CZ286080B6

CZ286080B6 - Galenická forma derivátů 5-nitroimidazolu a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Info

Publication number: CZ286080B6
Application number: CZ19962055A
Authority: CZ
Inventors: Gérard Leduc; Patrice Debregeas
Original assignee: Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-12
Publication date: 2000-01-12
Also published as: AU705570B2; CN1138826A; NZ279238A; MX9602772A; DE69513632T2; SK91496A3; SK282066B6; BR9506507A; CN1088357C; ES2139883T3; RU2152212C1; PL315530A1; PL178424B1; OA10583A; UA28031C2; DK0739201T3; KR100320140B1; ATE187068T1; DE69513632D1; AU1580395A

Abstract

Galenická forma je kombinací mikrogranulí derivátů 5-nitroimidazolů, tvořenou jednak gastrorezistentními mikrogranulemi a jednak granulemi s prodlouženým uvolňováním uvedené účinné látky. Farmaceutický prostředek obsahuje uvedenou účinnou látku v uvedené galenické formě.ŕ

Description

Galenická forma derivátů 5-nitroimidazolu a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká nové galenické formy derivátů 5-nitroimidazolu, která je účinná v potírání parazitóz a infekcí v celém zažívacím ústrojí.

Zejména se týká nové galenické formy určené k potírání parazitů a infekcí vytvářejících rezistentní formy v dolní části zažívacího traktu, obzvláště v esovitém trakčníku a konečníku.

Vynález se dále týká farmaceutického prostředku, který obsahuje tuto galenickou formu uvedené účinné látky.

Dosavadní stav techniky

Střevní parazitózy jako amebiáza, parazitóza tlustého střeva, které se mohou komplikovat s mimostřevním umístěním, vytvářejí v dolní části střev rezistentní formy, jež jsou zodpovědné za přenášení těchto stavů.

V případě amebiázy jde o cysty Entamoebacter histolytica. Tyto cysty, které jsou v dolní části zažívací trubice nakažených subjektů, jsou exkretovány stolicí. Nedostatek osobní a kolektivní hygieny zaručuje šíření tohoto onemocnění stejně jako vlastní nové infikování jedinců, kteří jsou nositeli těchto parazitů.

Entamoebacter histolytica existuje také v labilnější formě Entamoebacter histolytica minuta, která nezpůsobuje žádná poškození, ale může se změnit na patologenickou formu Entamoebacter histolytica, která proniká střevní slizniční membránou a způsobuje šíření onemocnění jak v horní části, tak v dolní části střev ve formě cyst. Tato forma je také zodpovědná za nejrozšířenější komplikace amebiázy, která migruje do jater nebo dokonce do plic nebo do mozku.

Je možno parazity a infekce zažívacího traktu rychle léčit medikamenty, jakých se používá k léčení cestovatelů. Jelikož však nejsou tato ošetřování aplikovatelná systematicky, neberou v úvahu problémy hygieny, které jsou zodpovědné za šíření těchto chorob.

Podobně existuje rutinní a nenákladné léčení amebiáz deriváty obsahujícími azol, zejména 5nitroimidazol (například metronidazol, secnidazol). Avšak toto léčení, které je účinné proti stavům v horní části střev, proti formám minuta a histolytica, není příliš účinné v léčení cyst. Kromě toho tyto deriváty 5-nitroimidazolu, podávané v příliš velkém množství, jsou absorbovány v horní části zažívací trubice, což může způsobovat nepříjemné vedlejší účinky (kovovou chuť v ústech) nebo dokonce toxické účinky.

Se stejnými nevýhodami mohou být léčeny deriváty 5-nitroimidazolu jiné stavy vytvářející rezistentní formy v dolní části střev. Jsou to například infekce způsobené Heliobacter pylori, což je bakterie přítomná v žaludku a ve spodní části zažívací trubice, a která je implikována v patogenezi gastritidy a vředů žaludku a dvanáctemíku, přičemž dráždění způsobené heliobacter vyvolává kyselou hypersekreci žaludku vedoucí k žaludečním vředům a vředovitosti dvanácterníkových membrán. Připomíná se také jeho podíl na genezi rakoviny žaludku.

Vzhledem ke vzrůstajícímu významu parazitů a infekci celého zažívacího ústrojí se stalo významným nalézt nenákladné ošetřování při uvážení problémů přenášení stavů spojených s nedostatečnou hygienou, to je takové, které umožní účinně léčit rezistentní formy přítomné v dolní části střev.

