PT739201E

PT739201E - Microgranulos de derivados de 5-nitroimidazol

Info

Publication number: PT739201E
Application number: PT95907683T
Authority: PT
Inventors: Patrice Debregeas; Gerard Leduc
Original assignee: Ethypharm Lab Prod Ethiques
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 2000-05-31
Also published as: ES2139883T3; MX9602772A; CZ205596A3; KR100320140B1; BR9506507A; CN1088357C; DE69513632T2; NZ279238A; JPH09507499A; OA10583A; SK282066B6; RU2152212C1; AU1580395A; SK91496A3; PL315530A1; DE69513632D1; AU705570B2; MA23429A1; DK0739201T3; UA28031C2

Description

DESCRIÇÃO

MICROGRÂNULOS DE DERIVADOS DE 5-NITROIMIDAZOL A presente invenção refere-se a uma nova forma galénica de derivados de 5-nitroimidazol eficaz para o tratamento de parasitoses e de infecções do conjunto do tractos gastrointestinal.

Ela refere-se mais particularmente a uma nova forma galénica destinada ao tratamento das parasitoses e das infecções apresentando formas resistentes na parte baixa do tractos intestinal, especialmente ao nível do cólon do sigmóide e do recto.

Parasitoses dos intestinos, tais como a amibíase, parasitose cólica que se pode complicar em localizações extra-intestinais, apresentam na parte baixa dos intestinos formas resistentes responsáveis pela transmissão das afecções.

No caso da amibíase, trata-se de quistos de Entamoebacter histolytica. Estes quistos presentes na parte baixa do tubo digestivo dos sujeitos infectados, são excretados com as matérias fecais. A falta de higiene pessoal e colectiva assegura uma propagação da doença bem como uma auto-reinfecção dos indivíduos portadores destes parasitas. A Entamoebacter histolytica existe igualmente sob uma forma mais lábil, Entamoebacter histolytica minuta, a qual não acarreta nenhuma lesão mas pode transformar-se numa forma patogénica, Entamoebacter histolytica histolytica, que penetra a mucosa intestinal e conduz à propagação da doença, tanto na parte alta dos intestinos como na parte baixa, sob forma de quistos. Esta forma está igualmente na origem das complicações mais gerais da amibíase, migrando no fígado, ou mesmo nos pulmões ou no cérebro. É possível tratar de um modo rápido as parasitoses e infecções do tractos intestinal por medicamentos tais como os empregues para o tratamento da tourista. Todavia, não podendo estes tratamentos serem aplicados de uma maneira sistemática, eles não têm em conta os problemas de higiene responsáveis pela propagação destas doenças.

Do mesmo modo, existem tratamentos correntes e económicos da amibíase por derivados de azol, em particular derivados de 5-nitroimidazol (metronidazol, secnidazol, etc.). Todavia, estes tratamentos eficazes contra as afecções da parte alta dos intestinos, 1 contra as formas minuta e histolytica são pouco eficazes para o tratamento dos quistos. Além disso, estes derivados de 5-nitroimidazol administrados em quantidades demasiado importantes são absorvidos na parte alta do tubo digestivo, podendo acarretar efeitos secundários (gosto metálico na boca) ou mesmo tóxicos.

Outras afecções desenvolvendo formas resistentes na parte baixa dos intestinos podem ser igualmente tratadas com os mesmos inconvenientes pelos derivados de 5-nitroimidazol. Trata-se por exemplo das afecções por Helicobacter pilori, bactéria presente no estômago e na parte aval do tubó digestivo e posta em causa na patogénese da gastrite, da úlcera gástrica e duodenal, a irritação provocada por Helicobacter acarretando uma hipersecreção ácida do estômago desembocando numa ulceração das membranas gástricos e duodenais. A sua participação foi igualmente invocada na génese das cancros digestivos.

Tendo em conta a importância crescente das parasitoses e das infecções do conjunto do tractos gastrointestinal, torna-se importante encontrar um tratamento económico tendo em conta os problemas de transmissão das afecções ligadas à falta de higiene, isto é permitindo tratar eficazmente as formas resistentes presentes na parte baixa dos intestinos.

De modo a resolver os diferentes problemas, a presente invenção refere-se portanto a uma nova forma galénica de derivados de 5-nitroimidazol. A forma de acordo com a invenção compreende uma associação de microgrânulos de derivados 5-nitroimidazol, consistindo por um lado em microgrânulos gastro-resistentes e por outro em microgrânulos de libertação prolongada.

