CZ20032488A3

CZ20032488A3 - Gastroirezistentní soli ketokyselin a aminikyselin a jejich použití pro přípravu léků

Info

Publication number: CZ20032488A3
Application number: CZ20032488A
Authority: CZ
Inventors: Boyssouáthierry; Biosaáserge; Jeanpetitáchristian; Kilhofferádaniel; Leápeillet@Feuilletáeliane
Original assignee: Chiesiás@Áa
Priority date: 2001-03-29
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2004-10-13
Also published as: EP1372617A2; US20040127413A1; ATE409027T1; CA2442691A1; EP1372617B1; DE60229044D1; HUP0303628A2; WO2002078676A3; EA007010B1; DZ3512A1; FR2822704A1; MA26009A1; WO2002078676A2; TNSN03075A1; EA200300940A1; FR2822704B1; AU2002308031A1; PL365213A1

Description

GASTROIREZISTENTNÍ SOLI KETOKYSELIN A AMINOKYSELIN ⁴

A JEJICH POUŽITÍ PRO PŘÍPRAVU LÉKŮ

Oblast techniky

Předmětem předloženého vynálezu jsou gastrorezistentní soli ketokyselin a aminokyselin a jejich využití pro přípravu farmaceutických prostředků určených pro léčbu jedinců s nedostatečnou přeměnou látek nebo ve stavu hyperkatabolismu a dále pro léčbu nemocí, v nichž jsou implikovány tlumivé neurony, jak jsou definovány v patentu číslo WO 99/47134.

• · · ·

Dosavadní stav techniky · * ’

Soli ketokyselin a aminokyselin jsou popsány v patentu číslo WO 99/47134 jako aktivní v příkladu distenze tračníku u krysy, iritovaného předem 1% kyselinou octovou od dávky 1 mg/kg. V tomto pokusu jsou prostředky podávány orálně, rozpuštěné ve vodě.

α-ketoglutaran di-ornitinu se také používá v léčbě pod názvem CETORAN (francouzský patent číslo N°3 533 M) pro zlepšení metabolismu proteinů u jedinců s nedostatečnou přeměnou látek. Dále je znám jako hormonální stimulans (růstový hormon a inzulín) a stimulans buněčného růstu. Dávkování, v nichž je tento prostředek užíván, je zvláště vysoké, protože je v praktickém medicíně podáván v dávce 2krát 5 g denně orálně, rozpuštěný ve sklenici vody a při nemocničním léčení v dávce 2krát denně 10 g enterálně a orálně. Takto vysoké dávkování tohoto typu prostředku má tu nevýhodu, že způsobuje průjmy z důvodu vysoké osmolality (Pr L.CYNOBER, Dr.P.CRENN, Pr. B. MESSINE, La Revue du Praticien, N° 50, 2000, str. 1593-1599). Další nevýhodou prostředku je jeho nepříjemná chuť v roztoku.

Podstata vynálezu

Předložený vynález vychází ze zjištění naprosto neočekávané skutečnosti, že soli ketokyselin a aminokyselin zmíněných výše jsou aktivní pouze v příkladu kolikové distenze a v příkladu výživy při pH neutrálním. Stejné soli testované při pH 1 jsou zcela neaktivní, ať už je jejich testovaná dávka jakkoliv vysoká.

Pro ilustraci dále uvedená tabulka I ukazuje, že :

• cc-ketoglutaran di-ornitinu je aktivní v dávce 1 mg, 10 mg a 20 mg/kg.p.o. při pH 6 a naprosto neaktivní při pH 1 (tabulka 1(1)), • oc-ketoglutaran mono-ornitinu je aktivní při pH 6 a neaktivní při pH 1 (tabulka 1(2)), • oc-ketoglutaran argininu je aktivní při pH 6 a neaktivní při pH 1 (tabulka 1(3)).

• · · » · · • · · · • · · • · ·

Dále uvedená tabulka II ukazuje, že směs složek kyseliny α-ketoglutarové a ornitinu* ** vytvořené s pH 1, poté zvýšeného na pH 6 je neaktivní (tabulka 11(1)).

