶2.3，用诸如硬脂酸或棕榈酸的脂肪酸形成加替沙星的掩味的共沉淀，优选的比例为1∶2.1。美国专利第6,156,339号公开了制备掩味的、固体的口服快速崩解剂型方法，所述剂型包含水可分散的载体、填充剂、药物活性物质和脂类，使得该药物活性物质与该脂类结合。药物活性物质对脂类的重量比例为1∶1至1∶10。
第2002138034号日本专利申请公开了包含苦味的抗组胺药物马来酸氯苯那敏和掩味的脂肪酸即硬脂酸的咀嚼片。该组合物包含在0.5pts.wt.至小于3pts.wt.脂肪酸每1pt.wt.药物范围内的脂肪酸。
在第2784895号法国专利公开了用脂类材料包被药物的咀嚼片。使用在37-75℃下熔化的脂类。该专利公开了用于包被所述药物的脂类为10％，优选为2-5％。
在诸如可咬碎的/可咀嚼的片剂或颗粒的配制中用于掩味用途的脂类材料导致在咀嚼过程中该脂类包衣破裂时药物的快速释放，然而这导致感觉到苦味。
第6,485,742号美国专利公开了包含维生素的亲水性核心物质的包被，通过将熔化的脂类逐滴加入在液化的核心物质上，使得该熔化的脂类固化并在该核心物质上形成包衣来实现所述包被。由脂类材料进行的包被掩盖了维生素的不良气味。所用的包衣材料为总的包衣材料的0.1-30％w/w。PCT国际申请WO 00/61119公开了药物的微囊化方法，通过该药物与熔化的并保持持续搅拌的包衣剂混合来实现该微囊化方法。在搅拌下，将该熔化的材料冷却以产生微囊。
第4,837,381号美国专利公开了包含生物活性蛋白或肽的蜡或脂肪的缓释微球制剂。本发明公开了在该微球制剂中使用了30-95％w/w的所述脂肪或蜡及2-70％的蛋白质或肽。
在第6,1174,52号美国专利中公开了通过组合物的热成型制备的微球，该组合物包含5-90％的药物活性物质、10-90％的单硬脂酸甘油酯和2-15％的聚乙二醇和硬脂酸棕榈酸甘油酯。
第2001288117号日本专利申请公开了采用脂肪酸甘油酯及任选的易水溶性物质对药物瑞巴匹特(rebamipide)口服制剂掩味。水溶性或溶胀物质用于增强该药物从脂类基质中释放。水溶性物质与脂类的共同应用限制了它们在脂类口服制剂中的应用。
在PCT国际申请WO 00/06122中公开了具有改良味道的药用组合物。将药物分散在基于1份该药物为1.5-15份重量比的甘油基质的脂肪酸酯中。该脂肪酸包被的药物颗粒进一步被水溶性、水不溶性或胃可溶的或肠溶聚合物(enteric polymer)包被。
在第0670716号欧洲专利中公开了基本无味的药物输送系统。该输送系统包含活性成分、具有50℃-200℃熔点的蜡核心材料和疏水性聚合物的基质。存在于该输送系统的疏水性材料的量为该基质的3-10％重量比，以及存在于该基质中的蜡核心的量为该基质的15-85％重量比。
在PCT国际申请WO 00/18372中公开了提供良好地掩盖苦味药物味道的、通过喷雾固化获得的用于口服给药的颗粒。该颗粒包含具有不愉快味道的药物和具有40℃-120℃的熔点、与聚合物一起用于掩盖该不愉快味道的脂类载体。与该脂类联合应用的聚合物或者是肠溶聚合物或者是胃溶聚合物。
PCT国际申请WO 03/059349号公开了包含用于增强生物利用度的微粒的口服快速分散剂型。该微粒包含药物：唑吡坦、作为滚圆助剂的诸如甘油一酯的脂肪酸、诸如聚乙二醇的溶解度增强剂和掩盖产品味道的聚合物包衣。
第2004091536号美国专利申请公开了干的可重组为泰利霉素混悬液的颗粒，该颗粒包含泰利霉素核和蜡状材料，该蜡状材料接连地用脂类和聚合物包衣包被两次和用另一任选地含有脂类和聚合物的包衣包被。
PCT国际申请WO 01/91761公开了包含苦味药物克拉霉素、甘油脂肪酸酯或硬脂醇和聚合物的基质，所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD和甲基丙烯酸共聚物S。该基质提供了无克拉霉素苦味的口服制剂。
以下专利和专利申请公开了单独的脂类或与诸如聚合物的其它非活性物质联合的脂类在药物的药用组合物中的用途：WO 02/72072；US 4,880,634；US 5,571,533；US 5,169,645；US 6,086,920；WO99/32092；US 6,139,877；US 5,891,476；EP 0855183。
脂类与诸如水排斥性、无毒性和无令人不愉快气味和颜色的性质相关，并且它们赋予组合物光滑的质地。这些性质使脂类成为掩味应用的良好候选物。但是，脂肪酸不表现出良好的成膜性，因此，由于药物必须完全分散在该脂类基质中，具有单独脂类的完整包衣需要更大量的脂类。因为药物必需分散在脂类基质中，诸如熔化制粒和喷雾凝固的技术也需要大量的熔化的脂类。
脂类性质上是疏水的，因此当以较高的量使用脂类时，严重损害药物的释放。上述公开的许多制剂使用聚合物和脂类的组合，以加速药物的释放。水溶胀性或水溶性聚合物与脂类的共同应用提供了所希望的药物的立即释放，但是不能提供所希望的掩味作用，尤其是对于液体口服组合物或用于重组的颗粒的情况。诸如乙基纤维素的pH非依赖性聚合物与脂类在掩味中的联合应用提供了这样的组合物，该组合物防止药物在如同口服液环境的水性介质中浸析，但是摄取时延迟该药物的释放。类似地，采用肠溶聚合物与脂类联合的组合物趋于延迟药物释放，直到它们到达肠道。上述公开的一些专利申请联合应用肠溶聚合物Eudragit E和脂类，其提供了药物的立即释放及掩味作用。但是，Eudragit E在pH高达5.5时表现出溶胀，并显示出与诸如头孢呋辛乙酰氧乙酯的某些药物的相互作用。
因此需要开发这样的制剂，用于掩味用途的所需要的总的聚合物量减少，然而所述组合物在胃区域中输送大量的药物，而没有延迟。此外，该聚合物应该是这样的，即其为掩味颗粒的重组提供了广泛的pH范围。
现在，我们已发现，在我们同时待审的申请PCT/IN03/00390和PCT/IN03/00392中公开并要求保护的pH敏感性聚合物，当与诸如脂肪酸、脂肪酸酯和脂肪醇的脂类联合用于药物的包被时，其在唾液酸度时表现出掩盖药物的苦味。与我们同时待审的专利申请PCT/IN03/00390、PCT/IN03/00392和美国专利申请第10/971,534号相比，完成有效的掩味所需要的聚合物的量更低。实现掩味所需的脂类的量也比美国专利4,865,851中的大大减少。此外，在相同的条件下，药物从本发明中脂类-聚合物混合物中释放的速率明显地比那些可从基于脂类或脂类混合物的制剂中获得的速率高。
发明目的
本发明的目的是应用pH依赖性聚合物与脂类的混合物，无论该脂类是单独的脂类还是脂类的混合物。
本发明的另一目的是提供包含脂类与酸可溶或可溶胀的聚合物联合的混合物的掩味制剂，该掩味制剂使得能够即刻输送大量的药物，同时确保改善适口性。
本发明的另一目的是提供药物制剂，其中主要通过使用特别合成的pH敏感性聚合物使所述药物溶于胃中，该pH敏感性聚合物在胃的酸性pH条件下溶解或溶胀，但在近中性或中性pH中不溶解。
本发明的另一目的是提供脂类-聚合物基质以包被药物，使得所需聚合物的量因其与脂类联合使用而降低，以及由于抑制药物苦味的该脂类-聚合物基质的协同作用也降低了脂类的量。
本发明的另一目的是与将药物分散在熔化的脂类中以便喷雾凝固或熔化制粒所需要脂类的量相比，用脂类-聚合物溶液包被药物以便减少需要的脂类的量。
本发明的另一目的是开发组合物，该组合物可在多种剂型中用于掩盖药物的苦味，同时使得能够在摄取时快速释放该药物，从而不改变该药物的利用度。
本发明的还一目的是提供在唾液的pH值下不释放药物的掩盖药物味道的组合物。
本发明的再一目的是开发掩味的颗粒，该颗粒可用于诸如混悬液、干糖浆口服液中，和诸如咀嚼片、快速释放片和常规片剂的固体剂型中。
发明概述
因此，本发明提供了包含药物、脂类组分和pH依赖性聚合物的药用组合物，其中该pH依赖性聚合物为酸可溶的或可溶胀的并具有式：P[A(x)B(y)C(z)]，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的聚合物，并且(x)＝30-95％，(y)＝5-70％，(z)＝0-60％，所有百分比均以w/w表示，以便x+y+z＝100％。
