SK282066B6

SK282066B6 - Galenická forma derivátov 5-nitroimidazolu, farmaceutický prostriedok a použitie

Info

Publication number: SK282066B6
Application number: SK914-96A
Authority: SK
Inventors: G�Rard Leduc; Patrice Debregeas
Original assignee: Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 2001-10-08
Also published as: NZ279238A; MA23429A1; ATE187068T1; CZ205596A3; BR9506507A; PL315530A1; SK91496A3; CN1088357C; RU2152212C1; AU1580395A; DE69513632D1; DE69513632T2; PL178424B1; OA10583A; DK0739201T3; AU705570B2; ES2139883T3; PT739201E; CN1138826A; KR100320140B1

Abstract

Galenická forma je kombináciou mikrogranúl derivátov 5-nitroimidazolu tvorených gastrorezistentnými mikrogranulami a mikrogranulami s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sú účinnou zložkou farmaceutického prostriedku, ktorý je vo forme tabliet, rýchlo sa rozkladajúcich tabliet a želatínových kapsúl. Galenická forma sa používa na prípravu liečiva proti parazitom a pri infekcii zažívacieho ústrojenstva, najmä amebiáz a infekcií spojených s prítomnosťou Heliobacter pilori.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka novej galenickej formy derivátov 5-nitroimidazolu, ktorá je účinná v potláčaní parazitov a infekcií v celom zažívacom ústrojenstve.

Hlavne sa týka novej galenickej formy určenej na potláčanie parazitov a infekcií vytvárajúcich rezistentné formy v dolnej časti zažívacieho traktu, obzvlášť v esovitej časti hrubého čreva a konečníku.

Doterajší stav techniky

Črevné parazity, ako amebiáza, parazitúza hrubého čreva, ktoré sa môžu komplikovať s mimočrevným umiestnením, vytvárajú v dolnej časti čriev rezistentné formy, ktoré sú zodpovedné za prenášanie týchto stavov.

V prípade amebiázy ide o cysty Entamoebacter histolytica. Tieto cysty, ktoré sú v dolnej časti zažívacej trubice nakazených subjektov, sú extraktované stolicou. Nedostatok osobnej a kolektívnej hygieny zaručuje šírenie tohto ochorenia rovnako, ako vlastné nové infikovanie jedincov, ktorí sú nositeľmi týchto parazitov.

Entamoebacter histolytica existuje tiež v labilnejšej forme Entamoebacter histolytica minutá, ktorá nespôsobuje žiadne poškodenie, ale môže sa zmeniť na patogenetickú formu Entamoebacter histolytica, ktorá preniká črevnou slizničnou membránou a spôsobuje šírenie ochorenia tak v hornej časti, ako aj v dolnej časti čriev vo forme cýst. Táto forma je tiež zodpovedná za najrozšírenejšie komplikácie amebiázy, ktorá migruje do pečene alebo dokonca do pľúc alebo do mozgu.

Je možné parazity a infekcie zažívacieho traktu rýchlo liečiť medikamentmi, ktoré sa používajú na liečenie tourista. Pretože tieto ošetrovania nie sú aplikované systematicky, neberú do úvahy problémy hygieny, ktoré sú zodpovedné za šírenie týchto chorôb.

Podobne existuje rutinná a nenákladná liečba amebiasis derivátmi obsahujúcimi azol, hlavne 5-nitroimidazol (napríklad metronidazol, secnidazol). Ale táto liečba, ktorá je účinná proti stavom v hornej časti čriev, proti formám minutá a histolytica, nie je príliš účinná pri liečbe cýst. Okrem toho tieto deriváty 5-nitroimidazolu, podávané v príliš veľkom množstve, sú absorbované v hornej časti zažívacej trubice, čo môže spôsobovať nepríjemné vedľajšie účinky (kovovú chuť v ústach) alebo dokonca toxické účinky.

