RU2152212C1 - Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола - Google Patents

Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола Download PDF

Info

Publication number
RU2152212C1
RU2152212C1 RU96117257/14A RU96117257A RU2152212C1 RU 2152212 C1 RU2152212 C1 RU 2152212C1 RU 96117257/14 A RU96117257/14 A RU 96117257/14A RU 96117257 A RU96117257 A RU 96117257A RU 2152212 C1 RU2152212 C1 RU 2152212C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
microgranules
dosage form
form according
release
gastroresistant
Prior art date
Application number
RU96117257/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96117257A (ru
Inventor
Жерар Ледюк (FR)
Жерар Ледюк
Патрис Дебрежеа (FR)
Патрис Дебрежеа
Original Assignee
Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9400394A external-priority patent/FR2715067B1/fr
Application filed by Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм filed Critical Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм
Publication of RU96117257A publication Critical patent/RU96117257A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2152212C1 publication Critical patent/RU2152212C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармации и касается лекарственных форм производных 5-нитроимидазола. Предложена комбинация микрогранул, состоящая из гастрорезистентных микрогранул и микрогранул с пролонгированным высвобождением активного вещества. Предложена также фармацевтическая композиция на основе комбинации и составляющие ее промежуточные продукты. Предложенные формы не имеют нежелательных побочных эффектов. 5 с. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к новой лекарственной форме производных 5-нитроимидазола, которая является эффективной для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний всего желудочно-кишечного тракта.
В частности, оно относится к новой форме, предназначенной для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний, демонстрирующих резистентные формы в нижнем отделе кишечника, особенно в сигмовидной и прямой кишках.
Паразитарные заболевания кишечника, такие как амебиаз, паразитарное заболевание толстого кишечника, которое может осложняться экстраинтестинальной локализацией, демонстрируют в нижнем отделе кишечника резистентные формы, ответственные за передачу этих состояний.
В случае амебиаза эти формы представляют собой цисты Entamoebacter histolytica. Эти цисты, присутствующие в нижнем отделе пищеварительной трубки инфицированных субъектов, выделяются наружу с фекалиями. Отсутствие личной и коллективной гигиены способствует распространению заболевания, а также повторному самозаражению индивидуумов, являющихся носителями этих паразитов.
Entamoebacter histolytica также существует в более лабильной форме, Entamoebacter histolytica minuta, которая не вызывает повреждений, но может превращаться в патогенную форму, Entamoebacter histolytica histolytica, которая внедряется в слизистую оболочку кишечника и вызывает распространение заболевания по верхней и нижней частям кишечника в форме цист. Эта форма также ответственна за наиболее распространенные осложнения амебиаза, который мигрирует в печень или даже в легкие или мозг.
Возможно быстрое лечение паразитарных заболеваний и инфекций кишечника лекарственными средствами, которые применяются для лечения путешественников. Однако этот вид лечения не применяется систематически и не учитывает гигиенические проблемы, ответственные за распространение этих заболеваний.
Существуют также обычные и недорогие способы лечения амебиаза азол-содержащими производными, в частности производными 5-нитроимидазола (метронидазолом, секнидазолом и т.п.). Однако эти способы лечения, эффективные при поражениях верхнего отдела кишечника формами minuta и histolytica, не слишком эффективны в отношении цист. Более того, эти производные 5-нитроимидазола, которые вводят в слишком больших количествах, всасываются в верхнем отделе пищеварительной трубки, что может вызвать нежелательные побочные эффекты (металлический вкус во рту) или даже токсические эффекты.
Другие состояния, при которых развиваются резистентные формы в нижнем отделе кишечника, также можно лечить и с теми же недостатками, производными 5-нитроимидазола. Это, например, инфекции, которые вызываются Helicobacter pilori, бактериями, которые присутствуют в желудке и в нижнем отделе пищеварительной трубки и которые вовлечены в патогенез гастрита и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; раздражение, которое вызывает Helicobacter путем повышения секреции соляной кислоты в желудке, приводит к изъязвлению оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки. Участие этих бактерий упоминается также в генезисе рака пищеварительного тракта.