在本发明的一个实施方案中，所述pH依赖性聚合物选自酸可溶的聚合物或酸可溶胀的聚合物，包含分别为50-75％、15-35％和约5-15％w/w的单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯和乙烯基吡啶。
在本发明的另一实施方案中，所述脂类组分选自脂肪酸、脂肪酸的酯、脂肪醇、烃类、中性脂肪和蜡。
在本发明的另一实施方案中，所述脂肪酸选自饱和的或不饱和的脂肪酸。
在本发明的另一实施方案中，所述饱和的脂肪酸包括长链的脂族羧酸，如月桂酸、硬脂酸和棕榈酸。
在本发明的另一实施方案中，所述脂肪醇包括长链的脂族醇，如硬脂醇、棕榈醇和鲸蜡醇。
在本发明的另一实施方案中，所述脂肪酸的酯包括甘油与脂肪酸的酯，如单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯和氢化蓖麻油。
在本发明的另一实施方案中，将所述脂类组分以单一的脂类或脂类的组合被使用。
在本发明的另一实施方案中，所述组合物的pH依赖性聚合物对脂类的比值为1∶0.5至1∶40，优选为1∶1至1∶35。
在本发明另一实施方案中，所述组合物的药物对脂类的比值为1∶0.1至1∶8，优选为1∶0.4至1∶6。
在本发明的另一实施方案中，所述组合物的药物对pH依赖性聚合物的比值为1∶0.1至1∶1，优选为1∶0.1至1∶0.6。
在本发明的另一实施方案中，所述药物以其本身或以其药物可接受的盐或酯或酰胺的形式被使用。
在本发明的另一实施方案中，所述药物选自大环内酯类抗生素，例如，红霉素、阿奇霉素和克拉霉素；氟喹诺酮类，例如，环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和诺氟沙星；头孢菌素类，由头孢呋辛、头孢克洛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯(cepfodoxime proxetil)组成；非甾体类的抗炎止痛药，如布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚和双氯酚酸钠；COX 2抑制剂，如艾托考昔和塞来考昔；抗组胺药，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和马来酸氯苯那敏；噁唑烷酮类，如利奈唑胺以及诸如右美沙芬的其它药物。
在本发明的另一实施方案中，所述组合物在唾液酸度时不释放药物，但是在如胃中所见的pH≤3中，快速释放大量的药物。
在本发明的另一实施方案中，所述组合物为颗粒形式，所述药物分散在聚合物脂类基质本身中，或者所述组合物为药物可接受的剂型。
在本发明的另一实施方案中，所述药用组合物为口服液形式，如干糖浆或混悬液。
在本发明的另一实施方案中，所述药用组合物为固体剂型的形式，如咀嚼片、泡腾片、快速崩解片或分散片。
本发明液提供了制备包含药物、脂类组分和pH依赖性聚合物的药用组合物的方法，其中该pH依赖性聚合物为酸可溶的或可溶胀的并具有式：P[A(x)B(y)C(z)]，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的聚合物，并且(x)＝30-95％，(y)＝5-70％，(z)＝0-60％，所有百分比均以w/w表示，以便x+y+z＝100％，所述方法包括通过选自如下的技术将所述药物分散或包被在聚合物和脂类组分的基质中：微囊化、喷雾干燥、熔化制粒、托盘干燥法和喷雾凝固。
在所述方法的一个实施方案中，所述方法包括采用乳化溶剂蒸发法的微囊化，该微囊化通过以下步骤进行：通过将所述聚合物和脂类溶解在选自氯仿和二氯甲烷的有机溶剂中以形成脂类-聚合物溶液，将所述药物加入到该溶液中以形成有机相，将该有机相分散在含有0.1％-1％w/w量的聚乙烯醇的蒸馏水中，在25℃-30℃的温度下，将所述混合物以约500-1000rpm的速率连续地机械搅拌2-3小时，然后分离通过过滤得到的微粒并冻干所述颗粒5-10小时。
在所述方法的另一实施方案中，所述方法包括将以溶解或分散形式含有所述药物的所述聚合物和脂类的二氯甲烷或氯仿溶液浇注的厚块进行分粒，并在25℃至30℃下通过蒸发除去溶剂。
在所述方法的另一实施方案中，在搅拌下及保持温度高于脂类熔点3℃-5℃的条件下，将所述聚合物和所述药物分散在熔化的脂类中以获得熔化的物质，然后将该熔化的物质逐渐地冷却以得到颗粒，随后将颗粒进行筛分。
在所述方法的另一实施方案中，所述方法包括将含有所述药物的脂类-聚合物溶液喷雾干燥以得到微粒，该微粒随后在干燥气体存在被干燥，所述干燥气体选自氮、氩、二氧化碳和空气。
发明的详细说明
本发明提供了口服的药用组合物，该药用组合物有效地抑制活性成分的苦味、不愉快味道和其它不良味道。更具体地，本发明涉及脂类-聚合物混合物的应用，该脂类-聚合物混合物掩盖所述药物的苦味以及给药时在胃的pH中释放大量的药物而没有延迟。本申请公开的所述组合物主要包含与脂类联合的酸可溶或可溶胀的聚合物。本发明公开了脂类或脂类混合物与pH依赖性聚合物的联合应用，该pH依赖性聚合物为酸可溶的或可溶胀的。在我们先前提交的同时待审的专利申请PCT/IN03/00390和PCT/IN03/00392中公开了所述聚合物的组成和制备方法。
在专利申请PCT/IN03/00390和PCT/IN03/00392中公开了采用合成的酸可溶聚合物的掩味组合物及其在多种药用组合物中的应用，该药用组合物提供了基本上立即地释放，而未引起所述活性成分吸收的任何延迟。这些聚合物的应用在掩盖欲以口服剂型使用的所述药物的味道方面是有效的，该口服剂型例如为口服液和固体剂型，如咀嚼片、分散片和快速崩解片。这些聚合物的优点在于它在近中性的pH中不溶解而在酸性pH中溶解，使得所述药物在胃中的释放不受影响。
取决于剂型的类型，赋予适口性所需的聚合物的量不同。此外所述活性成分的剂量也影响所述聚合物包衣的性能。在一些情况下，当剂量较高时，需要更多的聚合物量以提供有效的包衣。诸如干糖浆和混悬液的液体剂型需要更均质和更完整的聚合物包衣来赋予掩味效果，且与常规的固体剂型相比，聚合物的需要量更高。
美国专利申请第10/971,534号公开了包含与其它pH依赖性聚合物或pH非依赖性聚合物联合的酸可溶聚合物的聚合物混合物在掩味中的用途。所述聚合物混合物用于减少在混合物中的每一聚合物的量，以便很好地处于由FDA所规定的安全的每日允许量的范围内，且在组合物中的所述聚合物的总量高到足以提供掩味效果。所述聚合物的总量与药物的优选比例为0.5∶1-4∶1。所公开的聚合物包衣的量对于防止所述药物在唾液中或在用于重组所包被的颗粒的水性介质中浸析是必要的。这种组合物对于沿胃肠道具有广泛吸收窗的药物以及对于药物的立即释放而没有延迟是有用的。
期望的是应用最少量的聚合物来达到所需要的药物释放速率。本发明与现有技术的不同之处在于其进一步减少了用于掩盖不愉快味道的聚合物的量。本发明公开了脂类-聚合物基质在掩味应用中的用途，其减少了所需要的聚合物以及脂类的量。所述药物对聚合物的比例为1∶0.1-1∶1。本发明所述组合物导致所述药物的几乎立即和快速释放。这种具有快速立即释放的组合物对于需要所述药物被快速吸收以引起及早治疗作用的情况是有用的。所述组合物也提高了具有限制于上部胃区域的狭窄吸收窗的药物的生物利用度。所述组合物中使用的酸可溶的或可溶胀的聚合物包含分别为50-75％、15-35％和5-15％w/w的单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯和乙烯基吡啶。
为了将极苦药物配制为干糖浆或混悬液，保护性包衣必须是充分疏水的。脂类是疏水性材料因而被广泛的用于这类应用中。但是由于其疏水性质，所以延迟了药物的释放。此外，提供苦味抑制作用所需要的脂类的量是非常高的。较高负载量的脂类的应用进一步降低了释放速率。这影响了药物的生物利用度，尤其是具有局限于上部胃区域的狭窄吸收窗的药物的生物利用度。