Os microgrânulos gastro-resistentes destinam-se a assegurar a eficácia da forma de acordo com a invenção essencialmente na parte alta do tractos gastrointestinal, enquanto que os microgrânulos de libertação prolongada agem essencialmente na parte baixa. A relação dos diferentes microgrânulos será apropriada ao efeito procurado, favorecendo uma acção da forma de acordo com a invenção essencialmente na parte baixa ou alta do tractos, ou ainda de modo a assegurar uma acção constante sobre a totalidade do seu 2 comprimento. Ela dependerá igualmente dos excipientes utilizados para a preparação dos microgrânulos. A relação ponderai microgrânulos gastro-resistentes/microgrânulos de libertação prolongada está compreendida entre 6/4 e 1/9, com vantagem compreendida entre 4/6 e 1/9. De maneira preferencial, para assegurar uma boa eficácia da forma de acordo com a invenção sobre as afecções da parte baixa dos intestinos, a relação ponderai microgrânulos gastro-resistentes/microgrânulos de libertação prolongada está compreendida entre 25/75 e 15/85.

De maneira a assegurar uma boa eficácia da forma de acordo com a invenção, os microgrânulos associados devem corresponder aos perfis de dissolução seguintes: - microgrânulos gastro-resistentes: 2 horas em HCI 0,1 N <a15% 1 hora a pH 6,0 > a 75% - microgrânulos libertação prolongada: 2 horas em HCI 0,1 N <a15% 1 hora a 6,8 < pH < 7,5 < a 50% 4 horas a 6,8 < pH < 7,5 40% a 90% 6 horas a 6,8f pH < 7,5 > a 70% sendo as percentagens dadas em peso de princípio activo dissolvido em relação ao peso total antes da dissolução.

Os microgrânulos úteis na forma de acordo com a invenção são com toda a vantagem constituídos por um suporte granular neutro revestido por uma camada activa constituída por uma mistura de princípio activo, derivado de 5-nitroimidazol, e de um agente ligante. O suporte neutro é de modo vantajoso constituído por partículas de amido ou por uma mistura de amido e de sacarose, de um diâmetro médio compreendido entre 400 e 800 micra. O derivado de 5-nitroimidazol é com vantagem escolhido entre o metronidazol, o secnidazol, o tinidazol e suas misturas. 3 O agente ligante é um agente usual conhecido pela sua utilização na preparação dos microgrânulos, com vantagem escolhido entre a polivinilpirrolidona de diferentes pesos moleculares (preferencialmente graduação K30 e K17 Kollidon (fabricado por BASF); a graduação corresponde ao valor da constante K, que é função do peso molecular e da viscosidade do produtos. A constante K é objecto de especificações em diferentes monografias oficiais em vigor, no que concerne a polivinilpirrolidona, a hidroxipropilmetilcelulose de diferentes pesos moleculares (preferencialmente graduação 615; as graduações HPMC são funções da taxa de substituição do produto em grupos Metoxi e Hidroxipropoxi e reflectem a viscosidadè. As diferentes graduações são descritas nas monografias oficiais deste produto, em particular em USP XXII), a hidroxipropilcelulose de diferentes pesos moleculares, os ésteres poli(met)acrílicos (comercializados por RVHM GmbH sob a marca EUDRAGIT®) e suas misturas.

Claro que, a presente invenção se aplica igualmente aos microgrânulos compreendendo um núcleo simplesmente constituído pelo princípio activo e um agente ligante.