Отдавая должное возрастающей важности паразитарных и инфекционных заболеваний всего желудочно-кишечного тракта, исследователи поняли важность поиска недорогих способов лечения, учитывающих проблемы передачи этих заболеваний, связанные с отсутствием гигиенических навыков, которые делают возможным эффективное лечение резистентных форм, присутствующих в нижнем отделе кишечника.
С целью разрешения этих разнообразных проблем настоящее изобретение, следовательно, относится к новой форме производных 5-нитроимидазола.
Лекарственная форма по настоящему изобретению содержит комбинацию микрогранул производных 5-нитроимидазола, состоящую, с одной стороны, из гастрорезистентных микрогранул, и, с другой стороны, из микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства.
Гастрорезистентные микрогранулы предназначены для того, чтобы гарантировать эффективность лекарственной формы настоящего изобретения, главным образом, в верхней части желудочно-кишечного тракта, в то время как микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства действуют преимущественно в его нижней части.
Соотношение различных микрогранул должно соответствовать желаемому эффекту, благоприятствуя эффективному действию лекарственной формы настоящего изобретения преимущественно в верхнем или нижнем отделе пищеварительного тракта или, альтернативно, обеспечивая постоянное действие по всей его длине. Это соотношение будет также зависеть от наполнителей, которые используются для приготовления микрогранул.
Весовое соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства находится в пределах от 6/4 и 1/9, преимущественно от 4/6 и 1/9. Предпочтительно, чтобы гарантировать высокую эффективность лекарственной формы настоящего изобретения в условиях нижнего отдела кишечника, соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства составляет от 25/75 и 15/85.
Для того, чтобы гарантировать высокую эффективность лекарственной формы настоящего изобретения, комбинированные микрогранулы должны отвечать следующим характеристикам растворения:
гастрорезистентные микрогранулы:
2 часа в 0,1 н. HCl - Менее 15%
1 час при pH 6,0 - Более 75%
микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства:
2 часа в 0,1 н. HCl - Менее 15%
1 час при 6,8 ≤ pH ≤ 7,5 - Менее 50%
4 часа при 6,8 ≤ pH ≤ 7,5 - 40 - 90%
6 часов при 6,8 ≤ pH ≤ 7,5 - Более 70%
Проценты приведены по весу активного ингредиента, который растворился, по отношению к общему весу перед растворением.
Микрогранулы, пригодные для лекарственной формы настоящего изобретения, предпочтительно состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси активного ингредиента, производного 5-нитроимидазола, и связывающего агента.
Нейтральный носитель предпочтительно состоит из частиц крахмала и смеси крахмала и сахарозы, имеющих средний диаметр между 400 и 800 микронами.
Производное 5-нитроимидазола предпочтительно выбирают из метронидазола, секнидазола, тинидазола и их смесей.
Связывающий агент является обычным агентом, который известен для приготовления микрогранул, и предпочтительно выбирается из поливинилпирролидона различных молекулярных весов (предпочтительно сорта Kollidon K30 и K17 (производства BASF)); сорт соответствует величине константы K, которая является функцией молекулярного веса и вязкости продукта. Константа K является предметом спецификаций различных официальных изданий, действующих в настоящее время, в том, что касается поливинилпирролидона; из гидроксипропилметилцеллюлозы различных молекулярных весов (предпочтительно сорта 615; сорта HPMC являются функцией уровня замещения продукта с метокси и гидроксипропоксигруппами и отражают вязкость; различные сорта описаны в официальных изданиях по этому продукту, в частности в нормативном издании по фармокопее США XXII); из гидроксипропилцеллюлозы различных молекулярных весов, из поли(мет)акриловых сложных эфиров (выпускаются фирмой ROHM GmbH под торговым наименованием EUDRAGIT® ) и их смесей.
Разумеется, настоящее изобретение относится также к микрогранулам, содержащим ядро, состоящее просто из активного ингредиента и связывающего агента.