本发明公开了与酸可溶的或可溶胀的聚合物联合应用的脂类，该聚合物在胃的pH中快速溶解并促进药物的快速溶出。将所述酸可溶的/可溶胀的聚合物引入组合物中确保了药物从脂类-聚合物基质中立即释放。本发明所述的pH依赖性聚合物不在唾液的pH中溶解并防止药物在口腔中浸析。在本发明所述组合物中使用的脂类为脂肪酸、脂肪酸的酯、脂肪醇、烃、中性脂肪和蜡。适合用于本发明所述组合物中的脂类通常具有高于40℃的熔点。所述脂肪酸或者是饱和的或者是不饱和的。在所述组合物中使用的饱和脂肪酸为长链(C10-C24)的脂族羧酸，如月桂酸、硬脂酸和棕榈酸。所用的脂类包含脂肪醇，如硬脂醇、棕榈醇和鲸蜡醇，优选鲸蜡醇。所用的脂肪酸的脂包括甘油与脂肪酸的酯，如单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯和氢化蓖麻油，优选单硬脂酸甘油酯和氢化蓖麻油。
本发明的另一特征是所述脂类与所述酸可溶的或可溶胀的聚合物联合的混合物的应用。在所述组合物中pH依赖性聚合物对脂类的比例为1∶0.5-1∶40，优选1∶1-1∶35。药物对脂类的比例为1∶0.1-1∶8，优选1∶0.4-1∶6。所述药物与pH依赖性聚合物的比例为1∶0.1-1∶1，优选1∶0.1-1∶0.6。
所述组合物也可由所述药物在所述脂类-聚合物基质中的微囊化制备。通过所述药物与脂类-聚合物溶液的乳化、溶剂蒸发或溶剂萃取或喷雾干燥或药物在脂类-聚合物溶液中的分散完成所述药物的微囊化，优选地通过溶剂蒸发和喷雾干燥技术来微囊化。对于通过溶剂蒸发的微囊化，优选的表面活性剂为聚乙烯醇。优选以使得药物、脂类和聚合物均溶于溶剂中的方式选择所述溶剂。
在本发明的另一特征中，通过将所述药物分散在脂类-聚合物基质中得到所述药用组合物，该分散或者是通过经溶剂蒸发、喷雾干燥、喷雾凝固、熔化制粒的微囊化或者是通过托盘干燥法来实现。为增溶所述药物、脂类和聚合物而选择的溶剂为氯化烃，如二氯甲烷和氯仿。
可通过经乳化溶剂蒸发技术的微囊化得到所述药物的掩味微粒。分散相为含有分散或溶解在脂类-聚合物溶液中的药物的有机溶剂，分散介质为蒸馏水。将所述脂类和聚合物溶于该有机溶剂中。将所述药物加到该溶液中，然后将该有机相加入到含有聚乙烯醇(0.1％-1％重量比)的蒸馏水中。在室温下，将500-1000rpm的恒定机械搅拌速率持续2-3小时。使所述溶剂蒸发，通过过滤将由此得到的微粒分离出并冻干5-10小时。
或者，可通过喷雾干燥得到所述组合物颗粒。将脂类和聚合物溶于有机溶剂中。将所述药物或者溶解或者分散在该溶液中，并喷雾干燥以获得掩味的微粒。干燥气体可以是诸如氮、氩和二氧化碳的惰性气体或空气。优选的气体为空气。喷雾干燥器的气体入口温度依赖于所使用溶剂的选择，但是可以为35℃-90℃，优选为35℃-75℃。气体出口温度同样依赖于溶剂，但是可以为25℃-75℃，优选为25℃-55℃。将所述脂类和聚合物溶于二氯甲烷或氯仿中，将所述药物或者溶解或者分散在该脂类-聚合物溶液中。喷雾干燥所得到的混合物以获得微粒。
也可通过在托盘中浇注厚块(slab)来获得本发明的掩味颗粒。将脂类和聚合物溶于有机溶剂中，将所述药物或者分散或者溶解在该脂类-聚合物溶液中。将所得到的溶液倾倒在托盘上以浇铸所述厚块。将所述溶剂在25℃-30℃下蒸发2-3小时，并通过在真空下，在25℃-30℃下将所述厚块干燥24小时以除去剩余的溶剂。将所干燥的物质分粒并通过40目网筛。
脂类不形成良好的薄膜，因而仅含有脂类的完整包衣需要更大量的脂类来将药物完全地分散在该脂类基质中。因为需要将药物分散在所述脂类基质内，所以诸如熔化制粒和喷雾凝固的技术也需要大量的熔化的脂类。与本发明公开的其它实施例中使用的脂类的量相比，在熔化制粒的过程中需要大量的脂类来分散药物，这可从实施例5和实施例9中所需要的脂类量看出。本发明的另一特征是使用溶剂中的脂类聚合物溶液以将药物分散在该脂类聚合物基质中，使得在所述组合物中需要的脂类的量减少。
也可通过熔化制粒获得本发明的掩味颗粒。将脂类置于与循环水浴连接的带夹套容器内。设置循环水的温度，以使得该脂类保持在高于熔点3℃-5℃下。在搅拌下将聚合物分散在该熔化的脂类中，随后加入药物。逐渐地降低循环水的温度以冷却该熔化的脂类。将由此得到的固体物质筛分并通过40目网筛。
与采用较少量脂类和所述聚合物联合的其它组合物相比，如实施例5和实施例9中所示例的，药物从含有较高负载量的脂类的组合物中释放更缓慢。
本发明中获得的掩味颗粒和细粒可与诸如天然或人造香料、柠檬酸和酒石酸的调味剂，诸如蔗糖、糖精和阿司帕坦(aspartame)的甜味剂，以及其它药物可接受赋形剂混合以配制成常规片剂、咀嚼片或分散片、干糖浆、悬浮液、囊剂或任何其它适当的口服剂型。在本发明中得到的掩味颗粒和细粒可包含酸可溶的或可溶胀的聚合物和脂类的混合物，并可用pH＞3.5的重组介质进行混悬。
本公开也将药物从包含具有完整硬脂酸包衣的头孢呋辛乙酰氧乙酯颗粒的干糖浆产品(可作为Ceftum购得，由Glaxo WellcomeOperations Harmire Road，Barnard Castle County Durham，DL 12 8DT，UK生产，由Glaxo India Limited销售)中的释放与从本发明所述组合物中的释放进行了比较。与肠道区域相比，头孢呋辛乙酰氧乙酯更好地在上部胃区域被吸收。Dantzig等人(Anne H.Dantzig，Dale C.Duckworth，Linda B.Tabas，Biochimica et Biophysica Acta 1191，1994，7-13)表明头孢呋辛乙酰氧乙酯在肠腔中被酯酶水解为头孢呋辛，降低了头孢呋辛乙酰氧乙酯在肠腔中的浓度，导致吸收减少，使得头孢呋辛乙酰氧乙酯在人体内具有较低的生物利用度。头孢呋辛乙酰氧乙酯已经只有32-50％的生物利用度。因此任何由于制剂方面的原因使生物利用度下降都应该最小化。因此，采用用于头孢呋辛乙酰氧乙酯片剂的溶出介质的0.07N HCl(美国药典26中的专论)作为介质，在酸性pH中进行该市售产品的溶出。
在相当于125mg一次剂量的重4.18g样品(41.8g/50ml，5ml相当于125mg的头孢呋辛)上进行含有头孢呋辛乙酰氧乙酯的Ceftum样品的溶出。将所述样品在从900ml介质中取出的溶出介质中润湿，然后再次置于溶出容器中。用于润湿该样品的玻璃烧杯在溶出之前用取出的溶出介质过量冲洗，并将该溶出介质再次置于溶出容器中。在37±0.5℃下，采用以100rpm旋转的USP II型仪器，在含有900ml的0.07N盐酸的缓冲介质中测定头孢呋辛乙酰氧乙酯的释放。在30、60、120、180和240分钟时取出样品。每次取出的量用新鲜的介质来替换以维持漏槽条件。在30分钟时释放的药物量为40％、60分钟时为50％、120分钟时为64.6％、180分钟时为69.5％以及240分钟时为77.17％。
实施例1和实施例2公开了制备酸可溶的/可溶胀的聚合物的方法。如实施例3-9中所举例说明的，对以下给出的掩味药用组合物测定了与时间相关的药物释放。将所述样品在从900ml介质中取出的溶出介质中润湿，然后再次置于溶出容器中。用于润湿该样品的玻璃烧杯在溶出之前用取出的溶出介质过量冲洗，并将该溶出介质再次置于溶出容器中。
在37±0.5℃时，应用以100rpm旋转的USP II型仪器，在900ml的0.07N盐酸中测试头孢呋辛乙酰氧乙酯从掩味颗粒中的释放。在30、60、120、180和240分钟时取出样品。每次取出的量用新鲜的介质来替换以维持漏槽条件。
在37±0.5℃时，应用以100rpm旋转的USP II型仪器，在900ml的0.01N盐酸缓冲液中测试盐酸环丙沙星从掩味颗粒中的释放。在30、60、120、180和240分钟时取出样品。每次取出的量用新鲜的介质来替换以维持漏槽条件。本发明所述药用组合物掩盖了药物的苦味，在唾液的pH中不释放所述药物，但是在胃的pH中释放该药物而没有延迟，并在水中不溶。
