OA10583A

OA10583A - Microgranules de dérivés de 5-nitro imidazole

Info

Publication number: OA10583A
Application number: OA60863A
Authority: OA
Inventors: Gerard Leduc; Patrice Debregeas
Original assignee: Ethypharm Lab Prod Ethiques
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1996-07-12
Publication date: 2002-07-10
Also published as: BR9506507A; DE69513632D1; PT739201E; DK0739201T3; MA23429A1; ES2139883T3; KR100320140B1; CN1088357C; RU2152212C1; SK282066B6; PL178424B1; AU705570B2; CZ286080B6; SK91496A3; PL315530A1; JPH09507499A; ATE187068T1; DE69513632T2; CN1138826A; NZ279238A

Description

WO 95/19168 PCT/FR95/00039 010583

Microgranules de dérivés de 5-nitro imidazole

La présente invention concerne uns nouvelle forme galénique dedérivés de 5-nitro imidazole efficace pour le traitement des parasitoses etdes infections de l’ensemble du tractus gastro-intestinal.

Elle concerne plus particulièrement une nouvelle forme5 galénique destinée au traitement des parasitoses et des infectionsprésentant des formes résistantes dans la partie basse du tractus intestinal, notamment au niveau du colon du sigmoïde et du rectum.

Des parasitoses des intestins telles que l’amibiase, parasitosecolique qui peut se compliquer de localisations extra-intestinales, 10 présentent dans la partie basse des intestins des formes résistantesresponsables de la transmission de ces affections.

Dans le cas de l’amibiase,il s’agit des kystes d'Entamoebacterhistolytica. Ces kystes présents dans la partie basse du tube digestif dessujets infectés, sont excrétés avec les matières fécales. Le manque 15 d’hygiène personnelle et collective assure une propagation de la maladieainsi qu’une auto-réinfectation des individus porteurs de ces parasites. UEntamoebacter histolytica existe également sous une formeplus labile, Entamoebacter histolytica minuta, laquelle n'entraîne aucunelésion mais peut se transformer en une forme pathogène, Entamoebacter 20 histolytica histolytica, qui pénètre la muqueuse intestinale et entraîne lapropagation de la maladie, tant dans la partie haute des intestins que lapartie basse, sous forme de kystes. Cette forme est également à l’originedes complications plus générales de l’amibiase, migrant dans le foie, voireles poumons ou le cerveau. 25 II est possible de traiter d’une manière rapide les parasitoses et infections du tractus intestinal par des médicaments tels au’ employéspour le traitement de la tourista. Toutefois, ces traitements ne pouvantêtre appliqués d’une manière systématique, ils ne prennent pas en compteles problèmes d’hygiène responsables de la propagation de ces maladies. 30 De même, il existe des traitement courants et économiques de l’amibiase par des dérivés azolés, en particuliers des dérivés de 5-nitroimidazole (métronidazole, secnidazole, etc). Toutefois, ces traitementsefficaces à l’encontre des affections de la partie haute des intestins àl’encontre des formes minuta et histolytica sont peu efficaces pour le 35 traitement des kystes. Par ailleurs, ces dérivés de 5-nitro imidazoleadministrées en quantités trop importantes sont absorbés dans la partie

WO 95/1916S PCTZFR95/00039 010583 haute du tube digestif, pouvant entraîner des effets secondairesdésagréables (goût métallique dans la bouche), voire toxiques. D’autres affections développant des formes résistantes dans lapartie basse des intestins, peuvent être également traitées avec les 5 mêmes inconvénients par les dérivés de 5-nitro imidazole. Il s’agit parexemple des infections par Hélicobacter pilon , bactérie présente dansl’estomac et dans la partie aval du tube digestif et mise en cause dans lapathogenèse de la gastrite, de l’ulcère gastrique et duodénal, l’irritationprovoquée par Hélicobacter entraînant une hypersécrétion acide de 10 l’estomac aboutissant à une ulcération des membranes gastriques etduodénales. Sa participation a été également évoquée dans la genèse descancers digestifs.