Os microgrânulos gastro-resistentes e de libertação prolongada distinguem-se pela sua camada externa de revestimento da camada activa. Tratar-se-á por um lado de uma camada externa gastro-resistente, para os microgrânulos gastro-resistentes, e por outro lado de uma camada externa de libertação prolongada, para os microgrânulos de libertação prolongada. A camada externa gastro-resistente é constituída pelos excipientes usuais utilizados na técnica para a preparação de microgrânulos gastro-resistentes. Ela compreende excipientes assegurando a resistência do revestimento a pH inferiores a 5,0, com vantagem escolhidos entre os ésteres poli-(met)acrílicos (comercializados por FWHM sob as marcas EUDRAGIT® L 100-55, EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® L 30D-55), o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (comercializado pela sociedade SHIN ETSU Chemical Co., Ldt. sob as marcas HP 50® e HP 55®) e suas misturas. A camada externa de libertação prolongada compreende por seu lado os excipientes usuais utilizados na técnica para a preparação de microgrânulos de libertação prolongada, independentes do pH do meio no qual agem, com vantagem escolhidos entre os ésteres poli-(met)acrílicos (comercializados por RVHM sob as marcas EUDRAGIT® RS 100, EUDRAGIT® RS 30D), a etilcelulose (comercializada por FMC Corporation, Filadélfia, sob 4 a marca AQUACOAT®) e suas misturas. Neste caso, é o tempo de trânsito dos microgrânulos nos intestinos que determinará o momento de libertação do princípio activo. A camada externa de libertação prolongada pode igualmente compreender um excipiente dependente do pH do meio no qual os microgrânulos transitam, em particular os ésteres poli-(met)acrílicos dependentes do pH (comercializados por RVHM sob a marca EUDRAGIT® S). Neste caso, deixa de ser o tempo de trânsito dos microgrânulos que determinará o momento de libertação do princípio activo, mas o pH do meio no qual eles transitam. Assim, para assegurar a libertação do princípio activo na parte baixa dos intestinos escolher-se-á um excipiente solúvel a plH superiores a 7 tais como EUDRAGIT® S. Claro que, de acordo com o efeito procurado, os microgrânulos de libertação prolongada poderão igualmente consistir numa mistura de microgrânulos de libertação dependente do pH, para libertar o princípio activo a pH diferentes, ou ainda numa mistura de microgrânulos dependendo e não dependendo do pH, modulando uma libertação em função do tempo de trânsito e do pH. A camada externa gastro-resistente e a camada externa de libertação prolongada podem igualmente compreender aditivos usuais, tais como talco, que facilita o revestimento pelas suas propriedades lubrificantes, ou derivados de sílica ou do ácido esteárico e/ou um ou mais plastificantes, que facilitam a boa formação da película de revestimento, especialmente os ésteres de ácidos (poli)carboxílicos tais como os ésteres do ácido cítrico (especialmente o citrato de trietilo), o sebacato de dibutilo e suas misturas.

Tendo em conta a importância do tamanho dos microgrânulos sobre a sua velocidade de trânsito nos intestinos, o diâmetro médio dos microgrânulos úteis para a forma de acordo com a invenção está vantajosamente compreendido entre 0,4 e 1,5 mm, de preferência entre 0,8 e 1,1 mm.

Os microgrânulos úteis na forma de acordo com a invenção são vantajosamente preparados segundo o esquema geral seguinte: revestimento do núcleo neutro pela camada activa, - revestimento da camada activa quer por uma camada gastro-resistente quer por uma camada de libertação prolongada de acordo com os microgrânulos, - peneiração, e secagem. 5

Os microgrânulos são então misturados segundo as proporções pretendidas e condicionados numa forma apropriada à sua administração, em particular sob uma forma de comprimidos, de comprimidos que se desfazem rapidamente, de gélulas ou de saquetas. A presente invenção refere-se portanto a uma composição farmacêutica compreendendo a forma descrita acima.

Ela refere-se igualmente, a título de produtos intermediários na preparação da forma galénica de acordo com a invenção, aos microgrânulos gastro-protegidos e de libertação prolongada descritos acima.

Claro que, na medida em que os microgrânulos gastro-resistentes e de libertação prolongada são preparados e podem ser acondicionados separadamente, a presente invenção refere-se igualmente a um produto de combinação compreendendo microgrânulos de derivados de 5-nitroimidazol gastro-protegidos e microgrânulos de derivados de 5-nitroimidazol de libertação prolongada, tais como descritos acima para uma utilização em combinação simultânea, separada ou desfasada no tempo para o tratamento das parasitoses e das infecções do tractos gastrointestinal, em particular as amibíases e as infecções associadas à presença de Helicobacter pilorí.

Outras características da nova forma de acordo com a invenção surgirão à luz dos exemplos que se seguem.