Stejně tak rozpuštěný α-ketoglutaran di-ornitinu s pH 1, který způsobuje úplnou rozložení soli, poté co se jeho pH zvýší na 6, je neaktivní. Jakmile se jednou oc-ketoglutaran di-ornitinu rozštěpí, už se znovu neobnoví. Mezi nimi pouze složky převedené na sůl jsou aktivní (tabulka 11(2)).

Tabulka IV ukazuje, že α-ketoglutaran di-ornitinu testovaný v dávce 1 mg a 3 mg/kg v příkladu výživy je aktivní při pH 6 a neaktivní při pH 1 (viz také obr.3).

Avšak, když je sůl ketokyseliny a aminoderivátu podávána orálně, prochází do žaludku nalačno, kdy se pH přibližně rovná 1. Následkem toho dochází k rozložení soli do neaktivních entit a dávkování musí být zvýšeno, aby jedna část nerozloženého prostředku prošla žaludeční stěnou a dosáhla svého farmakologického cíle.

Tabulka V představuje účinek pH. Takto lze poznamenat, že intraduodenální cestou (pH neutrální), která vylučuje žaludeční kyselost, je oc-ketoglutaran di-ornitinu aktivní již od dávky 0,1 mg/kg, tedy dávky desetkrát menší než je minimální aktivní dávka podávaná orálně (tabulka V (2) a obr.2).

Předmětem předloženého vynálezu jsou gastroirezistentní prostředky, které obsahují sloučeniny podle následujícího obecného vzorce (I):

(X)_nl,Y,(Z)_n2 (I) v němž:

X a Z jsou aminokyseliny identické nebo rozdílné, přírodní nebo ne, • · · ·

- Y je ketokyselina s lineárním nerozvětveným řetězcem,

- m a n₂ , nezávisle na sobě představují 0 nebo 1, minimálně jeden z n, an₂ představuje 1, zmíněná sloučenina se vyskytuje ve formě soli ze dvou složek X a Y nebo Y a Z nebo ze všech tří složek X, Y a Z.

• · • · · • · · • · · • · · ® • · ·

Zmíněné sloučeniny uvnitř zmíněných prostředků jsou stabilní v neutrálním prostředí a při pH *,,* * nižším než 6. Vhodně jsou sloučeniny uvnitř zmíněných prostředků stabilní při pH do 1. ····

Je samozřejmé, že sloučeniny podle výše uvedeného vzorce (I) vycházejí hlavně z vytvoření iontových vazeb a v žádném případě z kovalentních vazeb mezi různými složkami X, Y nebo Z. Proto sled těchto různých složek ve vzorci (I) nemá zvláštní význam a tento vzorec (I) má být chápán jako obsahující jak sloučeniny podle vzorce (X)„i,Y,(Z)_n2, tak i sloučeniny podle vzorce (Z)_n2, Y, (X)„,; (X)_nl,(Z)_n2,Y ; (Z)_n2,(X)_nl,Y ; Y,(X)m,(Z)_n2 ; Y, (Z)_n2,(X)_nl.

Odolnost v kyselém prostředí umožňuje zachovat aktivitu při orálním podávání. Pro příklad tabulka III jasně ukazuje, že gastrorezistentní forma oc-ketoglutaran di-ornitinu je aktivní v dávce 1 mg/kg. Tato aktivita je ekvivalentní dávce 0,1 mg /kg podané intraduodenálně a je ještě vyšší v mikrogranulích, které nejsou gastrorezistentní, nebo v soli podávané v roztoku. Tabulka IV dobře ukazuje výjimečnost gastrorezistentní formy, protože ta se ukazuje jako aktivní již od 0,25 mg/kg v příkladu viscerální bolesti.

Tabulka VII doplňuje demonstraci účinku pH. Ukazuje aktivitu cc-ketoglutaran di-ornitinu v gastrorezistentním prostředku oproti prostředku, který není gastrorezistentní ve studii bioekvivalentnosti v dávce 1,2 mg/kg v příkladu výživy (viz také obr.4).

Druhou výhodou vynálezu je omezení průjmů vyvolaných sloučeninami díky gastrorezistenci, snížení dávkování a následkem toho osmolality.