Compte tenu de l’importance croissante des parasitoses et desinfections de l’ensemble du tractus gastro-intestinal, il devenait important 15 de trouver un traitement économique prenant en compte les problèmes detransmission des affections liées au manque d’hygiène, c’est à direpermettant de traiter efficacement les formes résistantes présentes dansla partie basse des intestins.

De manière à résoudre ces différents problèmes, la présente 20 invention concerne donc une nouvelle forme galénique de dérivés de 5-nitroimidazole.

La forme selon l’invention comprend une association de microgranules dedérivés de 5-nitro imidazole, consistant d’une part en des microgranulesgastro-résistants et d’autre part en des microgranules à libération 25 prolongée.

Les microgranules gastro-résistants sont destinés à assurerl’efficacité de la forme selon l’invention essentiellement dans la partiehaute du tractus gastro-intestinal, alors que les microgranules à libérationprolongée agissent essentiellement dans sa partie basse. 30 Le rapport des différents microgranules sera approprié à l’effet recherché, favorisant une action de la forme selon l’inventionessentiellement dans la partie basse ou haute du tractus, ou encore demanière à assurer une action constante sur la totalité de sa longueur.ildépendra également des excipients employés pour la préparation des 35 microgranules.

Le rapport pondéral microgranules gastro-résistants/microgranules à libération prolongée est compris entre 6/4 et 1/9, PCT/FR95/00039

\V0 95/19 ICS 010583 avantageusement compris entre 4/6 et 1/9. De manière préférentielle, pourassurer une bonne efficacité de la forme selon l’invention sur les affectionsde la partie basse des intestins, le rapport microgranules gastro-résistants/microgranules à libération prolongée est compris entre 25/75 et15/85.

De manière à assurer une bonne efficacité de la forme selonl’invention, les microgranules associés doivent répondre aux profils dedissolution suivants : - microgranules gastro-résistants : 10 15

2 heures dans HCl 0,1 N 1 heure à pH 6,0 - microgranules à libération prolongée 2 heures dans HCl 0,1 N1 heure à 6,8 s pH s 7,54 heures à 6,8 g pH g 7,56 heures à 6,8 g pH g 7,5 < à 15% > à 75 % < à 15% < à 50%40% à 90% > à 70% 20 30 35 les pourcentages étant donnés en poids de principe actif dissouspar rapport au poids total avant dissolution.

Les microgranules utiles dans la forme selon l’invention sonttous avantageusement constitués par un support granulaire neutreenrobé par une couche active constituée par un mélange de principe actif,dérivé de 5-nitro imidazole, et d’un agent liant.

Le support neutre est de manière avantageuse constitué par desparticules d’amidon ou d’un mélange d’amidon et de saccharose, d’undiamètre moyen compris entre 400 et 800 microns.

Le dérivé de 5-nitro imidazole est avantageusement choisi parmile métronidazole, le secnidazole, le tinidazole et leurs mélanges. L’agent liant est un agent usuel connu pour son utilisation dansla préparation des microganules, avantageusement choisi parmi lapolyvinyl-pyrrolidone de différents poids moléculaires (préférentiellementgrades K30 et K17 Kollidon (fabriqué par BASF); le grade correspond à lavaleur de la constante K, qui est fonction du poids moléculaire et de laviscosité du produit. La constante K est l’objet de spécifications dans lesdifférentes monographies officielles en vigueur, en ce qui concerne lapolyvinylpyrrolidone. l’hydroxypropyl-méthylcellulose de différents poidsmoléculaires (préférentiellement grade 615; les grades HPMC sontfonctions du taux de substitution du produit en groupements Methoxy et

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Hydroxypropoxy et reflètent la viscosité. Les différents grades sont décritsdans les monographies officielles de ce produit, en particulier à l’USP XXII).l’hydroxy-propyl-cellulose de différents poids moléculaires, les esters poly-(méth)acryliques (commercialisés par ROHM GmbH sous la marque 5 EUDRAGIT®), et leurs mélanges.