S rovnakými nevýhodami môžu byť liečené derivátmi 5-nitroimidazolu iné stavy vytvárajúce rezistentné formy v dolnej časti čriev. Sú to napríklad infekcie spôsobené Heliobacter pilori, čo je baktéria prítomná v žalúdku a v spodnej časti zažívacej trubice a ktorá je implikovaná v pathogenesii gastritis a vredoch žalúdka a dvanástnika, pričom dráždenie spôsobené heliobacter vyvoláva kyslú hypersekréciu žalúdka vedúcu k žalúdočným vredom a vredovitosti dvanástnikových membrán. Pripomína sa tiež jeho podiel na genéze rakoviny žalúdka.

Vzhľadom na vzrastajúci význam parazitov a infekcii celého zažívacieho ústrojenstva, sa stalo významným vynájsť nenákladné ošetrovanie pri zvážení problémov prenášania stavov spojených s nedostatočnou hygienou, to je také, ktoré umožní účinne liečiť rezistentné formy prítomné v dolnej časti čriev.

Podstata vynálezu

Podstata galenickej formy derivátov 5-nitroimidazolu spočíva podľa vynálezu vtom, že je v kombinácii mikrogranúl derivátov 5-nitroimidazolu tvorenou jednak gastrorezistentnými mikrogranulami, jednak mikrogranulami s predĺženým uvoľňovaním.

Gastrorezistentné granuly majú zaručovať účinnosť foriem podľa vynálezu, obzvlášť v hornej časti zažívacieho ústrojenstva, pričom mikrogranuly s predĺženým uvoľňovaním pôsobia v podstate v jeho dolnej časti.

Pomer rôznych mikrogranúl sa prispôsobuje požadovanému účinku, podporujúcemu pôsobenie formy podľa vynálezu v podstate v dolnej alebo hornej časti zažívacej sústavy, alebo alternatívne tak, aby zaručoval konštantné pôsobenie v celej jej dĺžke. Bude tiež závisieť od excipientov použitých na prípravu mikrogranúl.

Hmotnostný pomer gastrorezistentných mikrogranúl k mikrogranulám s predĺženým účinkom je 6 : 4 až 1 : 9, výhodne 4 : 6 až 1 : 9. Na zaistenie vysokej účinnosti formy podľa vynálezu v podmienkach dolnej časti čriev je pomer gastrorezistentných mikrogranúl k mikrogranulám s predĺženým účinkom výhodne 25 ; 75 až 15 : 85.

Na zaistenie vysokej účinnosti formy podľa vynálezu majú mikrogranuly zodpovedať nasledujúcim parametrom rozpustnosti:

- gastrorezistentné mikrogranuly:

hodiny v O,1N kyseline chlorovodíkovej < 15 % hodinu pri hodnote pH 6,0 > 75 %

- mikrogranuly s predĺženým účinkom:

hodiny v O,1N kyseline chlorovodíkovej < 15 % hodinu pri hodnote 6,8 < pH 7, 5 < 50 % hodiny pri hodnote 6,8 < pH < 7,5 40 až 90 % hodín pri hodnote 6,8 < pH < 7,5 >70 %

Percentá sa týkajú hmotnosti rozpustenej aktívnej zložky vztiahnutej na celkovú hmotnosť pred rozpustením.

Mikrogranuly, ktoré sú všetky užitočné vo forme podľa vynálezu, pozostávajú výhodne z neutrálneho granulového nosiča potiahnutého aktívnou vrstvou tvorenou zmesou aktívnej zložky, derivátu 5-nitroimidazolu a spojiva.

Neutrálnym nosičom sú výhodne častice škrobu a zmesi škrobu a sacharózy so stredným priemerom 400 až 800 mikrometrov.

Derivát 5-nitroimidazolu sa výhodne volí zo súboru zahŕňajúceho metronidazol, secnidazol, tinidazol a ich zmesi.