Tabulka VIII ukazuje, že gastrorezistentní prostředek oproti negastrorezistentnímu prostředku s obsahem α-ketoglutaran di-ornitinu způsobuje značné omezení průjmu v příkladu výživy.

Další výhodou je maskování nepříjemné chuti pomocí obalení prostředku.

Vhodně jsou gastrorezistentní prostředky podle vynálezu sloučeniny ve formě solí obsažených v těchto prostředcích, nerozkládají se v žaludku na disociační produkty nebo se rozkládají na výše zmíněné disociační produkty v poměrech nižších než 20 % a vhodně nižších než 10 % nebo ještě nižších než 20 % při pH 1.

Zvláště vhodně se zmíněné sloučeniny gastrorezistentních prostředků podle vynálezu nerozkládají na disociační produkty rozložení v rozmezí pH od 7 do 1.

Výše zmíněnými disociačními produkty se rozumí molekuly, které zůstanou po rozštěpení jedné nebo několika vazeb ve výše zmíněné sloučenině, zvláště :

- produkty odpovídající na jedné straně soli vytvořené z ketokyseliny Y a soli obou aminokyselin X nebo Z, a na druhé straně druhé aminokyselině X nebo Z neobsazené ve výše zmíněné soli,

- nebo produkty odpovídající na jedné straně ketokyselině Y a na druhé straně aminokyselinám X a/nebo Z neobsažených v soli s Y.

Pro ilustraci, disociační produkty α-ketoglutaranu di-ornitinu jsou α-ketoglutaran ornitinu a/nebo kyselina α-ketoglutarová a ornitin.

4 • 4 4

4 4

Předmětem předloženého vynálezu jsou zvláště gastrorezistentní prostředky defínováné výše, které obsahují sloučeniny podle obecného vzorce (I), v němž :

- ni a n2 nezávisle na sobě představují 0 nebo 1, minimálně jeden z ni a představuje 1,

- X představuje přírodní aminokyselinu, s výhradou toho, že když n2 = 0 , tak X představuje zásaditou aminokyselinu, jako je :

. ornitin, . arginin, . lysin . nebo histidin,

- Y představuje ketokyselinu podle následujícího vzorce (II):

R-CO-COOH (II) • · · • · ·* • · • ·· v němž R představuje alkylovou skupinu nebo lineární kyselinu karbonovou, která obsahuje až 10 atomů uhlíku, hlavně ketokyselinu podle vzorce (II), v němž když R představuje :

. -CH3, zmíněnou ketokyselinou je kyselina pyrohroznová, . -CH2-CH3, zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-ketomáselná, . -(CH2)2-COOH, zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-ketoglutarová, . -(CH₂)3-COOH, zmíněnou kyselinou je kyselina a-ketoadipová,

- Z představuje přírodní aminokyselinu, vybranou hlavně mezi ornitinem, argininem, lysinem, histidinem, prolinem, nebo glutaminem.

Hlavním předmětem vynálezu jsou výše uvedené gastrorezistentní prostředky, které obsahují sloučeniny podle vzorce (I) tak jak je definováno výše, v nichž Y představuje ketokyselinu vybranou mezi kyselinou α-ketoglutarovou nebo kyselinou a-ketomáselnou.

• · · · • ·· i

Vynález se týká zvláště výše zmíněných gastrorezistentních prostředků vyznačujících se tím, že sloučeniny jsou vybrány mezi těmi, které odpovídají vzorci (I), v němž :

ni = 1 a n2 = 0 nebo 1,

X představuje aminokyselinu vybranou mezi ornitinem, lysinem nebo argininem,

Y představuje ketokyselinu vybranou mezi kyselinou a-ketoglutarovou nebo kyselinou a-ketomáselnou, a když Π2 = 1, Z představuje přírodní aminokyselinu, zvláště ornitin, arginin, prolin nebo glutamin.