Гастрорезистентные микрогранулы и микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства различаются внешним слоем, покрывающим активный слой. Для гастрорезистентных микрогранул это будет гастрорезистентный внешний слой, а, с другой стороны, для микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства - внешний слой для пролонгированного высвобождения лекарственного средства.
Гастрорезистентный внешний слой состоит из обычных наполнителей, используемых для приготовления гастрорезистентных микрогранул. Он содержит наполнители, гарантирующие резистентность покрытия при значениях pH менее 5,0, которые выбирают предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров (выпускается фирмой ROHM под торговыми наименованиями EUDRAGIT® L 100-55, EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® L 30D-55), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (выпускается фирмой SHIN ETSU Chemical Co., Ltd., под торговыми наименованиями HP 50® и HP 55® ) и их смесей.
Внешний слой пролонгированного высвобождения состоит из обычных наполнителей, которые применяются для приготовления микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, независимо от pH среды, в которой они действуют, и выбираются предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров (выпускаются фирмой ROHM под торговыми наименованиями EUDRAGIT® RS 100, EUDRAGIT® RS 30D), этилцеллюлозы (выпускается фирмой FMC Corporation, Филадельфия, под торговым наименованием AQUACOAT® ) и их смесей. В этом случае время высвобождения активного ингредиента будет определяться временем прохождения микрогранул по кишечнику.
Внешний слой пролонгированного высвобождения может включать в себя наполнитель, который зависит от pH среды, в которой проходят микрогранулы, в частности, pH-зависимые поли(мет)акриловые сложные эфиры (выпускаются фирмой ROHM под торговым наименованием EUDRAGIT® S). В этом случае время высвобождения активного ингредиента будет определяться не временем прохождения микрогранул по кишечнику, а величиной pH среды, по которой они проходят. Таким образом, для того, чтобы гарантировать высвобождение активного ингредиента в нижнем отделе кишечника, нужно выбирать наполнитель, который растворим при pH больше 7, такой как EUDRAGIT® S. Разумеется, в зависимости от желаемого эффекта микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства могут также состоять из смеси микрогранул с pH-зависимым высвобождением лекарственного средства, так чтобы активный ингредиент высвобождался при различных значениях pH, или, альтернативно, из смеси микрогранул, зависимых и независимых от pH, модулирующей высвобождение в зависимости от времени прохождения по кишечнику и pH.
Гастрорезистентный внешний слой и внешний слой пролонгированного высвобождения могут также содержать обычные вспомогательные вещества, такие как тальк, облегчающий покрытие благодаря его смазывающим свойствам, или производные диоксида кремния или стеариновой кислоты и/или один или более пластификаторов, которые облегчают образование покрывающей пленки, особенно сложные эфиры (поли)карбоновых кислот, такие как сложные эфиры лимонной кислоты (особенно триэтилцитрат), дибутилсебакат и их смеси.
Поскольку большое значение имеет размер микрогранул с точки зрения скорости их прохождения по кишечнику, средний диаметр микрогранул, которые применяются в лекарственной форме настоящего изобретения, составляет предпочтительно 0,4-1,5 мм, предпочтительно 0,8-1,1 мм. Микрогранулы, которые применяются в лекарственной форме настоящего изобретения, предпочтительно изготавливают по следующей схеме:
- покрытие нейтрального ядра активным слоем,
- покрытие активного слоя гастрорезистентным слоем или слоем пролонгированного высвобождения, в зависимости от вида микрогранул,
- просеивание и
- сушка.
Микрогранулы затем смешивают в желаемых соотношениях и упаковывают в формы, соответствующие способу их введения, например в форму таблеток, быстрорастворимых таблеток, в желатиновые капсулы или, альтернативно, в саше.
Настоящее изобретение, следовательно, относится к фармацевтической композиции, содержащей лекарственную форму, описанную выше.
Оно относится также к гастрорезистентным микрогранулам и микрогранулам с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, описанным выше, как к промежуточным продуктам при изготовлении галеновой формы согласно настоящему изобретению.