Spojivom je obyčajne činidlo známe na prípravu mikrogranúl, je ním výhodne polyvinylpyrolidón rôznych molekulových hmotností (výhodne trieda Kollidon K30 a K17 spoločnosti BASF): trieda zodpovedá hodnote konštanty K, ktorá je funkciou molekulovej hmotnosti a viskozity produktu. Konštanta K je tiež predmetom špecifikácií v rôznych oficiálnych monografiách v bežnom používaní (pokiaľ ide o polyvinylpyrolidón): ďalej je ním hydroxypropylmetylcelulóza rôznych molekulových hmotnosti (výhodne druh 615, pričom druhy HPMC sú funkciou miery substitúcie produktu metoxyskupinymi a hydroxypropoxyskupinami a reflektujú viskozitu). Rôzne druhy sú opísané v oficiálnych monografiách tohto produktu, (hlavne v USP XXII): ďalej je ním hydroxypropylcelulóza rôznych molekulových hmotností, ester kyseliny poly(met)akrylovej (obchodný produkt spoločnosti RÔHM GmbH s obchodným názvom EUDRAGIT^R) a ich zmesi.

Vynález však zahŕňa tiež mikrogranuly majúce jadro jednoducho zostavené z aktívnej zložky a spojiva.

Gastrorezistentné mikrogranuly a mikrogranuly s predĺženým uvoľňovaním, sa líšia svojou vonkajšou vrstvou, ktorá poťahuje aktívne jadro. Je to jednak gastrorezistentná vonkajšia vrstva pri gastrorezistentných mikrogranulách, jednak vonkajšia vrstva mikrogranúl s predĺženým účinkom.

Gastrorezistentná vonkajšia vrstva je tvorená bežnými excipientmi, používanými v technike prípravy gastrorezistentných mikrogranúl. Obsahuje excipienty zaručujúce odolnosť povlaku proti hodnotám pH nižším než 5, ktoré sa výhodne volí zo súboru zahŕňajúceho estery poly(met)ak-rylovej kyseliny (obchodný produkt spoločnosti ROHM GmbH označený EUDRAGIT^RL 100-55, EUDRAGIT^r L 100, EUDRAGIT^r L 30D-55), ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, (obchodný produkt spoločnosti SHIN ETSU Chemical Co. Ltd označenia HP 50^R a HP 55^R) a ich zmesí.

Vonkajšia vrstva s predĺženým uvoľňovaním pozostáva z bežných excipientov, používaných v technike prípravy mikrogranúl s predĺženým uvoľňovaním, nezávisle od hodnoty pH prostredia, v ktorom pôsobia, výhodne volených zo súboru zahŕňajúceho estery poly(met)akrylovej kyseliny (obchodný produkt spoločnosti ROHM GmbH označenia EUDRAGIT^r L 100, EUDRAGIT^r L 30D), etylcelulóza (obchodný produkt spoločnosti FMC Corporation, Philadelphia označenia AQUACOAT^R) a ich zmesi. V tomto prípade určuje počas uvoľňovania aktívnej zložky, tranzitný čas mikrogranúl v črevách.

Vonkajšia vrstva s predĺženým uvoľňovaním môže tiež pozostávať z excipienta, ktorý závisi od hodnoty pH prostredia, ktorým mikrogranuly prechádzajú, obzvlášť z esterov poly(met)akrylovej kyseliny závislých od hodnoty pH (obchodný produkt spoločnosti RÔHM GmbH označenia EUDRAGIT¹¹ S). V tomto prípade to už nie je čas prechodu mikrogranúl, ktorý určuje bod uvoľňovania aktívnej zložky, ale hodnota Ph prostredia, ktorým prechádzajú. Aby sa zaistilo uvoľňovanie aktívnej zložky v dolnej časti čriev, sa volí tiež excipient, ktorý je rozpustný pri hodnotách pH vyšších než 7, ako EUDRAGIT^r S. Ale v závislosti od požadovaného účinku môžu mikrogranuly s predĺženým uvoľňovaním pozostávať tiež zo zmesi mikrogranúl s uvoľňovaním závislým od hodnoty pH tak, aby sa účinná zložka uvoľňovala pri rôznych hodnotách pH, alebo alternatívne zo zmesi mikrogranúl závislých alebo nezávislých od hodnoty pH, ako fiinkcii tranzitného času a hodnoty pH.