参考如下说明性的非限制性实施例来描述所述掩味组合物及其特性。
实施例1
由溶液聚合法合成酸可溶的或可溶胀的聚合物。将疏水单体、碱性单体和任选的亲水单体溶于二甲基甲酰胺溶剂中。所述聚合物具有如下单体组成：65％重量比的甲基丙烯酸甲酯、24％重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和11％重量比的乙烯基吡啶。将偶氮引发剂，偶氮二异丁腈加入到该单体的二甲基甲酰胺溶液中。用氮气对反应混合物驱气以提供惰性气氛。通过将该反应混合物加热至65℃并保持18小时完成聚合反应。所合成的聚合物通过在非溶剂(此处为水)中沉淀进行回收，并在真空下在45℃时干燥。合成聚合物的分子量用Waters凝胶渗透色谱法来测定，采用聚苯乙烯型交联共聚物(Styragel)柱，以聚苯乙烯标准品(美国Polysciences公司)作为参照。该聚合物的分子量为53,000。
实施例2
由溶液聚合法合成酸可溶的或可溶胀的聚合物。将疏水单体、碱性单体和任选的亲水单体溶于二甲基甲酰胺溶剂中。所述聚合物具有如下单体组成：73％重量比的甲基丙烯酸甲酯、18％重量比的甲基丙烯酸羟乙酯和9％重量比的乙烯基吡啶。将偶氮引发剂，偶氮二异丁腈加入到该单体的二甲基甲酰胺溶液中。用氮气对反应混合物驱气以提供惰性气氛。通过将该反应混合物加热至65℃并保持18小时完成聚合反应。所合成的聚合物通过在非溶剂(此处为水)中沉淀进行回收，并在真空下在45℃时干燥。合成聚合物的分子量用Waters凝胶渗透色谱法来测定，采用聚苯乙烯型交联共聚物(Styragel)柱，以聚苯乙烯标准品(美国Polysciences公司)作为参照。该聚合物的分子量为52,000。
实施例3
将药物溶解在脂类和聚合物的有机溶剂溶液中，并通过在水中的微囊化和所述有机溶剂的蒸发得到含有该药物的微粒，从而得到掩味组合物。
脂类-聚合物溶液：表1显示了含有各种脂类-聚合物混合物的组合物。将实施例1中制备的酸可溶的聚合物在全部的组合物中用作pH依赖性聚合物之一。所用的溶剂量为7ml的诸如氯仿和二氯甲烷的氯化烃。脂类和聚合物的量显示于表1中。
通过乳化溶剂蒸发技术得到掩味微粒。将头孢呋辛乙酰氧乙酯溶于用必要量的溶剂制备的脂类-聚合物溶液中。在机械搅拌下将含有该药物的脂类-聚合物溶液逐滴加入到蒸馏水浴中。将0.1％重量比的聚乙烯醇加入到该蒸馏水中以促进该含有药物的脂类-聚合物溶液的分散。在室温下，将500rpm的恒定机械搅拌速率持续3-4小时。将溶剂蒸发，通过过滤分离出所得到的微粒，并冷冻干燥7小时。监测所制备的组合物的药物释放模式，将所述结果列于表2中。
表1
  系列号   脂类   pH依赖性聚合物   药物
  1   硬脂酸0.45g   酸可溶的聚合物0.15g   头孢呋辛乙酰氧乙酯0.3g
  2   棕榈酸0.50g   酸可溶的聚合物0.3g   头孢呋辛乙酰氧乙酯0.6g
  3   鲸蜡醇0.40g   酸可溶的聚合物0.2g   头孢呋辛乙酰氧乙酯0.6g
表2
  系列号   组合物   在30分钟内释放的药物％
  1   硬脂酸0.45g酸可溶的聚合物0.15g头孢呋辛乙酰氧乙酯0.3g   98.0
  2   棕榈酸0.50g酸可溶的聚合物0.3g头孢呋辛乙酰氧乙酯0.6g   99.6
  3   鲸蜡醇0.4g酸可溶的聚合物0.2g头孢呋辛乙酰氧乙酯0.6g   96.8
实施例4
通过浇注含有药物的脂类-聚合物的厚块制备掩味组合物。将含有以溶液形式或以分散形式存在的药物的脂类-聚合物的有机溶剂溶液浇注在托盘上。使溶剂蒸发，将所述块通过40目网筛进行分粒得到颗粒。
脂类-聚合物溶液：表3显示了含有各种脂类-聚合物混合物的组合物。将实施例1中制备的酸可溶的聚合物在全部的包衣组合物中用作pH依赖性聚合物之一。所用的溶剂量为7ml的诸如氯仿和二氯甲烷的氯化烃。脂类和聚合物的量也显示于表3中。
通过分粒所述块制备掩味的颗粒，该块由浇注含有以分散形式存在的药物的脂类-聚合物溶液得到。将盐酸环丙沙星加入到用必要量的溶剂制备的脂类-聚合物的氯仿溶液中。将含有该药物的脂类-聚合物溶液倾倒在托盘上以浇注成厚块。在25℃下将溶剂蒸发2-3小时。通过在25℃下在真空中将所述组合物放置24小时除去剩余溶剂。监测所制备的组合物的药物释放模式，将所述结果列于表4中。
表3
  系列号   脂类   pH依赖性聚合物   药物
  1   硬脂酸0.844g   酸可溶的聚合物0.10g   盐酸环丙沙星0.583g
  2   棕榈酸0.844g   酸可溶的聚合物0.10g   盐酸环丙沙星0.583g
  3   鲸蜡醇0.844g   酸可溶的聚合物0.10g   盐酸环丙沙星0.583g
  4   棕榈酸0.422g硬脂酸0.422g   酸可溶的聚合物0.10g   盐酸环丙沙星0.583g
  5   硬脂酸0.422g鲸蜡醇0.422g   酸可溶的聚合物0.10g   盐酸环丙沙星0.583g
表4
                                               释放的药物％(分钟)
系列号                组合物
                                               30     60    120   180
1                     硬脂酸0.844g             83.8   87.7  88.0  93.3
                      酸可溶的聚合物0.1g
                      盐酸环丙沙星0.583g
2                     棕榈酸0.844g             91.5   95.0  96.2  98.0
                      酸可溶的聚合物0.10g
                      盐酸环丙沙星0.583g
3                     鲸蜡醇0.844g             91.1   92.4  94.2  95.0
                      酸可溶的聚合物0.1g
                      盐酸环丙沙星0.583g
4                     棕榈酸0.422g             88.8   90.8  92.0  93.0
                      硬脂酸0.422g
                      酸可溶的聚合物0.1g
                      盐酸环丙沙星0.583g
5                     鲸蜡醇0.422g             82.5   90.0  94.3  97.3
                      硬脂酸0.422mg
                      酸可溶的聚合物0.1g
盐酸环丙沙星    0.583g
实施例5
由熔化制粒法获得掩味的颗粒。将脂类置于与循环水浴连接的带夹套的容器内。设置循环水的温度，以便将该脂类保持在高于其熔点3℃-5℃。将实施例2中制备的酸可溶的聚合物用于该组合物中。在搅拌下将该聚合物分散在熔化的脂类中，随后加入盐酸环丙沙星。逐渐降低循环水的温度以冷却该熔化的脂类。采用通过40目网筛对所获得的固体物质进行筛分。在表5中显示了含有各种脂类-聚合物的混合物的组合物。监测所制备的组合物的药物释放模式，将结果列于表6中。
表5
系列号      脂类          pH依赖性聚合物         药物
1          硬脂酸1.75g    酸可溶的聚合物0.10g    盐酸环丙沙星0.583g