Bien entendu, la présente invention s’applique également aux microgranules comprenant un noyau simplement constitué par le principeactif et un agent liant.

Les microgranules gastro-résistants et à libération prolongée se 10 distinguent par leur couche externe d’enrobage de la couche active. Ils’agira d’une part d’une couche externe gastro-résistante pour lesmicrogranules gastro-résistants et d’autre part d’une couche externe delibération prolongée pour les microgranules à libération prolongée.

La couche externe gastro-résistante est constituée par les 15 excipients usuels employés dans la technique pour la préparation demicrogranules gastro-résistants. Elle comprend des excipients assurant larésistance de l’enrobage à des pH inférieurs à 5,0, avantageusementchoisis parmi les esters poly-(méth)acryliques (commercialisés par ROHMsous les marques EUDRAGIT® L 100-55, EUDRAGIT® L 100, 20 EUDRAGIT® L 30D-55), l’hydroxypropyl-méthylcellulose phtalate(commercialisé par la société SHIN ETSU Chemical Co., Ltd. sous lesmarques HP 50® et HP 55®), et leurs mélanges.

La couche externe de libération prolongée comprend pour sa partles excipients usuels employés dans la technique pour la préparation de 25 microgranules à libération prolongée, indépendants du pH du milieu danslequel ils agissent, avantageusement choisis parmi les esters poly-(méth)acryliques (commercialisés par ROHM sous les marquesEUDRAGIT® RS 100, EUDRAGIT® RS 30D), l’éthylcellulose(comercialisée par FMC Corporation, Philadelphie sous la marque 30 AQUACOAT®), et leurs mélanges. Dans ce cas, c’est le temps de transitdes microgranules dans les intestins qui déterminera le moment delibération du principe actif.

La couche externe de libération prolongée peut égalementcomprendre un excipient dépendant du pH du milieu dans lequel les 35 microgranules transitent, en particulier les esters poly-(méth)acryliquespH dépendants (commercialisés par ROHM sous la marque EUDRAGIT®S). Dans ce cas, ce n’est plus le temps de transit des microgranules qui PCT/FR95/00039 \V0 95/19168 5 010583 déterminera le moment de libération du principe actif, mais le pH du milieudans lequel ils transitent. Ainsi, pour assurer la libération du principe actifdans la partie basse des intestins on choisira un excipient soluble à des pHsuppérieurs à 7 tels que l’EUDRAGIT® S. Bien entendu, selon l’effet 5 recherché, les microgranules à libération prolongée pourront égalementconsister en un mélange de microgranules à libération dépendante du pH,pour libérer le principe actif à des pH différents, ou encore en un mélangede microgranules dépendant et ne dépendant pas du pH, modulant unelibération en fonction du temps de transit et du pH. 10 La couche externe gastro-résistante et la couche externe de libération prolongée peuvent également comprendre des additifs usuels,tels que du talc qui facilite l’enrobage par ses propriétés lubrifiantes ou desdérivés de la silice ou de l’acide stéarique, et/ou un ou plusieurs plastifiantsqui facilitent la bonne formation du film d’enrobage, notamment des esters 15 d’acides (poly)carboxyliques tels que les esters de l’acide citrique(notamment le triéthyl citrate), le dibutyl sébacate et leurs mélanges.

Compte-tenu de l’importance de la taille des microgranules surleur vitesse de transit dans les intestins, le diamètre moyen desmicrogranules utiles pour la forme selon l’invention, est avantageusement 20 compris entre 0,4 et 1,5 mm, de préférence compris entre 0,8 et 1,1 mm.

Les microgranules utiles dans la forme selon l’invention sontavantageusement préparées selon le schéma général suivant: - enrobage du noyau neutre par la couche active, - enrobage de la couche active soit par une couche gastro- 25 résistante, soit par une couche de libération prolongée selon les microgranules, - tamisage, et - séchage.