Разумеется, поскольку гастрорезистентные микрогранулы и микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства изготавливаются и упаковываются отдельно, настоящее изобретение относится также к комбинированному продукту, содержащему микрогранулы гастро-защищенных производных 5-нитроимидазола и микрогранулы с пролонгированным высвобождением 5-нитроимидазола, как описано выше, для использования в виде комбинации одновременно, раздельно или разделенными во времени, для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности амебиаза и инфекций, связанных с присутствием Helicobacter pilori.
Другие характеристики новой формы по настоящему изобретению представлены в примерах, приведенных ниже.
Пример 1: смесь 2/8 микрогранул метронидазола
Была приготовлена смесь, представленная в табл. 1.
Процентные величины представляют вес по отношению к общему весу микрогранул. Ингредиенты:
- Нейтральное ядро: состоит из сахарозы (около 75%) и кукурузного крахмала (около 25%)
- ПВП: поливинилпирролидон K30
- ФГ50: фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, растворение от pH 5,0
- этилцеллюлоза N 7: этилцеллюлоза, чей сорт N 7 соответствует вязкости этого продукта.
Микрогранулы изготавливали в соответствии с процедурой, описанной ниже.
Пример 2: смесь 3/7 микрогранул метронидазола
Следующая смесь была приготовлена согласно аналогичной процедуре (см. табл. 2).
Процентные величины представляют вес по отношению к общему весу микрогранул. Ингредиенты:
- Нейтральное ядро: состоит из сахарозы (около 75%) и кукурузного крахмала (около 25%)
- ПВП: поливинилпирролидон K30
- EUDRAGIT® L30D-55; водная дисперсия сополимеров метакриловой кислоты типа C; растворение от pH 5,5
- Тальк
- EUDRAGIT® S: сополимер метакриловой кислоты типа B; растворение от pH 7,0.
Пример 3: смесь 25/75 микрогранул метронидазола
Следующая смесь была приготовлена согласно аналогичной процедуре (см. табл. 3).
Процентные величины представляют вес по отношению к общему весу микрогранул. Ингредиенты:
- Нейтральное ядро: состоит из сахарозы (около 75%) и кукурузного крахмала (около 25%)
- EUDRAGIT® E 100; сополимер метакриловой кислоты, используемый как связывающее вещество
- EUDRAGIT® L30D-55
- EUDRAGIT® RS 30D: водная дисперсия сополимеров метакриловой кислоты типа B; растворение с пролонгированным высвобождением
- Тальк
Пример 4: смесь, соответствующая серии XM285
Следующая смесь была приготовлена согласно аналогичной процедуре:
Состав серии XM285:
Метронидазол - 65,1
Нейтральное ядро - 21,7%
ПВП K30 - 4,8%
Этилцеллюлоза N 7 - 1,3%
ФГ 50 - 5,0%
Этилцеллюлоза N 7 - 1,3%
Триэтилцитрат - 0,5%
Тальк - 1,6%
Итого - 100,0%
Пример 5: композиция секнидазола
Следующая смесь была приготовлена согласно аналогичной процедуре (см. табл. 4).
Характеристики растворения
Эксперименты по растворению форм примеров 1 и 4 проводили в 0,1 н. растворе HCl и при pH 6,8. Результаты представлены в табл. 5. Процентные величины представляют вес растворенных микрогранул по отношению к общему весу микрогранул перед растворением.
Клинические испытания
Клиническое изучение эффективности формы по настоящему изобретению проводили на 60 пациентах обоих полов в возрасте от 15 до 75 лет, страдающих амебиазом с наличием цист в толстом кишечнике.
Изучение проводили с помощью строгого "рандомизированного" двойного слепого метода с двойным плацебо; сравнивали форму примера 1 с метронидазолом, который продается под торговым наименованием Flagyl.
Вводимые дозы составляли 1,5 г/день (3 дневных дозы по две желатиновые капсулы, содержащие 250 мг метронидазола) в течение 10 дней.