Exemplo 1: mistura de microgrânulos de metronidazol 2/8

Preparou-se a mistura seguinte: 6 A % B % Metronidazol 63,8 64,5 Núcleo neutro 21,3 21,5 PVP K30 5,7 5,7 HP 50 9,2 4,7 Etilcelulose N7 - 1,8 Talco - 1,8 100,0 100,0

As percentagens são dadas em peso em relação ao peso total dos microgrânulos. Ingredientes: - Núcleo neutro: composto de Sacarose (cerca de 75%) e de amido de milho (cerca de 25%) - PVP: Polivinilpirrolidona K 30 - HP 50: Ftalato de Hidroxipropilmetilcelulose, dissolução a partir de pH 5,0 - Etilcelulose N7: Etilcelulose cuja graduação N7 representa a viscosidade do produto.

Os microgrânulos foram preparados de acordo com o modo operatório descrito posteriormente.

Exemplo 2: mistura de microgrânulos de metronidazol 3/7

Preparou-se a mistura seguinte segundo o mesmo modo operatório: A % B % Metronidazol 52,6 56,9 Núcleo neutro 19,9 21,6 PVP K30 2,7 2,8 EUDRAGIT® L30D-55 11,8 - Citrato de trietilo 1,2 3,7 Talco 11,8 7,5 EUDRAGIT® S - 7,5 100,0 100,0 7

As percentagens são dadas em peso em relação ao peso total dos microgrânulos.

Ingredientes: - Núcleo neutro: composto de Sacarose (cerca de 75%) e de amido de milho (cerca de 25%) - PVP: Polivinilpirrolidona K 30 - EUDRAGIT® L30D-55: Dispersão aquosa de copolímeros do ácido Metacrílico de tipo C, dissolução a partir de pH 5,5 - Talco - EUDRAGIT®S: copolímero do ácido Metacrílico de tipo D, dissolução a partir de pH 7,0

Exemplo 3: mistura de microgrânulos de metronidazol 25/75

Preparou-se a mistura seguinte segundo o mesmo modo operatório: A % B % Metronidazol 51,8 59,7 Núcleo neutro 19,6 22,6 EUDRAGIT® E 100 3,4 3,9 EUDRAGIT® L30D-55 12,0 - EUDRAGIT® RS 30D - 6,3 Citrato de trietilo 1,2 1,2 Talco 12,0 6,3 100,0 100,0

As percentagens são dadas em peso em relação ao peso total dos microgrânulos. Ingredientes: Núcleo neutro: composto de Sacarose (cerca de 75%) e de amido de milho (cerca de 25%) - EUDRAGIT® E 100: copolímero do ácido Metacrílico utilizado aqui como ligante - EUDRAGIT® L30D-55 EUDRAGIT® RS 30D: Dispersão aquosa de copolímeros do ácido Metacrílico de tipo B. Dissolução, libertação prolongada

Talco 8

Exemplo 4: mistura correspondente ao lote XM285

Preparou-se a mistura seguinte segundo o mesmo modo operatório: Composição do lote XM 285 - Metronidazol: 65,1% - Núcleo neutro: 21,7% - PVP K30: 4,8% - Etilcelulose N7: 1,3% - HP 50: 5,0% - Etilcelulose N7: 1,3% - Citrato de trietilo: 0,5% - Talco: 1,6% 100,0%

Exemplo 5: Formulação Secnidazol

Preparou-se a mistura seguinte segundo o mesmo modo operatório: A B Secnidazol 47,8% 45,5% Núcleo neutro 33,0% 31,9% PVP K K17 3,4% 3,2% EUDRAGIT® L30D-55 12,6% — EUDRAGIT® RS30D — 10,5% Citrato de trietilo 1,3% 2,1% Talco 1.9% 6.8% 100,0% 100,0% Mistura 25% de A e 75% de B 9

Perfis de dissolução

Realizaram-se ensaios de dissolução das formas dos exemplos 1 e 4 numa solução de HCI 0,1N e a pH 6,8. Apresentam-se os resultados na tabela abaixo. As percentagens são dadas em peso de microgrânulos dissolvidos em relação ao peso total de microgrânulos antes da dissolução.

Exemplo 1 Exemplo 4 Ensaio de gastro-resistência HCI 0,1N durante 2 horas 6,7% 8,5% Ensaio de dissolução pH 6,8 1 hora 42,2% 47,2% 4 horas 78,2% 72,3% 6 horas 86,9% 81,5%

Ensaios clínicos

Realizou-se um estudo clínico da eficácia da forma de acordo com a invenção sobre 60 pacientes dos dois sexos, com idades de 15 a 75 anos e atingidos de amibíase apresentando formas quísticas no cólon.