2          棕榈酸0.873g   酸可溶的聚合物0.10g    盐酸环丙沙星0.583g
           硬脂酸0.873g
表6
系列号        组合物              释放的药物％(分钟)
                                   30    60    120   180   240
1             硬脂酸1.75g          69.8  77.5  84.5  87.0  94.7
              酸可溶的聚合物0.1g
              盐酸环丙沙星0.583g
2             棕榈酸0.873g         70.5  75.4  80.0  84.0  92.0
              硬脂酸0.873g
              酸可溶的聚合物0.1g
              盐酸环丙沙星0.583g
实施例6
通过喷雾干燥获得掩味微粒。将所述脂类和聚合物溶于有机溶剂中，将药物或者溶解或者分散在该溶液中，喷雾干燥以获得所述的掩味微粒。干燥气体可以是诸如氮、氩和二氧化碳的惰性气体或空气。在本发明中优选的气体为空气。喷雾的气体入口温度为35℃-75℃。气体出口温度为35℃-55℃。将脂类和聚合物溶于氯仿中，并将头孢呋辛乙酰氧乙酯溶于该脂类-聚合物溶液中。将实施例1中制备的酸可溶的聚合物用于组合物中。所得混合物进行喷雾干燥以得到所述微粒。在表7中显示了含有各种脂类-聚合物的混合物的组合物。监测所制备的组合物的药物释放模式，将结果列于表8中。
表7
系列号       脂类           pH依赖性聚合物          药物
1            硬脂酸3.0g     酸可溶的聚合物1.0g      头孢呋辛乙酰氧
                                                    乙酯3.0g
2            硬脂酸1.5g     酸可溶的聚合物1.0g      头孢呋辛乙酰氧
             棕榈酸1.5g                             乙酯3.0g
3            硬脂酸2.0g     酸可溶的聚合物1.0g      头孢呋辛乙酰氧
             单硬脂酸甘油酯1.0g                     乙酯3.0g
4            硬脂酸2.0g     酸可溶的聚合物1.0g      头孢呋辛乙酰氧
             氢化蓖麻油1.0g                         乙酯3.0g
表8
                                                    释放的药物％(分钟)
系列号             组合物
                                                    30     60    120   180
1                硬脂酸3.0g                         70.7   81.0  92.6  93.2
                 酸可溶的聚合物0.1g
                 头孢呋辛乙酰氧乙酯3.0g
2                棕榈酸1.5g                         87.4   95.1  98.4  -
    硬脂酸1.5g
    酸可溶的聚合物1.0g
    头孢呋辛乙酰氧乙酯3.0g
3   硬脂酸2.0g                   96.5   97.5   98.0  -
    单硬脂酸甘油酯1.0g
    酸可溶的聚合物1.0g
    头孢呋辛乙酰氧乙酯3.0g
4   硬脂酸2.0g                   73.3   81.2   91.4  97.0
    氢化蓖麻油1.0g
    酸可溶的聚合物0.1g
    头孢呋辛乙酰氧乙酯3.0g
实施例9
由熔化制粒法获得掩味颗粒。将脂类置于与循环水浴连接的带夹套的容器内。设置循环水的温度，以便将该脂类保持在高于其熔点3℃-5℃。将实施例2中制备的酸可溶的聚合物用于该组合物中。在搅拌下将该聚合物分散在熔化的脂类中，随后加入头孢呋辛乙酰氧乙酯。逐渐降低循环水的温度以冷却该熔化的脂类。采用通过40目网筛对所获得的固体物质进行筛分。在表9中显示了含有各种脂类-聚合物的混合物的组成。监测所制备的组合物的药物释放模式，将结果列于表10中。
表9
系列号   脂类        pH依赖性聚合物           药物
1        硬脂酸3.6g  酸可溶的聚合物0.150g     头孢呋辛乙酰氧乙酯0.9g
2        鲸蜡醇2.3g  酸可溶的聚合物0.150g     头孢呋辛乙酰氧乙酯0.90g
3        棕榈酸1.2g  酸可溶的聚合物0.200g     头孢呋辛乙酰氧乙酯0.450g
         硬脂酸1.2g
4        月桂酸2.4g  酸可溶的聚合物0.2g       头孢呋辛乙酰氧乙酯0.45g
5    棕榈酸2.4g      酸可溶的聚合物0.2g    头孢呋辛乙酰氧乙酯0.450g
表10
系列号   组合物                     释放的药物％
                                   时间(分钟)
                                   30    60    120    180    240
1   硬脂酸3.6g                     55.4  61.0  65.0   71.0   73.0
    酸可溶的聚合物0.15g
    头孢呋辛乙酰氧乙酯0.9
    g
2   鲸蜡醇2.3g                     54.7  64.6  70.0   78.0   81.5
    酸可溶的聚合物0.15g
    头孢呋辛乙酰氧乙酯0.9
    g
3   棕榈酸1.2g                     53.6  58.7  62.0   68.0   72.0
    硬脂酸1.2g
    酸可溶的聚合物0.200g
    头孢呋辛乙酰氧乙酯
    0.450g
4   月桂酸2.4g                     62.4  64.5  70.0   77.13  82.2
    酸可溶的聚合物0.2g
    头孢呋辛乙酰氧乙酯
    0.45g
5   棕榈酸2.4g                     55.3  62.0  65.0   73.3   78.0
    酸可溶的聚合物0.2g
    头孢呋辛乙酰氧乙酯
    0.450g
本发明的优点如下：
1.本发明描述的组合物包含与脂类或脂类混合物联合的反肠道聚合物(reverse enteric polymer)或酸可溶的聚合物，该聚合物促进药物在胃的pH中快速释放，并相对于该组合物中的药物降低所需的聚合物总量。
2.公知脂肪酸可用于掩味用途，但是为了完全包被药物，需要大量的脂肪酸，但因为它们是疏水的，又延迟了药物的释放。本发明公开了pH依赖性聚合物的应用，该pH依赖性聚合物在唾液的pH中保持皱缩，从而协同地用于味道的抑制。但是，该聚合物在胃部pH时溶解，并释放大量的药物而没有任何延迟。
3.本发明公开了酸可溶的聚合物与脂类的共同应用，其中该聚合物在水中以及也在pH＞3.5时保持皱缩。这些制剂优于采用水溶性聚合物和脂类的混合物的组合物，后者不适用于液体口服制剂。
4.酸可溶的聚合物与脂肪酸的共同应用帮助获得在较低负载量的脂肪酸和聚合物时的掩味作用。应用脂类聚合物溶液以将所述药物分散在该脂类-聚合物基质内，进一步降低了在组合物中掩盖药物苦味所需要的脂类的量。