Результаты этого исследования показали частоту выздоровления 85% для формы по настоящему изобретению и 14% для Flagyl.
Технология изготовления микрогранул метронидазола (серия XM 415/2)
Фаза 1: Приготовление связывающего раствора: 20% спиртовой раствор ПВП
- раствор приготавливали в мешалке из нержавеющей стали,
- наливали 95% этиловый спирт в мешалку,
- начинали перемешивание и добавляли ПВП небольшими порциями,
- продолжали перемешивание до полного растворения.
Фаза 2: Нанесение
- помещали гранулы нейтрального носителя во вращавшуюся турбину,
- нанесение выполняли путем распыления активного ингредиента над нейтральными микрогранулами попеременно с распылением связывающего раствора,
- просеивание массы микрогранул (можно использовать сита с ячейками 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 мм),
- высушивали микрогранулы продуванием горячего воздуха внутри вращающейся турбины.
Фаза 3: Разделение массы на две части
- разделяли массу на две части, A и B, соответственно на 75% и 25% массы микрогранул,
- помещали каждую из двух частей в разные турбины.
Фаза 4: Приготовление грунтовочного раствора: спиртовой раствор этилцеллюлозы N 7, 10%.
- раствор приготавливали в мешалке из нержавеющей стали,
- наливали в мешалку 95% этиловый спирт,
- начинали перемешивание и добавляли этилцеллюлозу малыми порциями,
- продолжали перемешивание до полного растворения.
Фаза 5: Покрытие части A грунтовочным раствором
- наносили грунтовочный раствор на микрогранулы путем распыления,
- одновременно распыляли тальк,
- просеивали массу микрогранул (можно использовать сито с ячейками 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 мм),
- высушивали микрогранулы продуванием горячего воздуха внутри врашающейся турбины.
Фаза 6: Приготовление покрывающего раствора: ацетоспиртовой раствор (20/80) при 7,5% ФГ 50
- раствор приготавливали в мешалке из нержавеющей стали,
- наливали в мешалку 95% этиловый спирт, а затем ацетон,
- начинали перемешивание и добавляли ФГ 50 малыми порциями,
- продолжали перемешивание до полного растворения.
Фаза 7: Покрытие частей A и B: покрытие выполняли с промежутком времени между частями A и B
- наносили покрывающий раствор на микрогранулы путем распыления,
- просеивали массу микрогранул (можно использовать сита с ячейками 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 мм),
- высушивание микрогранул путем продувания горячего воздуха внутри вращающейся турбины.
Фаза 8: Смазывание и смешивание двух частей
- помещали две части A и B, а также смазывающий агент - тальк во вращающуюся турбину,
- перемешивали массу,
- останавливали турбину.
Новая галеновая форма по настоящему изобретению представляется также пригодной для профилактики инфекции анаэробными микроорганизмами во время хирургических вмешательств с высоким риском инфекции такого рода, например во время операций на желудочно-кишечном тракте.

Claims (19)

1. Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола, характеризующаяся тем, что она содержит комбинацию микрогранул производных 5-нитроимидазола, состоящую, с одной стороны, из гастрорезистентных микрогранул и, с другой стороны, из микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что весовое соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства составляет от 6/4 до 1/9.
3. Лекарственная форма по п.2, отличающаяся тем, что весовое соотношение между гастрорезистентными микрогранулами и микрогранулами с пролонгированным высвобождением лекарственного средства составляет от 25/75 до 15/85.
4. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что комбинированные микрогранулы должны соответствовать следующим характеристикам растворения, выраженным в вес.% растворенных микронранул от общего веса перед растворением:
гастрорезистентные микрогранулы:
2 ч в 0,1 н.HCl - Менее 15%
1 ч при pH 6,0 - Более 75%
микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства:
2 ч в 0,1 н.HCl - Менее 15%
1 ч при 6,8≤pH≤7,5 - Менее 50%
4 ч при 6,8 ≤pH≤7,5 - 40 - 90%
6 ч при 6,8≤pH≤7,5 - Более 70%.
5. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что гастрорезистентные микрогранулы состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента, и гастрорезистентного внешнего слоя.
6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что гастрорезистентный внешний слой содержит наполнители, гарантирующие резистентность покрытия при значениях pH 4,5 - 5,5, которые выбирают предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.
7. Лекарственная форма по п.5,отличающаяся тем, что гастрорезистентный внешний слой содержит наполнители, гарантирующие резистентность покрытия при значениях pH 4,5 - 5,5, которые выбирают предпочтительно из поли(мет)акриловых сложных эфиров, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей, талька и/или одного или более пластификаторов.
8. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента, и внешнего слоя пролонгированного высвобождения.
9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что внешний слой пролонгированного высвобождения содержит обычные наполнители, которые применяют при изготовлении микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, не зависящие от pH среды, в которой действуют микрогранулы, и которые выбирают из поли(мет)акриловых сложных эфиров, этилцеллюлозы и их смесей.
10. Лекарственная форма по п. 8, отличающаяся тем, что внешний слой пролонгированного высвобождения содержит обычные наполнители, которые применяют при изготовлении микрогранул с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, не зависящие от pH среды, в которой действуют микрогранулы, и которые выбирают из поли(мет)акриловых сложных эфиров, этилцеллюлозы и их смесей, талька и/или одного или более пластификаторов.
11. Лекарственная форма по п.6 или 7, отличающаяся тем, что гастрорезистентный внешний слой содержит по меньшей мере один наполнитель, который зависит от pH среды, через которую проходят микрогранулы, в частности, pH-зависимые поли(мет)акриловые сложные эфиры, и, необязательно, тальк и/или один или более пластификатор.
12. Лекарственная форма по одному из пп.5 - 11, отличающаяся тем, что нейтральный носитель состоит из частиц крахмала или смеси крахмала и сахарозы, которые имеют средний диаметр 400 - 800 мкм.
13. Лекарственная форма по одному из пп.5 - 12, отличающаяся тем, что связывающий агент является обычным агентом, известным для приготовления микрогранул, который предпочтительно выбирают из поливинилпирролидона различных молекулярных весов, гидроксипропилметилцеллюлозы различных молекулярных весов, гидроксипропилцеллюлозы различных молекулярных весов, поли(мет)акриловых сложных эфиров и их смесей.
14. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 13, отличающаяся тем, что гастрорезистентные микрогранулы и микрогранулы с пролонгированным высвобождением лекарственного средства имеют средний диаметр 0,4 - 1,5 мм, предпочтительно 0,8 - 1,1 мм.
15. Лекарственная форма по одному из пп.1 - 14, отличающаяся тем, что производное 5-нитроимидазола выбирают из метронидазола, секнидазола, тинидазола и их смесей.
16. Фармацевтическая композиция для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, отличающаяся тем, что представляет собой таблетку или быстрорастворимую таблетку или капсулу, содержащую комбинацию микрогранул производных 5-нитроимидазола по любому из пп.1 - 15.
17. Гастрозащищенные микрогранулы производных 5-нитроимидазола, которые особенно пригодны для приготовления лекарственной формы по одному из пп.1 - 15, отличающиеся тем, что состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента и гастрорезистентного внешнего слоя.
18. Микрогранулы производных 5-нитроимидазола с пролонгированным высвобождением, которые особенно пригодны для приготовления лекарственной формы по одному из пп.1 - 15, отличающиеся тем, что состоят из нейтрального гранулярного носителя, покрытого активным слоем, состоящим из смеси производного 5-нитроимидазола и связывающего агента, и внешнего слоя пролонгированного высвобождения.
19. Комбинированный продукт, содержащий микрогранулы гастрозащищенных производных 5-нитроимидазола и микрогранулы с пролонгированным высвобождением производных 5-нитроимидазола, для применения в виде комбинации одновременно, раздельно или разделенными во времени для лечения паразитарных и инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности, амебиаза и инфекций, связанных с присутствием Helicobacter pilori.