- 1 CZ 286080 B6

Podstata vynálezu

Podstata galenické formy derivátů 5-nitroimidazolu spočívá podle vynálezu v tom, že je kombinací mikrogranulí derivátů 5-nitroimidazolu tvořenou jednak gastrorezistentními mikrogranulemi, jednak mikrogranulemi s prodlouženým uvolňováním.

Gastrorezistentní granule mají zaručovat účinnost forem podle vynálezu, obzvláště v homí části zažívacího ústrojí, přičemž mikrogranule s prodlouženým uvolňováním působí v podstatě v jeho dolní části.

Poměr různých mikrogranulí se přizpůsobuje požadovanému účinku, podporujícímu působení formy podle vynálezu v podstatě v dolní nebo v homí části zažívací soustavy, nebo alternativně tak, aby zaručoval konstantní působení v celé její délce. Bude také záviset na excipientech použitých k přípravě mikrogranulí.

Hmotnostní poměr gastrorezistentních mikrogranulí k mikrogranulím s prodlouženým účinkem je 6:4 až 1:9, s výhodou 4:6 až 1:9. K zajištění vysoké účinnosti formy podle vynálezu v podmínkách dolní části střev je poměr gastrorezistentních mikrogranulí k mikrogranulím s prodlouženým účinkem s výhodou 25:75 až 15:85.

K zajištění vysoké účinnosti formy podle vynálezu mají mikrogranule odpovídat následujícím parametrům rozpouštění:

- gastrorezistentní mikrogranule:

hodiny v 0,lN kyselině chlorovodíkové hodinu při hodnotě pH 6,0

- mikrogranule s prodlouženým účinkem:

hodiny v 0,lN kyselině chlorovodíkové hodinu při hodnotě 6,8 < pH < 7,5 hodiny při hodnotě 6,8 < pH < 7,5 hodin při hodnotě 6,8 < pH < 7,5 < 15% > 75 % < 15% < 50 % až 90 % > 70 %, přičemž procenta se týkají hmotnosti rozpuštěné aktivní složky vztažené k celkové hmotnosti před rozpuštěním.

Mikrogranule, jež jsou všechny užitečné ve formě podle vynálezu, sestávají s výhodou z neutrálního granulového nosiče povlečeného aktivní vrstvou tvořenou směsí aktivní složky, derivátu 5nitroimidazolu a pojivá.

Neutrálním nosičem jsou s výhodou částice škrobu a směsi škrobu a sacharózy se středním průměrem 400 až 800 mikrometrů.

Derivát 5-nitroimidazolu se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího metronidazol, secnidazol, tinidazol a jejich směsi.

Pojivém je obvykle činidlo známé pro přípravu mikrogranulí a je jím s výhodou polyvinylpyrrolidon různých molekulových hmotností (s výhodou třída Kollidon K30 a K17 společnosti BASF); třída odpovídá hodnotě konstanty K, která je funkcí molekulové hmotnosti a viskozity produktu. Konstanta Kje také předmětem specifikací v různých oficiálních monografiích v běžném používání (pokud jde o polyvinylpyrrolidon); dále je jím hydroxypropylmethylcelulóza

-2CZ 286080 B6 různých molekulových hmotností (s výhodou druhu 615, přičemž druhy HPMC jsou funkcí míry substituce produktu methoxyskupinami a hydroxypropoxyskupinami a reflektují viskozitu). Různé druhy jsou popsány v oficiálních monografiích tohoto produktu, (zejména v USP XXII); dále je jím hydroxypropylcelulóza různých molekulových hmotností, ester kyseliny poly(meth)akrylové (obchodní produkt společnosti RÓHM GmbH obchodního názvu EUDRAGIT^r) a jejich směsí.

Vynález ovšem zahrnuje rovněž mikrogranule mající jádro jednoduše sestávající z aktivní složky a pojivá.

Gastrorezistentní mikrogranule a mikrogranule s prodlouženým uvolňováním se liší svou vnější vrstvou povlékající aktivní jádro. Je to jednak gastrorezistentní vnější vrstva u gastrorezistentních mikrogranulí, jednak vnější vrstva mikrogranulí s prodlouženým účinkem.