Realizou-se o estudo segundo uma metodologia rigorosa em dupla cegueira, duplo placebo, “aleatória”, comparando a forma do exemplo 1 ao metronidazol comercializado sob a marca Flagyl.

Administram-se as doses de 1,5 g/dia (3 tomas quotidianas de duas gélulas doseadas a 250 mg em metronidazol) durante 10 dias.

Os resultados deste estudo mostram uma taxa de cura de 85% para a forma de acordo com o invento contra 14% para o Flagyl. 10

Protocolo de fabrico dos microarânulos de metronidazol (lote XM 415/2)

Fase 1: preparação da solução ligante: solução alcoólica de PVP a 20% no álcool - prepara-se a solução num misturador inox, - verter o álcool etílico a 95% no misturador, - pôr em agitação e incorporar em pequenas quantidades o PVP, - manter a agitação até à dissolução completa.

Fase 2: aplicação - colocar os grãos suportes neutros na turbina em rotação, - realiza-se a aplicação por polvilhação do princípio activo sobre os microgrânulos neutros, em alternância com as sequências de pulverização da solução ligante, - peneirar a massa de microgrânulos, (peneiros utilizáveis: redes de abertura 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 mm), - secar os microgrânulos por insuflação de ar quente no interior da turbina em rotação.

Fase 3: separação da massa em duas partes - dividir a massa em duas partes A e B correspondentes respectivamente a 75% e 25% da massa de microgrânulos, - colocar cada uma das duas partes numa turbina diferente,

Fase 4: preparação da solução de prémontagem: solução alcoólica de etilcelulose N7 a 10% - prepara-se a solução num misturador inox, - verter o álcool etílico a 95% no misturador, - pôr em agitação e incorporar em pequenas quantidades a Etilcelulose, - manter a agitação até à dissolução completa. 11

Fase 5:

prémontagem da parte A - aplicar por pulverização a solução de prémontagem sobre os microgrânulos, - polvilhar simultaneamente o talco, - peneirar a massa de microgrânulos, (peneiros utilizáveis: redes de abertura 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 mm), - secar os microgrânulos por insuflação de ar quente no interior da turbina em rotação.

Fase 6: preparação da solução de revestimento: solução aceto-alcoólica (20/80) de HP a 7,5% - prepara-se a solução num misturador inox, - verter o álcool etílico a 95% depois a acetona no misturador, - pôr em agitação e incorporar em pequenas quantidades o HP 50, - manter a agitação até à dissolução completa.

Fase 7: revestimento das partes A e B: efectua-se o revestimento de

modo desfasado sobre as partes A e B - aplicar por pulverização a solução de revestimento sobre os microgrânulos, - peneirar a massa de microgrânulos, (peneiros utilizáveis: redes de abertura 0,50; 0,71; 0,99; 1,12; 1,25 mm), - secar os microgrânulos por insuflação de ar quente no interior da turbina em rotação.

Fase 8: lubrificação - mistura das duas partes - introduzir as duas partes A e B bem como o talco de lubrificação na turbina em rotação, - misturar a massa, - parar a turbina. A nova forma galénica de acordo com a invenção mostra-se igualmente eficaz no tratamento preventivo das infecções de germes anaeróbios, aquando das intervenções cirúrgicas comportando um elevado risco de surgimento deste tipo de infecções, como por exemplo em cirurgia digestiva, aquando das intervenções para as diverticulites, das resecções do cólon, etc. 12