RU96117257/14A 1994-01-14 1995-01-12 Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола RU2152212C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9400394 1994-01-14
FR9400394A FR2715067B1 (fr) 1994-01-14 1994-01-14 Nouvelle forme galénique de dérivés de 5-nitro-imidazole efficace pour le traitement des parasitoses et des infections de l'ensemble du tractus gastro-intestinal.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96117257A RU96117257A (ru) 1998-11-10
RU2152212C1 true RU2152212C1 (ru) 2000-07-10

Family

ID=9459066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96117257/14A RU2152212C1 (ru) 1994-01-14 1995-01-12 Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPH09507499A (ru)
KR (1) KR100320140B1 (ru)
CN (1) CN1088357C (ru)
AT (1) ATE187068T1 (ru)
AU (1) AU705570B2 (ru)
BR (1) BR9506507A (ru)
CZ (1) CZ286080B6 (ru)
DE (1) DE69513632T2 (ru)
DK (1) DK0739201T3 (ru)
ES (1) ES2139883T3 (ru)
MA (1) MA23429A1 (ru)
MX (1) MX9602772A (ru)
NZ (1) NZ279238A (ru)
OA (1) OA10583A (ru)
PL (1) PL178424B1 (ru)
PT (1) PT739201E (ru)
RU (1) RU2152212C1 (ru)
SK (1) SK282066B6 (ru)
UA (1) UA28031C2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
CA2959414C (en) 2014-09-05 2023-03-14 Symbiomix Therapeutics, Llc Secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256684A (en) * 1985-06-13 1993-10-26 The Procter & Gamble Company Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
WO1991017744A1 (en) * 1990-05-14 1991-11-28 Jernberg Gary R Surgical implant and method incorporating chemotherapeutic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
5. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, ч.2, с.415-417. *

Also Published As

Publication number Publication date
MA23429A1 (fr) 1995-10-01
CN1088357C (zh) 2002-07-31
DE69513632D1 (de) 2000-01-05
DE69513632T2 (de) 2000-04-06
PT739201E (pt) 2000-05-31
MX9602772A (es) 1997-05-31
PL178424B1 (pl) 2000-04-28
CZ286080B6 (cs) 2000-01-12
NZ279238A (en) 1998-03-25
JPH09507499A (ja) 1997-07-29
DK0739201T3 (da) 2000-05-01
OA10583A (en) 2002-07-10
CN1138826A (zh) 1996-12-25
AU1580395A (en) 1995-08-01
ATE187068T1 (de) 1999-12-15
KR100320140B1 (ko) 2002-07-02
AU705570B2 (en) 1999-05-27
PL315530A1 (en) 1996-11-12
CZ205596A3 (en) 1996-10-16
SK91496A3 (en) 1996-12-04
SK282066B6 (sk) 2001-10-08
BR9506507A (pt) 1997-09-09
UA28031C2 (ru) 2000-10-16
ES2139883T3 (es) 2000-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8956647B2 (en) Pellet formulation for the treatment of the intestinal tract
JP3725542B2 (ja) ピコサルフェート剤形
JP3633936B2 (ja) センナ剤形
JP2002080398A (ja) ｐＨに依存する多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的組成物
US20060159758A1 (en) Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
KR101050015B1 (ko) 위체류약물전달시스템을 이용한 애엽 추출물의 약학조성물및 이를 이용한 서방성 경구용 제제
US5549911A (en) Galenic form of 5-nitromidazole derivatives which is effective for the treatment of parasitoses and infections of the entire gastrointestinal tract
RU2152212C1 (ru) Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола
EP1539113A2 (en) Modified release ketoprofen dosage form
CN100548270C (zh) 改善药物适口性的药用组合物及其制备方法
EP0739201B1 (fr) Microgranules de derives de 5-nitro imidazole
JPH04264022A (ja) 下部消化管放出型経口製剤
Chavhan et al. FORMULATION AND EVALUATION OF COLON TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM
RU99127466A (ru) Сферические микрогранулы с контролируемым высвобождением с задержкой в желудке для улучшенной доставки лекарственных препаратов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20050113