Gastrorezistentná vonkajšia vrstva a vnútorná vrstva s predĺženým uvoľňovaním môže obsahovať tiež bežné prísady, ako mastenec, ktoTé uľahčujú potiahnutie svojimi mazacími vlastnosťami, alebo derivátmi oxidu kremičitého alebo kyseliny stearovej a/alebo jedno alebo niekoľkých zmäkčovadiel, ktoré uľahčuje vytvorenie poťahovacieho filmu, hlavne estery kyseliny (poly)karboxylovej, ako sú estery kyseliny citrónovej (hlavne trietylcitrát), dibutylsebakát a ich zmesi.

Vzhľadom na význam rozmerov mikrogranúl pre rýchlosť ich prechodu črevami, je stredný priemer mikrogranúl, ktoré sa hodia na vytvorenie podľa vynálezu, výhodne 0,4 až 1,5 mm, výhodne 0, 8 až 1,1 mm.

Mikrogranuly, vhodné podľa vynálezu, sa výhodne pripravujú nasledovným spôsobom:

- neutrálne jadro sa potiahne aktívnou vrstvou,

- aktívna vrstva sa potiahne buď gastrorezistentnou vrstvou alebo vrstvou s predĺženým uvoľňovaním podľa miikrogranúl,

- produkt sa preseje a

- suší.

Mikrogranuly sa potom zmiešajú podľa požadovaných pomerov a spracovávajú sa do formy vhodnej na podávanie, hlavne formou tabliet, rýchlo rozpustných tabliet, želatínových kapsúl alebo vreciek.

Vynález sa preto tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho opísanú formu.

Vynález sa tiež týka medziproduktov na prípravu galenickej formy podľa vynálezu do opísaných gastrochránených granúl a do mikrogranúl s predlžovaným uvoľňovaním.

Ale, keďže gastrorezistentné mikrogranuly a mikrogranule s predĺženým uvoľňovaním sa pripravujú oddelene a môžu sa ako oddelené formovať, týka sa vynález tiež kombinácií produktov obsahujúcich uvedené mikrogranuly gastrochránených derivátov 5-nitroimidazolu a mikrogranúl derivátov 5-nitroimidazolu s predĺženým uvoľňovaním na použitie v kombinácii súčasne, oddelene alebo v časových intervaloch na potlačenie parazitov a infekcií zažívacieho ústrojenstva, hlavne amebiáz a infekcií spojených s výskytom Helicobacter pilori.

Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú, nasledovné príklady praktického uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Zmes 2: 8 mikrogranúl metronidazolu Pripraví sa nasledujúca zmes:

	Al	Bt
Metranidazol	63,8	64,5
Neutrálne jadro	21,3	21,5
PVP K30	5,7	5,7
HP50	9,2	4,7
Etylcelúlóza N7	-	1,8
Mastenec	-	1,8
	100,0	100,0

Percentá sú mienené hmotnostne a vzťahujú sa na celkovú hmotnosť mikrogranúl. Zložky:

- Neutrálne jadro; zložené zo sacharózy (približne 75 %) a kukuričného škrobu (približne 25 %)

- PVP: Polyvinylpyrolidón K30;

- HP50: Roztok ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, rozpustnosť od pH 5,0;

- Etylcelulóza N7: Etylcelulóza, ktorej druhN7 predstavuje viskozitu produktu.

Mikrogranuly sa pripravia ďalej opísaným spôsobom.

Príklad 2.

Zmes 3 : 7 mikrogranúl metronidazolu

Rovnakým postupom sa pripraví nasledujúca zmes:

	A %	B %
Metronidazol	52,6	56,9
Neutrálne jadro	19,9	21,6
PVP K30	2,7	2,8
eudragit* ijod-ss	11,8	-
Trietylcitrát	1.2	3,7
Mastenec	11,8	7,5
kcdmsit’ s	-	7,5
	100,0	100,0

- Neutrálne jadro: zložené zo sacharózy (približne 75 %) a kukuričného škrobu (približne 25 %);

- PVP: Polyvinylpyrolidón K30;

- EUDRAGIT* L30D-55: Vodná disperzia kopolymérov kyseliny metakrylovej typu C: rozpustenie od hodnoty pH 5,5;

- Mastenec;

- EUDRAGIT* S: Kopolymér kyseliny metakrylovej typu B: rozpustenie od hodnoty pH 7,0.