5.酸可溶的聚合物在组合物中的应用帮助药物在胃的酸性pH中释放而没有延迟，此外该聚合物不在唾液的pH中释放药物。因此不同于采用脂类与pH非依赖性聚合物和肠溶聚合物的组合的组合物，本发明的组合物提供了立即的并且也近乎完全的药物释放。
6.在本发明中使用的酸可溶的聚合物不表现出与药物头孢呋辛乙酰氧乙酯的任何负相互作用，而这种情况却显示在由包含类似于Eudragit E的二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的反肠道包衣材料中。因此包含所述脂类-聚合物基质的本发明的组合物适用于显示与Eudragit E有负相互作用的药物。
7.在pH大于3.5时保持皱缩的酸可溶的聚合物的用途在于其为诸如干糖浆或混悬液组合物的掩味组合物提供了更大的适应性，这些组合物需要在pH大于等于3.5时进行重组，因此与引入反肠道聚合物Eudragit E的系统不同，应为Eudragit E在高达pH 5.5时表现出溶胀。
8.与基于由单独的硬脂酸对药物进行完整的脂类包衣的市售组合物Ceftum的释放量相比，在本组合物中采用所述酸可溶的聚合物的组合物更快速地释放所述药物。在苦味药物头孢呋辛乙酰氧乙酯的情况下，这是有利的，因为其可从上部胃区域中被更好地吸收。

Claims (49)

1.包含药物、脂类组分和pH依赖性聚合物的药用组合物，其中所述pH依赖性聚合物为酸可溶的或可溶胀的并具有式：P[A(x)B(y)C(z)]，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的聚合物，并且(x)＝30％至95％，(y)＝5％至70％，(z)＝15％至60％，所有百分比均以w/w表示，以便x+y+z＝100％；
其中所述疏水单体是甲基丙烯酸甲酯，所述碱性单体是乙烯基吡啶，以及所述亲水单体是甲基丙烯酸羟乙酯，所述脂类组分选自脂肪酸、脂肪酸的酯、脂肪醇、中性脂肪和蜡。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述pH依赖性聚合物选自酸可溶的聚合物或酸可溶胀的聚合物。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述酸可溶的或可溶胀的聚合物由分别为50％至75％、15％至35％和5％至15％w/w的单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯和乙烯基吡啶组成。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸选自饱和的或不饱和的脂肪酸。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述饱和的脂肪酸是选自月桂酸、硬脂酸和棕榈酸的长链脂族羧酸。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪醇是选自硬脂醇、棕榈醇和鲸蜡醇的长链脂族醇。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述脂肪醇为鲸蜡醇。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸的酯是甘油与脂肪酸的酯，并选自单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯和氢化蓖麻油。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸的酯选自单硬脂酸甘油酯和氢化蓖麻油。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述脂类组分以单一的脂类或脂类的组合被使用。
11.如权利要求1所述的组合物，其中pH依赖性聚合物对脂类组分的比值为1∶0.5至1∶40。
12.如权利要求1所述的组合物，其中pH依赖性聚合物对脂类组分的比值为1∶1至1∶35。
13.如权利要求1所述的组合物，其中药物对脂类的比值为1∶0.1至1∶8。
14.如权利要求1所述的组合物，其中药物对脂类的比值为1∶0.4至1∶6。
15.如权利要求1所述的组合物，其中药物对pH依赖性聚合物的比值为1∶0.1至1∶1。
16.如权利要求1所述的组合物，其中药物对pH依赖性聚合物的比值为1∶0.1至1∶0.6。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物以其本身或以其药物可接受的盐或酯或酰胺的形式被使用。
18.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物选自大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类、头孢菌素类、非甾体类的抗炎止痛药、COX-2抑制剂、抗组胺药、噁唑烷酮类以及右美沙芬。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述大环内酯类抗生素选自红霉素、阿奇霉素和克拉霉素；所述氟喹诺酮类选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和诺氟沙星；所述头孢菌素类选自头孢呋辛、头孢克洛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯；所述非甾体类的抗炎止痛药选自布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚和双氯酚酸钠；所述COX-2抑制剂选自艾托考昔和塞来考昔；所述抗组胺药选自西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和马来酸氯苯那敏；所述噁唑烷酮是利奈唑胺。
20.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为颗粒形式，所述药物分散在聚合物-脂类基质内。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述颗粒与药物可接受的赋形剂混合以配制成药物可接受的剂型。
22.如权利要求21所述的组合物，其中所述药物可接受的剂型为选自干糖浆和混悬液的口服液形式。
23.如权利要求21所述的组合物，其中所述药物可接受的剂型为选自咀嚼片、泡腾片、快速崩解片和分散片的固体剂型。
24.制备包含药物、脂类组分和pH依赖性聚合物的药用组合物的方法，其中所述pH依赖性聚合物为酸可溶的或可溶胀的并具有式：P[A(x)B(y)C(z)]，其中P为包含(A)疏水单体、(B)碱性单体和(C)亲水单体的聚合物，并且(x)＝30％至95％，(y)＝5％至70％，(z)＝15％至60％，所有百分比均以w/w表示，以便x+y+z＝100％；
其中所述疏水单体是甲基丙烯酸甲酯，所述碱性单体是乙烯基吡啶，以及所述亲水单体是甲基丙烯酸羟乙酯，所述脂类组分选自脂肪酸、脂肪酸的酯、脂肪醇、中性脂肪和蜡；
所述方法包括通过选自微囊化、喷雾干燥、熔化制粒、托盘干燥法和喷雾凝固的技术将所述药物分散或包被在由所述聚合物和所述脂类组分形成的基质内。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述方法包括采用乳化溶剂蒸发方法的微囊化，所述微囊化通过以下步骤进行：将所述聚合物和脂类溶解在选自氯仿和二氯甲烷的有机溶剂中以形成脂类-聚合物溶液，将所述药物加入到所述溶液中以形成有机相，将所述有机相分散在含有0.1％至1％w/w量的聚乙烯醇的蒸馏水中，在25℃至30℃的温度下，将所述混合物以500rpm至1000rpm的速率连续地机械搅拌2-3小时，然后分离经过滤得到的微粒并冻干所述颗粒5小时至10小时。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述方法包括将以溶解或分散形式含有所述药物的所述聚合物和脂类的二氯甲烷或氯仿溶液浇注的厚块进行分粒，并在25℃至30℃下通过蒸发除去所述溶剂。