Předmětem vynálezu jsou zvláště výše uvedené gastrorezistentní prostředky vyznačující se tím, že sloučeniny jsou vybrány mezi těmi, které odpovídají vzorci (I) v němž :

- ni = 1 a n₂ = 0,

- X představuje ornitin a Y představuje kyselinu α-ketoglutarovou, a sice α-ketoglutaran mono-ornitinu,

X představuje ornitin a Y představuje kyselinu α-ketomáselnou, a sice α-ketomáselnan mono-ornitinu,

- X představuje arginin a Y představuje kyselinu α-ketomáselnou, a sice α-ketomáselnan argininu,

X představuje lysin a Y představuje kyselinu α-ketomáselnou, a sice • · · · α-ketomáselnan lisinu,

- X představuje histidin a Y představuje kyselinu α-ketomáselnou, a sice α-ketomáselnan histidinu.

• · • · • ·

Vynález se dále týká zvláště výše zmíněných gastrorezistentních prostředků vyznačujících se *.« • · tím, že sloučeniny jsou vybrány mezi těmi, které odpovídají vzorci (I) v němž : *’

- rn = 1 an₂= 1, ;

····

X představuje ornitin, Y představuje kyselinu α-ketoglutarovou a Z představuje · · ornitin, a sice α-ketoglutaran di-ornitinu, · • · · ·

- X představuje arginin, Y představuje kyselinu α-ketoglutarovou a Z představuje *···· • ·· arginin, a sice α-ketomáselnan di-argininu, í*

- X představuje ornitin, Y představuje kyselinu α-ketoglutarovou a Z představuje glutamin, a sice α-ketoglutaran ornitinu a glutaminu,

- X představuje ornitin, Y představuje kyselinu α-ketoglutarovou a Z představuje prolin, a sice α-ketoglutaran ornitinu a prolinu.

Přednostně je sloučeninou podle vzorce (I) obsaženou ve výše uvedených gastrorezistentních prostředcích v rámci předloženého vynálezu α-ketoglutaran di-ornitinu.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také výše zmíněné gastrorezistentní prostředky, které obsahují jakožto sloučeniny podle upřednostňovaného vzorce (I), sloučeniny vybrané ve skupině, kterou tvoří α-ketomáselnan argininu, α-ketomáselnan lysinu, a-ketomáselnanem histidinu.

Předmětem tohoto vynálezu jsou zvláště výše uvedené gastrorezistentní prostředky, které obsahují sloučeniny podle vzorce (I), v němž :

- ni = 0 nebo 1 an₂ = 1,

- když ni = 1, X představuje přírodní aminokyselinu, jako je ornitin nebo arginin,

Y představuje ketokyselinu vybranou mezi kyselinou α-ketoglutarovou nebo kyselinou a-ketomáselnou.

Vhodně se sloučeniny tak, jak jsou popsány výše, vyskytují ve formě solí ze dvou složek X a Y, nebo Y a Z, nebo ze tří složek X,Y a Z.

Hmotnostní poměr různých složek X,Y a/nebo Z je vhodně od 0,8 do 1,2 tak, aby součet poměrů každé ze složek se rovnal 2 v jedné soli vytvořené ze dvou složek X a Y, nebo Y a Z, nebo se rovnal 3 v soli vytvořené ze tří složek X,Y a Z.

Výhodně je výše zmíněný hmotnostní poměr různých složek od 0,9 do 1,1.

Uvnitř obzvláště vhodných sloučenin jsou různé složky X a Y nebo Y a Z nebo X,Y a Z v ekvimolárním poměru, to znamená, že každá ze složek je v hmotnostním poměru 1 tak, aby součet poměrů každé ze složek se rovnal 2 v soli vytvořené ze dvou složek X a Y nebo Y a Z, nebo se rovnal 3 v soli vytvořené ze tří složek X,Y a Z.

Předmětem tohoto vynálezu jsou také výše zmíněné gastrorezistentní prostředky vyznačující se tím, že gastrorezistentní fyziologicky stabilní nosič je vybrán mezi galenickými gastrorezistentními formami, vybranými jako příklad mezi následujícími:

0 0 0 » · 0

I 0 0

0

0000 » 0

- gastrorezistentní granule vybrané zvláště mezi neutrálními nosiči na bázi sacharózy a kukuřičného nebo jiného škrobu,

- gastrorezistentní potažené mikrogranule vybrané zvláště mezi výše definovanými mikrogranulemi, na něž byl rozprášen roztok filmotvorného činidla a/nebo plastifikátoru,