Príklad 3

Zmes 25 : 75 mikrogranúl metronidazolu

Rovnakým postupom sa pripraví nasledovná zmes:

	A t	B %
Metronidazol	51,8	59,7
Xeutrálne jadro	19,6	22,6
EUDRAGIT* B 100	3,4	3,9
BTOMGIT* L30E-5S	12,0	-
KTOimaiT* ks 30D	-	6,3
Trietylcltrát	1.2	1,2
Mastenec	12,0	6,3
	100,0	100,0

Percentá sú mienené hmotnostné a vzťahujú sa na celkovú hmotnosť mikrogranúl. Zložky:

- EUDRAGIT* E 100: Kopolymér metakrylovej kyseliny tu použitý ako spojivo;

- EUDRAGIT* L30D-55;

- EUDRAGIT* RS 30D: Vodná disperzia kopolymérov kyseliny metakrylovej typu B: rozpustenie s predĺženým uvoľňovaním;

- Mastenec.

Príklad 4

Zmes zodpovedajúca šarži XM285

Rovnakým postupom sa pripraví nasledovná zmes: Zloženie šarže XM 285:

t

Metronidazol	65,1
Neutrálne jadro	21,7
FVP K30	4,8
Btylcelulóza N7	1,3
HF50	5,0
Btylcelulóza N7	1,3
Trietylcltrát	0,5
Mastenec	1,6

100,0

Príklad 5

Formulácia secnidazolu

Rovnakým postupom sa pripraví nasledujúca zmes:

A t B t

Secnidazol	47,B	45,5
Neutrálna jadro	33,0	31,9
PVP 117	3,4	3,2
BVDMGXT* L30D-S5	12,6
BUDRAGIT* US 3 OD		10,S
Trietylcltrát	1,3	2,1
Mastenec	1,9	6,6

100,0 100,0

Zmes 25%Aa75%B

Obrazce rozpúšťania

Rozpúšťacie skúšky foriem podľa príkladu 1 a 4 sa uskutočnia s 0,lN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a pri hodnote pH 6,8. Výsledky sú v nasledujúcej tabuľke. Sú dané hmotnostné percentá rozpustených mikrogranúl vzťahujúce sa na celkovú hmotnosť mikrogranúl pred rozpustením.

	Príklad 1	Príklad 4
Test gascrareziscencie
0.1N HCI pa dobu 2 hodín	6,7 4	8,5 t
Rozpúííací test pH 6,8
1 hodina	42,2 4	47,2 *
4 hodiny	78,2 t	72,3 4
6 hodín	86,9 4	81,5 k

Klinické testy

Klinická štúdia účinnosti formy podľa vynálezu je uskutočnená so 60 pacientmi oboch pohlaví, vo veku 15 až 75 rokov a trpiacich na amebiasis a majúcich cysty v hrubom čreve.

Štúdia je uskutočnená podľa rigoróznej „náhodnej“ zdvojenej placebo a zdvojenej slepej metodológie porovnaním formy podľa príkladu 1 s metronidazolom obchodne dostupným pod obchodným označením Flagyl.

Podávané dávky sú 1,5 g/deň (v 3 denných dávkach dvoch želatínových kapsúl obsahujúcich 250 mg metrodinazolu) počas 10 dní.

Výsledky tejto štúdie vykazujú mieru vyliečenia 85 % pre formu podľa vynálezu oproti 15 % pre Fragyl.

Postup výroby metronidazolových mikrogranúl (šarža XM 415/2)

Fáza 1: Príprava spojivového roztoku: alkoholový roztok PVP a 20 % alkohol

- roztok sa pripraví v miešači z nehrdzavejúcej ocele,

- do miešača sa vleje 95 % etylalkohol,

- začne sa miešať s vnášaním PVP po malých dávkach,

- v miešaní sa pokračuje až do úplného rozpustenia.