Gastrorezistentní vnější vrstva je tvořena běžnými excipienty, používanými v technice přípravy gastrorezistentních mikrogranulí. Obsahuje excipienty zaručující odolnost povlaku vůči hodnotám pH nižším než 5, které se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího estery poly(meth)akrylové kyseliny (obchodní produkt společnosti RÓHM GmbH označení EUDRAGIT^r L 100-55, EUDRAGIT^r L 100, EUDRAGIT^r L 30D-55), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, (obchodní produkt společnosti SHIN ETSU Chemical Co. Ltd označení HP 50^R a HP 55^R) a jejich směsi.

Vnější vrstva sprodlouženým uvolňováním sestává zběžných excipientů, používaných v technice přípravy mikrogranulí s prodlouženým uvolňováním, nezávisle na hodnotě pH prostředí, v němž působí, s výhodou volených ze souboru zahrnujícího estery poly(meth)akrylové kyseliny (obchodní produkt společnosti RÓHM GmbH označení EUDRAGIT^r L 100, EUDRAGIT^r L 30D), ethylcelulózu (obchodní produkt společnosti FMC Corporation, Philadelphia označení AQUACOAT^R) a jejich směsi. V tomto případě určuje dobu uvolňování aktivní složky tranzitní doba mikrogranulí ve střevech.

Vnější vrstva s prodlouženým uvolňováním může také sestávat z excipientů, který závisí na hodnotě pH prostředí, jímž mikrogranule procházejí, obzvláště z esterů poly(meth)akrylové kyseliny závislých na hodnotě pH (obchodní produkt společnosti RÓHM GmbH označení EUDRAGIT^r S). V tomto případě to již není doba průchodu mikrogranulí, jež určuje dobu uvolňování aktivní složky, avšak hodnota pH prostředí, jímž procházejí. Aby se zajistilo uvolňování aktivní složky v dolní části střev, se tudíž volí excipient, který je rozpustný při hodnotách pH vyšších než 7, jako EUDRAGIT^r S. Ovšem v závislosti na požadovaném účinku mohou mikrogranule s prodlouženým uvolňováním sestávat také ze směsi mikrogranulí s uvolňováním závislým na hodnotě pH tak, aby se účinná složka uvolňovala při různých hodnotách pH nebo alternativně ze směsi mikrogranulí závislých nebo nezávislých na hodnotě pH jako funkci tranzitní doby a hodnoty pH.

Gastrorezistentní vnější vrstva a vnější vrstva s prodlouženým uvolňováním může obsahovat také běžné přísady, jako mastek, které usnadňují povlékání svými mazacími vlastnostmi, nebo deriváty oxidu křemičitého nebo kyseliny stearové a/nebo jedno nebo několik změkčovadel, jež usnadňují vytvoření povlékacího filmu, obzvláště estery kyseliny (poly)karboxylové, jako jsou estery kyseliny citrónové (obzvláště triethylcitrát), dibutylsebakát a jejich směsi.

Vzhledem k významu rozměrů mikrogranulí pro rychlost jejich průchodu střevy, je střední průměr mikrogranulí, jež se hodí pro provedení podle vynálezu, s výhodou 0,4 až 1,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,1 mm.

-3 CZ 286080 B6

Mikrogranule, vhodné podle vynálezu, se s výhodou připravují následujícím obecným způsobem:

- neutrální jádro se povléká aktivní vrstvou,

- aktivní vrstva se povléká buď gastrorezistentní vrstvou, nebo vrstvou s prodlouženým uvolňo5 váním podle mikrogranulí,

- produkt se přesává a

- suší.

Mikrogranule se pak smísí podle požadovaných poměrů a zpracovávají se do vhodné formy io k podávání, zejména na formu tablet, rychle se rozptylujících tablet, želatinových kapslí nebo sáčků.

Vynález se proto také týká farmaceutického prostředku obsahujících shora popsanou formu.

Vynález se také týká meziproduktů pro přípravu galenické formy podle vynálezu do shora popsaných gastrochráněných granulí a do mikrogranulí s prodlouženým uvolňováním.

Ovšem jelikož gastrorezistentní mikrogranule a mikrogranule s prodlouženým uvolňováním se připravují oddělené a mohou se jako oddělené formulovat, týká se vynález také kombinací 20 produktů obsahujících shora popsané gastrochráněné mikrogranule derivátů 5-nitroimidazolu a mikrogranulí derivátů 5-nitroimidazolu s prodlouženým uvolňováním pro použití v kombinaci současně, odděleně nebo v časových intervalech k potírání parazitů a infekcí zažívacího ústrojí, zejména amebiáz a infekcí spojených s výskytem Helicobacter pylori.