- gastrorezistentní nanočástice vybrané zvláště mezi kapslemi vytvořenými z polymerované hmoty, která je schopna zadržet účinné látky pomocí změny chování iontu nebo adsorpce podle velikosti od 50 nm do 300 mm, nebo gastrorezistentní nanokuliček, vybraných zvláště mezi výše zmíněnými nanočásticemi v kulaté formě,

- gastrorezistentní mikrokuličky vybrané zvláště mezi pevnými plněnými a kulatými látkami,

- gastrorezistentní mikrokapsle vybrané zvláště mezi pevnými látkami tvořenými z pevného obalu, který obsahuje kapalnou, tuhou nebo těstovitou hmotu, gastrorezistentní sféroidy a kuličky z pevných látek naplněné bází ne, • Β · · · · • · · · ·

Β · ·· · · ο ······

Ο 9 9 9 9 9

99 99 99 gastrorezistentní granule vybrané zvláště mezi pevnými látkami získanými například ze sacharózy a/nebo laktózy,

gastrorezistentní potažené sféroidy a kuličky z pevných látek, naplněné bází nebo ne, .

·· · které jsou připraveny protlačováním a/nebo sféronizací, na než byl například · *··* • · 9 rozprášen roztok fílmotvorného činidla a/nebo plastifikátoru a jiné báze jakékoli *··* * povahy, která zajišťuje kvalitu potahu, .*·**.

• · 999 9 gastrorezistentní potažené granule vybrané zvláště mezi granulemi definovanými výše, na něž byl rozprášen roztok fílmotvorného činidla a/nebo plastifikátoru a jiné báze jakékoli povahy, která zajišťuje kvalitu potahu, gastrorezistentní liposomy vybrané zvláště mezi kulatými váčky, jejichž střed zabírá dutina s vodou a obal tvořený z plátků na bázi fosfolipidů, jejichž velikost je vhodně nižší nebo rovnající se 1 μιη, gastrorezistentní potažené lipozomy vybrané zvláště mezi liposomy definovanými výše, na něž byl rozprášen roztok fílmotvorného činidla a/nebo plastifikátoru a další báze jakékoliv povahy, která zajišťuje kvalitu potahu, gastrorezistentní potažené lyoky vybrané zvláště mezi prostředky získanými pomocí disperzní lyofilizace váčků menších nebo rovnajících se 1 μιη, gastrorezistentní potažené lyoky vybrané zvláště mezi lyoky definovanými výše, na něž byl rozprášen roztok fílmotvorného činidla a/nebo plastifikátoru a další báze jakékoliv povahy, která zajišťuje kvalitu filmu, vyrovnávače osmotického tlaku v gastrorezistentním potahu vybrané zvláště mezi běžnými potaženými tabletami tvořenými osmoticky aktivním jádrem, polopropustnou membránou a otvorem kalibrovaným v membráně, gumy jako například sterkulia, Adragante, xantan, arabská guma,...

·· ·· • · · • · ·· • · » ···· ··

- gastrorezistentní potažené tablety z pevných látek, naplněné bází nebo ne, na něž byl rozprášen roztok fílmotvorného činidla a/nebo plastifíkátoru a další báze jakékoliv povahy, která zajišťuje kvalitu potahu,

- gastrorezistentní potažené želatinové kapsle z pevných prostředků naplněné bází ne bází, na něž byl rozprášen roztok fílmotvorného činidla a/nebo plastifíkátoru a další báze jakékoliv povahy, která zajišťuje kvalitu potahu.

• ·

Vhodně se výše zmíněné prostředky můžou vyskytovat ve formě gastrorezistentních tablet, * gelových kapslí, váčků nebo granulí, jak jsou popsány výše, nebo v dalších vhodných ·”” • ·· · formách a úpravách. i** ¹ ·· · ·

Tyto různé formy lze získat podle způsobů popsaných v dokumentu „Potahované farmaceutické dávkové formy“ („Coated Pharmaceutical Dosage Forms“) od Bauera, Lehmana, Osterwalda a Rothganga, vydaném u Medpharm Scientific Publishers a v dokumentu „Průmyslová výroba léčiv“ („Pharmacotechnie Industrielle“) od Yvese Rosetto.