27.如权利要求24所述的方法，其中在搅拌下及保持温度高于脂类熔点3℃-5℃的条件下，将所述聚合物和所述药物分散在熔化的脂类中以获得熔化的物质，然后将所述熔化的物质逐渐地冷却以得到颗粒，随后将所述颗粒筛分。
28.如权利要求24所述的方法，其中所述方法包括将含有所述药物的所述脂类-聚合物溶液喷雾干燥以获得微粒，所述微粒随后在干燥气体存在下被干燥，所述干燥气体选自氮、氩、二氧化碳和空气。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述干燥气体为空气。
30.如权利要求24所述的方法，其中所述pH依赖性聚合物选自酸可溶的聚合物或酸可溶胀的聚合物。
31.如权利要求24所述的方法，其中所述酸可溶的或可溶胀的聚合物由分别为50％至75％、15％至35％和约5％至15％w/w的单体甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯和乙烯基吡啶组成。
32.如权利要求24所述的方法，其中所述脂肪酸选自饱和的或不饱和的脂肪酸。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述饱和的脂肪酸是选自月桂酸、硬脂酸和棕榈酸的长链脂族羧酸。
34.如权利要求24所述的方法，其中所述脂肪醇是选自硬脂醇、棕榈醇和鲸蜡醇的长链脂族醇。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述脂肪醇为鲸蜡醇。
36.如权利要求24所述的方法，其中所述脂肪酸的酯是甘油与脂肪酸的酯，并选自单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、二十二烷酸甘油酯和氢化蓖麻油。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述脂肪酸的酯选自单硬脂酸甘油酯和氢化蓖麻油。
38.如权利要求24所述的方法，其中所述脂类组分以单一的脂类或脂类的组合被使用。
39.如权利要求24所述的方法，其中pH依赖性聚合物对脂类组分的比值为1∶0.5至1∶40。
40.如权利要求24所述的方法，其中pH依赖性聚合物对脂类组分的比值为1∶1至1∶35。
41.如权利要求24所述的方法，其中药物对脂类的比值为1∶0.1至1∶8。
42.如权利要求24所述的方法，其中药物对脂类的比值为1∶0.4至1∶6。
43.如权利要求24所述的方法，其中药物对pH依赖性聚合物的比值为1∶0.1至1∶1。
44.如权利要求24所述的方法，其中药物对pH依赖性聚合物的比值为1∶0.1至1∶0.6。
45.如权利要求24所述的方法，其中所述药物以其本身或以其药物可接受的盐或酯或酰胺的形式被使用。
46.如权利要求24所述的方法，其中所述药物选自大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类、头孢菌素类、非甾体类的抗炎止痛药、COX-2抑制剂、抗组胺药、噁唑烷酮类以及右美沙芬。
47.如权利要求46所述的方法，其中述大环内酯类抗生素选自红霉素、阿奇霉素和克拉霉素；所述氟喹诺酮类选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和诺氟沙星；所述头孢菌素类选自头孢呋辛、头孢克洛、头孢力新、头孢羟氨苄、头孢泊肟酯；所述非甾体类的抗炎止痛药选自布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚和双氯酚酸钠；所述COX 2抑制剂选自艾托考昔和塞来考昔；所述抗组胺药选自西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和马来酸氯苯那敏；所述噁唑烷酮是利奈唑胺。
48.如权利要求24所述的方法，其中所述组合物为颗粒形式，所述药物分散在聚合物-脂类基质内。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述颗粒与药物可接受的赋形剂混合以配制成药物可接受的剂型。
CNB2004800430930A 2004-12-10 2004-12-10 改善药物适口性的药用组合物及其制备方法 Expired - Fee Related CN100548270C (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2004/000379 WO2006061846A1 (en) 2004-12-10 2004-12-10 Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1953734A CN1953734A (zh) 2007-04-25
CN100548270C true CN100548270C (zh) 2009-10-14

Family

ID=35094449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800430930A Expired - Fee Related CN100548270C (zh) 2004-12-10 2004-12-10 改善药物适口性的药用组合物及其制备方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1845937A1 (zh)
JP (1) JP4629730B2 (zh)
CN (1) CN100548270C (zh)
AU (1) AU2004325469B2 (zh)
BR (1) BRPI0419125A (zh)
WO (1) WO2006061846A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084881B (zh) * 2007-06-23 2012-08-29 淮北辉克药业有限公司 靶向速释泡腾制剂及其制备方法
JP5563841B2 (ja) * 2010-02-05 2014-07-30 沢井製薬株式会社 薬物の不快な味をマスキングした経口医薬組成物
WO2014047001A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Mcneil-Ppc, Inc. Low melting propionic acid derivative particles for use in oral dosage forms
US11896037B2 (en) * 2016-08-03 2024-02-13 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Microencapsulation of active agents
CN106727337A (zh) * 2016-12-13 2017-05-31 河南后羿实业集团有限公司 一种恩诺沙星可溶性粉及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145465A (en) * 1971-02-19 1979-03-20 Rohm And Haas Company Backing-free massive thickness pressure sensitive adhesive sheet and bonding rigid objects to larger surfaces