Les microgranules sont alors mélangés selon les proportions30 recherchées et conditionnés dans une forme appropriée à sonadministration, en particulier sous une forme de comprimés, de comprimés à délitement rapide, de gélules ou encore en sachets.

La présente invention concerne donc une compositionpharmaceutique comprenant la forme décrite ci-dessus. 35 Elle concerne également, à titre de produits intermédiaires dans la préparation de la forme galénique selon l’invention, les microgranulesgastro-protégés et à libération prolongée décrits plus haut.

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Bien entendu, dans la mesure où les microgranules gastro-résistants et à libération prolongée sont préparés et peuvent êtreconditionnés séparément, la présente invention concerne également unproduit de combinaison comprenant des microgranules de dérivés de 5- 5 nitro imidazole gastroprotégés et des microgranules de dérivés de 5-nitroimidazole à libération prolongée tels que décrits ci-dessus pour uneutilisation en combinaison simultanée, séparée ou décalée dans le tempspour le traitement des parasitoses et les infections du tractus gastro-intestinal, en particulier les amibiases et les infections liées à la présence 10 de Hélicobacter pilori. D’autres caractéristiques de la nouvelle forme selon l’inventionapparaîtront à la lumière des exemples ci-après.

Exemple 1: mélange de microgranules de métronidazole 2/8 15

Le mélange suivant a été préparé: A 7c B % Métronidazole 63,8 64,5 Noyau neutre 21,3 21,5 PVP K30 5,7 5,7 HP50 9,2 4,7 Ethyl cellulose N7 - 1,8 Talc - 1,8 100,0 100,0

Les pourcentages sont donnés en poids par rapport au poidstotal des microgranules. Ingrédients: - Noyau neutre: composé de Saccharose (environ 75%) et 30 d’amidon de maïs (environ 257c) - PVP : Polyvinylpyrrolidone K 30 - HP 50: Hydroxypropylmëthylcellulose Phtalate, dissolution àpartir de pH 5,0. - Ethylcellulose N7: Ethylcellulose dont le grade N7 représentela viscosité du produit.

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Les microgranules ont été préparés selon le mode opératoiredécrit plus loin.

Exemple 2: mélange de microgranules de métronidazole 3/7

Le mélange suivant a été préparé selon le même modeopératoire: A % B % Métronidazole 52,6 56,9 Noyau neutre 19,9 21,6 PVP K30 2,7 2,8 EUDRAGIT® L30D- 55 11,8 - Triéthyl citrate 1,2 3,7 Talc 11,8 7,5 EUDRAGIT® S - 7,5 100,0 100,0

Les pourcentages sont donnés en poids par rapport au poids total des microgranules.Ingrédients: - Noyau neutre: composé de Saccharose (environ 75%) et25 d’amidon de maïs (environ 25%) - PVP : Polyvinylpyrrolidone K30 - EUDRAGIT® L30D-55: Dispersion aqueuse de copolymères del’acide Méthacrylique de type C, Dissolution à partir de pH 5,5. -Talc 30 - EUDRAGIT® S: copolymère de l’acide Méthacrylique de type B, Dissolution à partir de pH 7,0 WO 95/19168 PCT/FR95/00039 010583

Exemple 3: mélange de microgranules de métronidazole 25/75

Le mélange suivant a été préparé selon le même modeopératoire: A c/c B % Métronidazole 51,8 59,7 Noyau neutre 19,6 22,6 EUDRAGIT® E 100 3,4 3,9 EUDRAGIT® L30D- 55 12,0 - EUDRAGIT® RS 30D - 6,3 Triéthyl citrate 1,2 1,2 Talc 12,0 6,3 100,0 100,0