Předmětem vynálezu jsou také pomocná nutriční činidla vyznačující se tím, že obsahují gastrorezistentní prostředek, jak je definovaný výše, v tomto případě ve spojení s nosičem přijatelným v oblasti stravování.

Vhodně se pomocná činidla uvedená výše vyskytují ve formě připravené k rozředění nebo rozptýlení ve vodném roztoku.

Přednostně se pomocná nutriční činidla ve formě unitárního vzorku, který obsahuje od 10 nebo 25 mg do 20 nebo 50 mg minimálně jedné sloučeniny podle vzorce (I) definované výše.

Předmětem vynálezu je především použití pomocného nutričního činidla, jak je definované výše v rámci léčby jedinců ve stavu nedostatečné přeměny látek, kterými jsou zvláště :

• jedinci s nedostatečnou přeměnou látek, • jedinci trpící anorexií • pacienti trpící gastroparézou, • jedinci se zpomaleným trávicím pochodem, » ·· • · ·· ···· ·· • jedinci trpící špatnou digestivní absorpcí, • jedinci, u nichž je prováděna dialýza, • pacientů s Alzheimerovou chorobou, • osoby ve stavu hyperkatabolismu, jako jsou :

• osoby s nedostatečným dýcháním, • osoby trpící tvořením strupů, • pacienti s popáleninami, • pacienti trpící rakovinou, • pacienti nakažení AIDS, • postoperační pacienti, • osoby během hojení intestinální sliznice, • pacienti s více poraněními, • pacienti s nedostatečnou srdeční činností, nebo v rámci hojení a stimulace růstových hormonů nebo inzulínu.

Předmětem vynálezu je především výše uvedené použití pomocného nutričního činidla, jak je definováno výše v denních dávkách od 50 mg do 40 g.

Předmětem vynálezu je také každý farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje gastrorezistentní prostředek, jak je definován výše, případně ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vhodně se výše zmíněné farmaceutické prostředky vyskytují ve formě pro orální nebo enterální podávání, a to zvláště v suché formě připravené k rozpuštění nebo rozptýlení ve vodném rozpouštědle, pokud je určen pro orální podávání. Podle pacienta, typu a vážnosti léčeného onemocnění, se klasická dávka farmaceutických prostředků pohybuje od 10 mg do 40 g aktivní složky.

Přednostně se výše uvedené farmaceutické prostředky podávají orálně a enterálně v unitární dávce od 25 mg do 10 g účinné látky (prostředek podle vzorce (I)) na jednotku, a vhodně od 100 mg do 5 g, 1 až 2 jednotky za den.

9 9 9 9 9

99

Vynález se týká také použití gastrorezistentního prostředku, jak je definován výše, pro přípravu léku určeného k léčení výše zmíněných jedinců nebo zvířat s nedostatečnou přeměnou látek.

9

Předmětem vynálezu je také použití gastrorezistentního prostředku, jak je definován výše, pro

9 9 přípravu léku určeného k léčení výše uvedených stavů nedostatečné přeměny látek nebo *·.* lidských nebo zvířecích onemocnění, v nichž jsou zapojeny tlumivé neurony, jako jsou ,****,

9

9 9 9 choroby trávicí trubice, močového měchýře a žlučových cest, a zvláště při symptomatické

999999 léčbě bolestí spojených s těmito onemocněními, jako jsou bolesti: .

o 9 99 9 • při poruchách průchodnosti střev a střevních potížích spojených s funkčními Z Z

9 99 poruchami střev (dyspepsie, syndrom podrážděného střeva, podrážděný tračník, ...), • žaludečních cest, • krvácivého zánětu konečníku a tlustého střeva, • při Crohnově chorobě, • při žaludečním a dvanáctníkovém vředu, • při chronické gastritidě, • při rakovině tračníku a konečníku nebo žaludku, • u současného zánětu žaludku, tenkého a tlustého střeva a střevní chřipky, • spojené s pseudo neprůchodností střev nebo kolikou, • při kořenovém zánětu kyčelníku, • při pooperačních stavech zažívacího traktu nebo vnitřností, • u průjmů, křečí, zácpě, rozšíření tlustého střeva, nadměrného rozšíření konečníku, • při křečích močového měchýře, • při paréze močového měchýře.