Vynález objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Směs 2:8 mikrogranulí metronidazolu

Připraví se následující směs:

	A%	B%
Metronidazol	63,8	64,5
Neutrální jádro	21,3	21,5
PVP K.30	5,7	5,7
HP50	9,2	4,7
Ethylcelulóza N7	-	1,8
Mastek	-	1,8
	100,0	100,0

Procenta jsou míněna hmotnostně a vztahují se k celkové hmotnosti mikrogranulí. Složky:

- Neutrální jádro: složené ze sacharózy (přibližně 75 %) a kukuřičného škrobu (přibližně 25 %)

- PVP: Polyvinylpyrrolidon K30

- HP50: Roztok ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, rozpouštění od pH 5,0.

- EthylcelulózaN7: Ethylcelulóza, jejíž druh N7 představuje viskozitu produktu.

-4CZ 286080 B6

Mikrogranule se připraví dále popsaným způsobem.

Příklad 2

Směs 3:7 mikrogranulí metronidazolu

Stejným postupem se připraví následující směs:

	A%	B%
Metronidazol	52,6	56,9
Neutrální jádro	19,9	21,6
PVP K30	2,7	2,8
EUDRAGIT^r L3OD-55	11,8	-
Triethylcitrát	1,2	3,7
Mastek	11,8	7,5
EUDRAGIT^r s	-	7,5
	100,0	100,0

- PVP: Polyvinylpyrrolidon K30

- EUDRAGIT^r L3OD-55: Vodná disperze kopolymerů methakrylové kyseliny typu C; rozpouštění od hodnoty pH 5,5

- Mastek

- EUDRAGIT^r S: Kopolymer methakrylové kyseliny typu B; rozpouštění od hodnoty pH 7,0.

Příklad 3

Směs 25:75 mikrogranulí metronidazolu

Stejným postupem se připraví následující směs:

	A%	B%
Metronidazol	51,8	59,7
Neutrální jádro	19,6	22,6
EUDRAGIT^r E 100	3,4	3,9
EUDRAGIT^r L30D-55	12,0	-
EUDRAGIT^r RS 3 OD	-	6,3
Triethylcitrát	1,2	1,2
Mastek	12,0	6,3
	100,0	100,0

- EUDRAGIT^r E 100: Kopolymer methakrylové kyseliny použitý zde jako pojivo

- EUDRAGIT^r L30D-55

- EUDRAGIT^r RS 30D: Vodná disperze kopolymerů methakrylové kyseliny typu B; rozpouštění s prodlouženým uvolňováním

- Mastek.

Příklad 4

Směs odpovídající šarži XM285

Stejným postupem se připraví následující směs:

Složení šarže XM 285:

°/o
Metronidazol	65,1
Neutrální jádro	21,7
PVP K30	4,8
Ethylcelulóza N7	1,3
HP50	5,0
Triethylcitrát	0,5
Mastek	1,6
100,0

Příklad 5

Formulace secnidazolu

Stejným způsobem se připraví následující směs:

	A%	B%
Secnidazol	47,8	45,5
Neutrální jádro	33,0	31,9
PVPK.17	3,4	3,2
EUDRAGIT^r L3OD-55	12,6	-
EUDRAGIT^r RS 3 OD	-	10,5
Triethylcitrát	1,3	2,1
Mastek	1,9	6,8
	100,0	100,0

Směs 25 % A a 75 % B

Rozpouštěcí obrazce

Rozpouštěcí zkoušky forem podle příkladu 1 a 4 se provedou s 0,lN roztokem kyseliny chlorovodíkové a při hodnotě pH 6,8. Výsledky jsou v následující tabulce. Jsou udána hmotnostní procenta rozpuštěných mikrogranulí vztažená k celkové hmotnosti mikrogranulí před rozpouštěním.

-6CZ 286080 B6

	Příklad 1	Příklad 4
Test gastrorezistence 0,lN HC1 po dobu 2 hodin	6,7 %	8,5 %
Rozpouštěcí test pH 6,8 1 hodina	42,2 %	47,2 %
4 hodiny	78,2 %	72,3 %
6 hodin	86,9 %	81,5%

Klinické testy

Klinická studie účinnosti formy podle vynálezu je provedena u 60 pacientů obojího pohlaví starých 15 až 75 let a trpících amebiázou a vykazujících cysty v tlustém střevě.