Les pourcentages sont donnés en poids par rapport au poids total des microgranules.Ingrédients: - Noyau neutre:composé de Saccharose (environ 75%) et20 d’amidon de maïs (environ 25%) - EUDRAGIT® E 100: copolymère de l’acide Méthacryliqueutilisé ici en temps que liant. - EUDRAGIT® L30D-55 - EUDRAGIT® RS 30D: Dispersion aqueuse de copolymères de 25 l’acide Méthacrylique de type B. Dissolution libération prolongée. -Talc

Exemple 4: mélange correspondant au lotXM28530

Le mélange suivant a été préparé selon le même modeopératoire :

Composition du lot XM 285 - Métronidazole : 65,17ο 35 - Noyau neutre : 21,7% - PVPK30: 4,8% - Ethylcellulose N7 : 1,3%

\V0 95/1916S PCT/TR95/00039 9 010583 HP 50 : 5,0% Ethylcellulose N7 : 1,3% Triéthylcitrate : 0,5% Talc : 1.6% 100,0%

Exemple5: Formulation Secnidazole

Le mélange suivant a été préparé selon le même mode opératoire. 10 A B Secnidazole 47,87c 45,57c Noyau neutre 33,07c 31,97c PVPK17 3,47c 3,27c EUDRAGIT® L30D-55 12,67c ... 15 EUDRAGIT® RS30D — 10,57c Triéthylcitrate 1,37c 2,17c Talc 1.97c 6.87c 100,07c 100,07c

20 Mélange 25% de A et 757c de B

Profils de dissolution

Des essais de dissolution des formes des exemples 1 et 4 ont étéréalisés à dans une solution de HCl O,lN et à pH 6,8. Les résultats sont 25 reportés sur le tableau ci-dessous.Les pourcentages sont donnés en poidsde microgranules dissous par rapport au poids total de microgranulesavant dissolution.

Exemple 1 Exemple 4 Essai de gastro-résistance HCl 0,lN pendant 2 heures 6,7 7? 8,5 % Essai de dissolution pH6,8 1 heure 42,2 7c 47,2 r/c 4 heures 78,2 % 72,3 % 6 heures 86,9 7c 81,5 7c \V0 95/19168 PCT/FR95/00039 011)583

Essais cliniques

Une étude clinique de l’efficacité de la forme selon l’invention aété réalisée sur 60 patients des deux sexes, âgés de 15 à 75 ans et atteints 5 d’amibiase présentant des formes kystiques dans le colon. L’étude a été réalisée selon une méthodologie rigoureuse en double aveugle,double placebo, “randomisée”, en comparant la forme de l’exemple 1 aumétronidazole commercialisé sous la marque Flagyl.

Les doses administrées ont été de 1,5 g/jour (3 prises 10 quotidiennes de deux gélules dosées à 250 mg en métronidazole) pendant10 jours.

Les résultats de cette étude montrent un taux de guérison de 85% pour la forme selon l’invention contre 14 % pour le Flagyl. 15 Protocole de fabrication des microgranules de métronidazole (lot XM 415/2)

Phase 1 : préparation de la solution liante : solution alcoolique dePVP à 20% dans l'alcool 20 - la solution est préparée dans un mélangeur inox, - verser l'alcool éthylique 95% dans le mélangeur, - mettre en agitation et incorporer par petites quantités le PVP, - maintenir l’agitation jusqu’à dissolution complète. 25

Phase 2 : application - mettre les grains supports neutres dans la turbine en rotation, - l'application est réalisée par poudrage du principe actif sur les 30 microgranules neutres, en alternance avec des séquences de pulvérisation de la solution liante, - tamiser la masse de microgranules, (tamis utilisables : grilles d’ouverture 0,50 ; 0,71 ; 0,99 ; 1,12 ; 1,25 mm), - sécher les microgranules par insufflation d'air chaud à l’intérieur de la 35 turbine en rotation.

WO 95/1916S PCT/FR95/00039 il 01 0583

Phase 3 : séparation de la masse en deux parties - diviser la masse en,deux parties A et B correspondant respectivement à75% et 25% de la masse de microgranules, 5 - placer chacune des deux parties dans une turbine différente.