Fáza 2: Aplikácia

- neutrálne nosné zrná sa vnesú do otáčavej turbíny,

- aplikuje sa naprášením aktívnej zložky na neutrálne mikrogranuly za striedavého rozstrekovania spojivového roztoku - mikrogranuly sa presejú (použije sa sito s priemerom otvorov 0,50, 0,71,0,99,1,12 a 1,25 mm)

- mikrogranuly sa vysušia horúcim vzduchom v otáčavej turbíne.

Fáza 3: Rozdelenie hmoty mikrogranúl na dve časti

- hmota mikrogranúl sa rozdelí na časť A a B v pomere 75 % a 25 % - každá z oboch častí sa vnesie do odlišnej turbíny.

SK 282066 Β6

Fáza 4: Príprava predtvarovacieho roztoku: alkoholický roztok etylcelulózy N7 pri 10 %

- roztok sa pripraví v miešači z nehrdzavejúcej ocele,

- do miešača sa vleje 95 % etylalkohol,

- začne sa miešať s vnášaním etylcelulózy v malých dávkach,

- v miešaní sa pokračuje až do úplného rozpustenia.

Fáza 5: Predtvarovanie časti A

- nástrekom na mikrogranuly sa aplikuje predtvarovací roztok

- súčasne sa posypáva mastencom,

- mikrogranuly sa preosejú (použije sa sito s priemerom otvorov 0,50,0,71,0,99,1,12 a 1,25 mm),

- mikrogranuly sa vysušia horúcim vzduchom v otáčacej turbíne.

Fáza 6: Príprava roztoku na potieranie: aceto/alkoholický roztok 20/80 s hodnotou pH 5,0 pri 7,5 %

- roztok sa pripraví v miešači z nehrdzavejúcej ocele,

- do miešača sa vleje 95 % etylalkohol a potom acetón,

- začne sa miešať s vnášaním HP 50 po malých dávkach,

- v miešaní sa pokračuje až do úplného rozpustenia.

Fáza 7: Potiahnutie častí A a B: poťahujú sa v časovom intervale časti A a B

- poťahujúci roztok sa aplikuje nástrekom,

- mikrogranuly sa presejú (použije sa sito s priemerom otvorov 0,50,0,71, 0,99,1,12 a 1,25 mm), mikrogranuly sa vysušia horúcim vzduchom v otáčavej turbíne.

Fáza 8: Mazanie-miesenie v dvoch častiach

- časti A a B a mazací mastenec sa vnesú do otáčavej turbíny.

- hmota sa premiesi,

- turbína sa zastaví.

Zdá sa, že nová galenická forma podľa vynálezu sa tiež hodí na preventívne ošetrovanie infekcií s anerobickými zárodkami pri chirurgických operáciách s veľkým rizikom infekcii takého typu, ako je napríklad infekcia zažívacieho traktu.

Priemyselná využiteľnosť

Galenická forma derivátov 5-nitroimidazolu účinná v potláčaní parazitov a infekcií v celom zažívacom ústrojenstve, hlavne na potláčanie parazitov a infekcií vytvárajúcich rezistentné formy v,dolnej časti zažívacieho traktu, hlavne v esovitej časti hrubého čreva a konečníku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Galenická forma derivátov 5-nitroimidazolu, vyznačujúca sa tým, že je kombináciou mikrogranúl derivátov 5-nitroimidazolu tvorenou jednak gastrorezistentnými mikrogranulami, jednak mikrogranulami s predĺženým uvoľňovaním.
2. Galenická forma podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer gastrorezistentných mikrogranúl k mikrogranulám s predĺženým uvoľňovaním je 6 : 4 až 1 : 9.
3. Galenická forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer gastrorezis tentných mikrogranúl k mikrogranulám s predĺženým uvoľňovanímje 25 : 75 až 15 : 85.
4. Galenická forma podľa nároku 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že mikrogranulám zodpovedajú nasledujúcim parametrom rozpustenia:

- gastrorezistentné mikrogranule:

2 hodiny v 0,1 N kyseline chlorovodíkovej < 15 %

1 hodinu pri hodnote pH 6,0 > 75 %

- mikrogranuly s predĺženým účinkom:

2 hodiny v 0, IN kyseline chlorovodíkovej <15%

1 hodinu pri hodnote 6,8 £ pH < 7, 5 4 hodiny pri hodnote 6,8 ž pH á 7,5 < 50 %

40 až 90%

6 hodín pri hodnote 6,8 < pH < 7,5 >70 % pričom percentá sa týkajú hmotnosti rozpustenej aktívnej zložky vzťahujúcej sa na celkovú hmotnosť pred rozpustením.
5. Galenická forma podľa nároku 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že gastrorezistentné mikrogranuly pozostávajú z neutrálneho granulového nosiča potiahnutého aktívnou vrstvou tvorenou zmesou aktívnej zložky, derivátu 5-nitroimidazolu a spojiva a gastrorezistentnou vonkajšou vrstvou.
6. Galenická forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že gastrorezistentná vonkajšia vrstva je tvorená excipientmi zaručujúcimi odolnosť povlaku proti hodnotám pH 4,5 až 5,5, ktoré sa výhodne zvolia zo súboru zahŕňajúceho estery poly(met)akiylovej kyseliny, hydroxypropylmetylcelulózy a ich zmesí, a pripadne mastenec a/alebo aspoň jedno zmäkčovadlo.
7. Galenická forma podľa nároku laž 4, vyznačujúca sa tým, že mikrogranuly s predĺženým uvoľňovaním pozostávajú z neutrálneho granulového nosiča potiahnutého aktívnou vrstvou tvorenou zmesou derivátov 5-nitroimidazolu a spojiva a z vonkajšej vrstvy s predĺženým uvoľňovaním.
8. Galenická forma podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že vonkajšia vrstva s predĺženým uvoľňovaním pozostáva z bežných excipientov používaných v technike prípravy mikrogranúl s predĺženým uvoľňovaním, nezávisle od hodnoty pH prostredia, v ktorom pôsobí, výhodne volených zo súboru zahŕňajúceho estery poly(met)akrylovej kyseliny, etylcelulózu a ich zmesi, a prípadne mastenec a/alebo aspoň jedno zmakčovadlo.
9. Galenická forma podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že gastrorezistentná vonkajšia vrstva je tvorená aspoň jedným excipientom závislým od hodnoty pH prostredia, ktorým mikrogranuly prechádzajú, hlavne estermi poly(met)akrylovej kyseliny závislými od hodnoty pH, prípadne mastencom a/alebo aspoň jedným zmäkčovadlom.
10. Galenická forma podľa nároku 5až 9, vyznačujúca sa tým, že neutrálny nosič tvoria častice škrobu alebo zmesi škrobu a sacharózy, majúce stredný priemer častíc 400 až 800 mm.
11. Galenická forma podľa nárokov 5 až 10, vyznačujúca sa tým, že spojivom je činidlo na prípravu mikrogranúl zvolené zo súboru zahrnujúceho polyvinylpyrolidón s rôznou molekulovou hmotnosťou, hydroxypropylmetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza s rôznou molekulovou hmotnosťou, estery kyseliny poly(met)akrylovej a ich zmesi.
12. Galenická forma podľa nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým,že gastrorezistentné mikrogranuly a granuly s predĺženým uvoľňovaním majú stredný priemer častíc 0,4 až 1,5 mm, výhodne 0,8 až 1,1 mm.
13. Galenická forma podľa nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa tým, že derivát 5-nitroimidazolu je zvolený zo súboru zahrnujúceho metronidazol, secnidazol, tinidazol a ich solí.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje galenickú formu derivátov 5-nitroimidazolu podľa nárokov 1 až 13 vo forme tabliet, rýchlo sa rozkladajúcich tabliet a želatínových kapsúl.
15. Použitie galenickej formy derivátov 5-nitroimidazolu podľa nárokov 1 až 13 na prípravu liečiva proti parazitom a pri infekcii zažívacieho ústrojenstva, najmä amebiáz a infekcií spojených s prítomnosťou Heliobacter pilori.