Studie je provedena podle rigorózní „nahodilé“ zdvojené placebo a zdvojené slepé metodologie porovnáním formy podle příkladu 1 s metronidazolem obchodně dostupným pod obchodním označením Flagyl.

Podávané dávky jsou 1,5 g/den (ve 3 denních dávkách dvou želatinových kapslí obsahujících 250 mg metrodinazolu) po dobu 10 dní.

Výsledky této studie vykazují míru vyléčení 85 % pro formu podle vynálezu oproti 15 % pro Fragyl.

Postup výroby metronidazolových mikrogranulí (šarže XM 415/2)

Fáze 1: Příprava pojivového roztoku: alkoholový roztok PVP a 20% alkoholu

- roztok se připraví v mísiči z nerezavějící oceli

- do mísiče se vlije 95% ethylalkohol

- začne se míchat s vnášecím PVP po malých dávkách

- v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění.

Fáze 2: Aplikace

- neutrální nosná zrna se vnesou do otáčivé turbíny

- aplikuje se naprášením aktivní složky na neutrální mikrogranule za střídavého rozstřikování pojivového roztoku

- mikrogranule se prosejí (použita síta s průměrem otvorů 0,50, 0,71, 0,99, 1,12 a 1,25 mm)

- mikrogranule se vysuší horkým vzduchem v otáčivé turbíně.

Fáze 3: Rozdělení hmoty mikrogranulí na dvě části

- hmota mikrogranulí se rozdělí na část A a B v poměru 75 % a 25 %

- každá z obou částí se vnese do odlišné turbíny.

Fáze 4: Příprava předtvarovacího roztoku: alkoholický roztok ethylcelulózy N7 při 10%

- roztok se připraví v mísiči z nerezavějící oceli

- do mísiče se vlije 95% ethylalkohol

- začne se míchat s vnášením PVP po malých dávkách

- v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění.

Fáze 5: Předtvarování části A

- nástřikem se na mikrogranule aplikuje předtvarovací roztok

- současně se posypávají mastkem

- mikrogranule se vysuší horkým vzduchem v otáčivé turbíně.

Fáze 6: Příprava povlékacího roztoku: aceto/alkoholický roztok 20/80 o hodnotě pH 5,0 při 7,5%

- roztok se připraví v mísiči z nerezavějící oceli

- do mísiče se vlije 95% ethylalkohol a pak aceton

- začne se míchat s vnášením HP50 po malých dávkách

- v míchání se pokračuje až do úplného rozpuštění.

Fáze 7: Povlečení částí A a B: povlékají se v časovém intervalu části A a B

- povlékací roztok se aplikuje nástřikem

- mikrogranule se prosejí (použita síta o průměru otvorů 0,50, 0,71, 0,99, 1,12 a 1,25 mm)

- mikrogranule se vysuší horkým vzduchem v otáčivé turbíně.

Fáze 8: Mazání-mísení ve dvou částech

- části A a B a mazací mastek se vnesou do otáčivé turbíny

- hmota se promísí

- turbína se zastaví.

Zdá se, že nová galenická forma podle vynálezu se také hodí k preventivnímu ošetřování infekcí s anaerobními zárodky při chirurgických operacích s velkým rizikem infekcí takového typu jako je například chirurgie zažívacího traktu.

Technická využitelnost

Galenická forma derivátů 5-nitroimidazolu účinná v potírání parazitů a infekcí v celém zažívacím ústrojí zejména k potírání parazitů a infekcí vytvářejících rezistentní formy v dolní části zažívacího traktu, obzvláště v esovitém trakčníku a konečníku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Galenická forma derivátů 5-nitroimidazolu, vyznačující se tím, že je kombinací mikrogranulí derivátů 5-nitroimidazolu tvořenou jednak gastrorezistentními mikrogranulemi, jednak mikrogranulemi s prodlouženým uvolňováním.
2. Galenická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr gastrorezistentních mikrogranulí k mikrogranulím s prodlouženým uvolňováním je 6:4 až 1:9.

-8CZ 286080 B6
3. Galenická forma podle nároku 2, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr gastrorezistentních mikrogranulí k mikrogranulím s prodlouženým uvolňováním je 25:75 až 15:85.