Phase 4 : préparation de la solution de prémontage : solutionalcoolique d’éthylcellulose N7 à 10% 10 - la solution est préparée dans un mélangeur ino.x, - verser l’alcool éthylique 95% dans le mélangeur, - mettre en agitation et incorporer par petites quantités l’Ethylcellulose - maintenir l’agitation jusqu’à dissolution complète.

15 Phase 5 : prémontage de la partie A - appliquer par pulvérisation la solution de prémontage sur lesmicrogranules, - saupoudrer simultanément le talc, 20 - tamiser la masse de microgranules, (tamis utilisables : grilles d’ouverture 0,50 ; 0,71 ; 0,99 ; 1,12 ; 1,25 mm) - sécher les microgranules par insufflation d’air chaud à l’intérieur de laturbine en rotation. 25 Phase 6 : préparation de la solution d’enrobage : solution acéto-alcoolique (20/80) de HP 50 à 7,5% - la solution est préparée dans un mélangeur inox, - verser l’alcool éthylique 957c puis l'acétone dans le mélangeur, 30 - mettre en agitation et incorporer par petites quantités le HP 50, - maintenir l’agitation jusqu’à dissolution complète.

Phase 7 : enrobage des parties A et B : l’enrobage est effectué defaçon décalée sur les parties A et B 35 - appliquer par pulvérisation la solution d’enrobage sur les microgranules, PCT/FR95/00039 \V0 95/19168 12 010583 - tamiser la masse de microgranules, - (tamis utilisables : grilles d’ouverture 0,50 ; 0,71 ; 0,99 ; 1,12 ; 1,25 mm) - sécher les microgranules par insufflation d’air chaud à l’intérieur de laturbine en rotation 5

Phase 8 : lubrification - mélange des deux parties - introduire les deux parties A et B ainsi que le talc de lubrification dans laturbine en rotation, 10 - brasser la masse, - arrêter la turbine.

La nouvelle forme galénique selon l’invention s’avère égalementefficace dans le traitement préventif des infections à germes anaérobies 15 lors des interventions chirurgicales comportant un haut risque desurvenue de ce type d’infections, comme par exemple en chirurgiedigestive, lors d'interventions pour des diverticulites, des résections ducolon, etc.