US5851538A (en) * 1995-12-29 1998-12-22 Advanced Polymer Systems, Inc. Retinoid formulations in porous microspheres for reduced irritation and enhanced stability
US6039979A (en) * 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
CN1054508C (zh) * 1987-05-14 2000-07-19 格拉克索集团有限公司 药剂组合物的制备方法
US20030220413A1 (en) * 1998-07-23 2003-11-27 Roehm Gmbh & Co. Kg Coating and binding agent for oral or dermal pharmaceutical forms

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2514261B1 (fr) * 1981-10-08 1986-08-22 Aec Chim Organ Biolog Nouvelle composition pour l'enrobage des aliments et des medicaments et granules ainsi enrobes
US5149775A (en) * 1991-01-25 1992-09-22 Eastman Kodak Company Method for purifying high molecular weight vinylpyridine/styrene polymers from solution

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145465A (en) * 1971-02-19 1979-03-20 Rohm And Haas Company Backing-free massive thickness pressure sensitive adhesive sheet and bonding rigid objects to larger surfaces
CN1054508C (zh) * 1987-05-14 2000-07-19 格拉克索集团有限公司 药剂组合物的制备方法
US5851538A (en) * 1995-12-29 1998-12-22 Advanced Polymer Systems, Inc. Retinoid formulations in porous microspheres for reduced irritation and enhanced stability
US20030220413A1 (en) * 1998-07-23 2003-11-27 Roehm Gmbh & Co. Kg Coating and binding agent for oral or dermal pharmaceutical forms
US6039979A (en) * 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
疏水性聚胺类pH-敏感凝胶作为长效药物控释载体的研究. 严俊等.药学学报，第35卷第6期. 2000
疏水性聚胺类pH-敏感凝胶作为长效药物控释载体的研究. 严俊等.药学学报，第35卷第6期. 2000 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0419125A (pt) 2007-12-11
AU2004325469B2 (en) 2009-02-05
AU2004325469A1 (en) 2006-06-15
JP4629730B2 (ja) 2011-02-09
CN1953734A (zh) 2007-04-25
WO2006061846A1 (en) 2006-06-15
JP2008506770A (ja) 2008-03-06
EP1845937A1 (en) 2007-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2320438T3 (es) Formulacion farmaceutica oral de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio(s) activo(s).
US20180042989A1 (en) Immunomodulatory compositions
JP3233638B2 (ja) 凍結乾燥された薬投与形状物の製造方法
KR100675809B1 (ko) 맛을 차폐시킨 약제학적 액체 제제
ES2226168T3 (es) Una composicion farmaceutica que tiene dos capas de recubrimiento.
JP2006502156A (ja) 風味を遮断された投与形態およびそれらの製剤の方法
JPH08505841A (ja) 味を隠された医薬材料
EP0769948A1 (en) Pharmaceutical composition for the controlled release of moguisteine in a liquid suspension
JP6796132B2 (ja) 液体剤形中の薬学的活性化合物放出性多層微小粒子
JP2004520420A (ja) 味が遮蔽された製薬学的組成物
CN1878539B (zh) 含苦味药物和pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物
US20150164920A1 (en) Controlled release formulation comprising mesalamine
MX2007007887A (es) Sistema galenico novedoso para transporte del principio activo, metodo de preparacion y uso.
US7378109B2 (en) Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof
CN100548270C (zh) 改善药物适口性的药用组合物及其制备方法
JP2511577B2 (ja) アルギン酸プロピレングリコ―ルエステルからなる徐放性製剤
WO2013093655A1 (en) Non-enteric pharmaceutical composition comprising crofelemer
JP3837062B2 (ja) 難溶性薬物を含有する複合粒固形製剤
RU2152212C1 (ru) Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола
AU2010351281B2 (en) Ciprofloxacin dry syrup composition
NZ551113A (en) Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs by dispersing drug in lipid-polymer matrix, and process for preparation thereof
KR20080071286A (ko) 암로디핀 함유 입자 및 그것을 포함하는 구강 내 붕괴정

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20091014

Termination date: 20111210