5 4. Galenická forma podle nároků laž3, vyznačující se tím, že mikrogranule odpovídají následujícím parametrům rozpouštění:

- gastrorezistentní mikrogranule:

10 2 hodiny v 0, IN kyselině chlorovodíkové

1 hodinu při hodnotě pH 6,0

- mikrogranule s prodlouženým účinkem:

15 2 hodiny v 0,lN kyselině chlorovodíkové

1 hodinu při hodnotě 6,8 < pH < 7,5
4 hodiny při hodnotě 6,8 < pH < 7,5

6 hodin při hodnotě 6,8 < pH < 7,5 < 15% > 75 % < 15 % < 50 %

40 až 90 % > 70 %,

20 přičemž procenta se týkají hmotnosti rozpuštěné aktivní složky vztažené k celkové hmotnosti před rozpuštěním.
5. Galenická forma podle nároků laž4, vyznačující se tím, že gastrorezistentní 25 mikrogranule sestávají z neutrálního granulového nosiče povlečeného aktivní vrstvou, tvořenou směsí aktivní složky, derivátu 5-nitroimidazolu, a pojivá a gastrorezistentní vnější vrstvy.
6. Galenická forma podle nároku 5, vyznačující se tím, že gastrorezistentní vnější vrstva je tvořena excipienty zaručujícími odolnost povlaku vůči hodnotám pH 4,5 až 5,5, které se

30 s výhodou volí ze souboru zahrnujícího estery poly(meth)akrylové kyseliny, hydroxypropylmethylcelulózy a jejich směsi a popřípadě mastek a/nebo alespoň jedno změkčovadlo.
7. Galenická forma podle nároků laž4, vyznačující se tím, že mikrogranule s prodlouženým uvolňováním sestávají z neutrálního granulového nosiče povlečeného aktivní

35 vrstvou, tvořenou směsí derivátu 5-nitroimidazolu a pojivá a z vnější vrstvy s prodlouženým uvolňováním.
8. Galenická forma podle nároku 7, vy z n a č uj í c í se tím, že vnější vrstva s prodlouženým uvolňováním sestává z běžných excipientů používaných v technice přípravy mikrogranulí

40 s prodlouženým uvolňováním, nezávisle na hodnotě pH prostředí, v němž působí, s výhodou volených ze souboru zahrnujícího estery poly(meth)akrylové kyseliny, ethylcelulózu a jejich směsi a popřípadě mastek a/nebo alespoň jedno změkčovadlo.
9. Galenická forma podle nároku 8, v y z n a č u J í c í se tím, že gastrorezistentní vnější 45 vrstva je tvořena alespoň jedním excipientem závislým na hodnotě pH prostředí, kterým mikrogranule procházejí, zejména estery poly(meth)akrylové kyseliny závislými na hodnotě pH a popřípadě mastkem a/nebo alespoň jedním změkčovadlem.
10. Galenická forma podle nároků 5 až 9, vyznačující se tím, že neutrální nosič 50 tvoří částice škrobu nebo směsi škrobu a sacharózy, jež mají střední průměr částic 400 až

800 mikrometrů.

-9CZ 286080 B6
11. Galenická forma podle nároků 5ažl0, vyznačující se tím, že pojivém je činidlo známé pro přípravu mikrogranulí, volené s výhodou ze souboru zahrnujícího polyvinylpyrrolidon různých molekulových hmotností, hydroxypropylmethylcelulózu, různých molekulových hmotností, hydroxypropylcelulózu různých molekulových hmotností, estery kyseliny poly(meth)akrylové a jejich směsi.
12. Galenická forma podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že gastrorezistentní mikrogranule a mikrogranule s prodlouženým uvolňováním mají střední průměr částic 0,4 až

1,5 mm, s výhodou 0,8 až 1,1 mm.
13. Galenická forma podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že derivát 5nitroimidazolu je volen ze souboru zahrnujícího metronidazol, secnidazol, tinidazol a jejich směsi.
14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že je tvořen galenickou formou podle nároků 1 až 13, zejména ve formě tablet, rychle se rozkládajících tablet a želatinových kapslí.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14 pro použití v kombinaci současně, odděleně, nebo odděleně v časovém odstupu k potírání parazitóz a infekcí zažívacího ústrojí, zejména amebiáz a infekcí spojených s přítomností Heliobacter pylori, vyznačující se tím, že obsahuje gastro-chráněné mikrogranule derivátů 5-nitroimidazolu a mikrogranule s prodlouženým uvolňováním derivátů 5-nitroimidazolu podle nároku 1.