Claims

\V0 95/1916S PCT/TR95/00039 010583 REVENDICATIONS 10 15 20 25 30 35

1. Forme galénique de dérivés de 5-nitro imidazole caractériséeen ce qu'elle comprend une association de microgranules de dérivés de 5-nitro imidazole, consistant d’une part en des microgranules gastro-résistants et d’autre part en des microgranules à libération prolongée.
2. Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ceque le rapport pondéral microgranules gastro-résistants/ microgranules àlibération prolongée est compris entre 6/4 et 1/9
3. Forme galénique selon la revendication 2, caractérisée en ceque le rapport pondéral microgranules gastro-résistants/microgranules àlibération prolongée est compris entre 25/75 et 15/85.
4. Forme galénique selon l’une des revendications 1 à 3,caractérisée en ce que les microgranules associés répondent aux profils de dissolution suivants : - microgranules gastro-résistants : 2 heures dans HCl 0,1 N < à 15% 1 heure à pH 6,0 > à 75 % - microgranules à libération prolongée : 2 heures dans HCl 0,1 N < à 15%· 1 heure à 6,8 s pH s 7,5 < à 50% 4 heures à 6,8 spHs 7,5 407r à 90% 6 heures à 6,8 s pH <, 7,5 > à 70% les pourcentages étant donnés en poids de microgranules dissouspar rapport au poids total avant dissolution.
5. Forme galénique selon l’une des revendications 1 à 4,caractérisée en ce que les microgranules gastro-résistants sont constituéspar un support granulaire neutre, enrobé par une couche active constituéepar un mélange de dérivé de 5-nitro imidazole et d’un agent liant, et d’unecouche externe gastro-résistante.
6. Forme galénique selon la revendication 5, caractérisée en ceque la couche externe gastro-résistante comprend des excipients assurantla résistance de l’enrobage à des pH compris entre 4,5 et 5,5,avantageusement choisis parmi les esters poly-(méth)acryliques, l’hydroxy-propyl-méthylcellulose et leurs mélanges, et éventuellement du talc et/ouun ou plusieurs plastifiants. \V0 95/19ICS PCT/FR95/00039 i4 010583
7. Forme galénique selon l’une des revendications 1 à 4,caractérisée en ce que les microgranules à libération prolongée sontconstitués par un support granulaire neutre, enrobé par une couche activeconstituée par un mélange de dérivé de 5-nitro imidazole et d’un agent 5 liant, et d’une couche externe de libération prolongée.
8. Forme galénique selon la revendication 7, caractérisée en ceque la couche externe de libération prolongée comprend des excipientsusuels employés dans la technique pour la préparation de microgranules àlibération prolongée, indépendants du pH du milieu dans lequel ils agissent, 10 avantageusement choisis parmi les esters poly-(méth)acryliques, l’éthyl-cellulose, et leurs mélanges, et éventuellement du talc et/ou un ouplusieurs plastifiants.
9. Forme galénique selon la revendication 8, caractérisée en ceque la couche externe gastro-résistante comprend au moins un excipient 15 dépendant du pH du milieu dans lequel les microgranules transitent, enparticulier les esters poly-(méth)acryliques pH dépendants, etéventuellement du talc et/ou un ou plusieurs plastifiants.
10. Forme galénique selon l’une des revendications 5 à 9,caractérisée en ce que le support neutre est constitué par des particules 20 d’amidon ou d’un mélange d’amidon et de Saccharose, d’un diamètre moyencompris entre 400 et 800 microns.
11. Forme galénique selon l’une des revendications 5 à 10,caractérisée en ce que l’agent liant est un agent usuel connu pour sonutilisation dans la préparation des microgranules, avantageusement choisi 25 parmi le polyvinyl-pyrrolidone de différents poids moléculaires, l’hydroxy-propyl-méthylcellulosede différents poids moléculaires, l’hydroxypropyl-cellulose de différents poids moléculaires, les esters poly-(méth)acryliqueset leurs mélanges.
12. Forme galénique selon l’une des revendications 1 à 11, 30 caractérisée en ce que les microgranules gastro-résistants et à libération prolongée ont un diamètre moyen compris entre 0,4 et 1,5 mm, depréférence compris entre 0,8 et 1,1 mm.
13. Forme galénique selon l’une des revendications 1 à 12,caractérisé en ce que le dérivé de 5-nitro imidazole est choisi parmi le 35 métronidazole, le secnidazole, le tinidazole et leurs mélanges.
14. Compositions pharmaceutiques caractérisée en ce qu’ellecomprend la forme galénique selon l’une des revendications 1 à 13, en PCT/FK95/00039 \V0 95/1916S i5 010583 particulier sous la forme de comprimés, de comprimés à délitement rapideou de gélules.
15. Microgranules gastro-protégés de dérivés de 5-nitroimidazole, utiles notamment pour la préparation de la forme galénique 5 selon l’une des revendications 1 à 13.
16. Microgranules à libération prolongée de dérivés de 5-nitroimidazole, utiles notamment pour la préparation de la forme galéniqueselon l’une des revendications 1 à 13.
17. Produit de combinaison comprenant des microgranules de10 dérivés de 5-nitro imidazole gastro-protégé et des microgranules de dérivés de 5-nitro imidazole à libération prolongée, pour leur utilisation encombinaison simultanée, séparée ou décalée dans le temps pour letraitement des parasitoses et/ou des infecions du tractus gastro-intestinal,en particulier les amibiases et les infections liées à la présence de 15 Hélicobacter pilori.