Lisboa, 1 o FEV. ?nnn

Por LABORATOIRES DES PRODUITS ETHIQUES ETHYPHARM

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Forma galénica de derivados de 5-nitroimidazol caracterizada por compreender uma associação de microgrânulos de derivados de 5-nitroimidazol, consistindo por um lado em microgrânulos gastro-resistentes e por outro em microgrânulos de libertação prolongada.
2. Forma galénica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a relação ponderai microgrânulos gastro-resistentes/microgrânulos de libertação prolongada estar compreendida entre 6/4 e 1/9.
3. Forma galénica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por a relação ponderai microgrânulos gastro-resistentes/microgrânulos de libertação prolongada estar compreendida entre 25/75 e 15/85.
4. Forma galénica de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por os microgrânulos associados corresponderem aos perfis de dissolução seguintes: - microgrânulos gastro-resistentes: 2 horas em HCI 0,1 N < a 15% 1 hora a pH 6,0 > a 75% - microgrânulos libertação prolongada: 2 horas em HCI 0,1 N <a 15% 1 hora a 6,8 < pH < 7,5 < a 50% 4 horas a 6,8 < pH < 7,5 40% a 90% 6 horas a 6,8 < pH < 7,5 > a 70% sendo as percentagens dadas em peso de microgrânulos dissolvidos em relação ao peso total antes da dissolução.
5. Forma galénica de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por os microgrânulos gastro-resistentes serem constituídos por um suporte granular neutro, revestido por uma camada activa constituída por uma mistura de derivado de 5-nitroimidazol e de um agente ligante, e por uma camada externa gastro-resistente.
6. Forma galénica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por a camada externa gastro-resistente compreender excipientes assegurando a resistência do revestimento a pH compreendidos entre 4,5 e 5,5, com vantagem escolhidos entre os 1 ésteres poli(met)acrílicos, a hidroxipropilmetilcelulose e suas misturas e, eventualmente, talco e/ou um ou mais plastificantes.
7. Forma galénica de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por os microgrânulos de libertação prolongada serem constituídos por um suporte granular neutro, revestido por uma camada activa constituída por uma mistura de derivado de 5-nitroimidazol e de um agente ligante, e por uma camada externa de libertação prolongada.
8. Forma galénica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a camada externa de libertação prolongada compreender excipientes usuais utilizados na técnica para a preparação de microgrânulos de libertação prolongada, independentes do pH do meio no qual eles agem, escolhidos com vantagem entre os ésteres poli(met)acrílicos, a etilcelulose e suas misturas e, eventualmente, talco e/ou um ou mais plastificantes.
9. Forma galénica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a camada externa gastro-resistente compreender pelo menos um excipiente dependente do pH do meio no qual os microgrânulos transitam, em particular os ésteres poli(met)acrílicos dependentes do pH e, eventualmente, talco e/ou um ou mais plastificantes.
10. Forma galénica de acordo com uma das reivindicações 5 a 9, caracterizada por o suporte neutro ser constituídos por partículas de amido ou de uma mistura de amido e de Sacarose, de um diâmetro médio compreendido entre 400 e 800 micra.
11. Forma galénica de acordo com uma das reivindicações 5 a 10, caracterizada por o agente ligante ser um agente usual conhecido pela sua utilização na preparação de microgrânulos, escolhido com vantagem entre a polivinilpirrolidona de diferentes pesos moleculares, a hidroxipropilmetilcelulose de diferentes pesos moleculares, a hidroxipropilcelulose de diferentes pesos moleculares, os ésteres poli-(met)acrílicos e suas misturas.
12. Forma galénica de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por os microgrânulos gastro-resistentes e de libertação prolongada terem um diâmetro médio compreendido entre 0,4 e 1,5 mm, de preferência compreendido entre 0,8 e 1,1 mm. 2 V
13. Forma galénica de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por o derivado de 5-nitroimidazol ser escolhido entre o metronidazol, o secnidazol, o tinidazol e suas misturas.
14. Composições farmacêuticas caracterizadas por compreenderem a forma galénica de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, em particular sob a forma de comprimidos, de comprimidos que se desfazem rapidamente ou de gélulas.
15. Microgrânulos gastro-protegidos de derivados de 5-nitroimidazol, úteis especialmente para a preparação da forma galénica de acordo com uma das reivindicações 1 a 13.
16. Microgrânulos de libertação prolongada de derivados de 5-nitroimidazol, úteis especialmente para a preparação da forma galénica de acordo com uma das reivindicações 1 a 13.
17. Produto de combinação compreendendo microgrânulos derivados de 5-nitroimidazol gastro-protegido e microgrânulos derivados de 5-nitroimidazol de libertação prolongada, para a sua utilização em combinação simultânea, separada ou desfasada no tempo para o tratamento das parasitoses e/ou das infecções do tractos gastrointestinal, em particular as amibíases e as infecções associadas à presença de Helicobacterpilori.

Lisboa, 1 0 FEV. 7000 Por LABORATOIRES DES PRODUITS ETHIQUES ETHYPHARM !

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