Předmětem vynálezu je dále především použití výše uvedeného gastrorezistentního prostředku, jak je definován výše, pro přípravu léku vhodného k orálnímu nebo enterálnímu podávání podle denní dávky účinné látky od 1 mg/kg/den, přednostně od 20 mg/kg/den do 200 mg/kg/den.

Vynález se týká také použití gastrorezistentních prostředků, které obsahují minimálně jednu sloučeninu podle následujícího obecného vzorce (Ibis):

(X)_nl,Y,(Z)_n2 (Ibis) ··· ···· * · · • ·♦· · · · · ♦ · ·· · · · · ······ · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· v němž;

X a Z jsou aminokyseliny identické nebo rozdílné, přírodní nebo ne,

Y je ketokyselina s rozvětveným řetězcem

- ni a n₂, nezávisle na sobě představují 0 nebo 1, minimálně jeden z ni a Π2 . , ·· · představuje 1, zmíněná sloučenina se vyskytuje ve formě soli vytvořené ze dvou · ·· • · · složek X a Y nebo Y a Z, nebo vytvořené ze všech tří složek X, Y a Z, *··* * ···· pro přípravu pomocného nutričního činidla nebo léku, určeného k léčení stavů nedostatečné , přeměny látek nebo lidských či zvířecích onemocnění, v nichž jsou zapojeny tlumivé * . neurony. ;

···« ··♦· ·· · · ♦

Předmětem vynálezu je zvláště použití výše zmíněných gastrorezistentních prostředků, které obsahují minimálně jednu výše uvedenou sloučeninu podle vzorce (Ibis) pro přípravu pomocného nutričního činidla nebo léku určeného k léčení stavů nedostatečné přeměny látek, a to hlavně u výše zmíněných jedinců nebo v rámci hojení a stimulace růstového hormonu nebo inzulínu.

Vynález se týká také použití výše uvedených gastrorezistentních prostředků, které obsahují minimálně jednu sloučeninu podle vzorce (Ibis) pro přípravu léku určeného k symptomatickému léčení bolestí spojených s nemocemi, v nichž jsou zapojeny tlumivé neurony.

Vynález se týká zvláště použití výše uvedených gastrorezistentních prostředků, které obsahují minimálně jednu sloučeninu podle vzorce (Ibis) pro přípravu léku určeného k symptomatickému léčení bolestí spojených s nemocemi trávicí trubice, močového měchýře a žlučových cest.

Vynález se týká také použití výše uvedených gastrorezistentních prostředků, které obsahují minimálně jednu sloučeninu podle vzorce (Ibis) pro přípravu léku určeného k symptomatickému léčení bolestí spojených s nemocemi, jejichž seznam je uveden výše.

Předmětem předloženého vynálezu jsou zvláště gastrorezistentní prostředky zmíněné výše, které obsahují minimálně jednu sloučeninu podle vzorce (Ibis), v němž :

- ni a Π2 nezávisle na sobě představují 0 nebo 1, alespoň jeden z ni a n2 představuje 1, i:

44 ► · 4

4 44

44

X představuje přírodní aminokyselinu, s výhradou toho, že když n2 = 0 , tak X představuje zásaditou aminokyselinu, jako je :

. ornitin, . arginin, . lysin . nebo histidin,

- Y představuje ketokyselinu podle následujícího vzorce (II):

R-CO-COOH (II) v němž R představuje alkylovou skupinu nebo rozvětvenou kyselinu karbonovou, která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, hlavně ketokyselinu podle vzorce (II), v němž když R představuje :

. -CH(CH₃)₂ zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-ketoisovalerová, . - CH(CH3)-CH2-CH3, zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-keto-β methylvalerová, . -CH2-CH(CH₃)2, zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-ketokapronová,

4

4 4

44

4444 4 4 4

4 4

Předmětem vynálezu je dále zvláště použití uvedených gastrorezistentních prostředků, které obsahují minimálně jeden prostředek podle obecného vzorce (Ibis) v němž :

X představuje arginin a Y představuje kyselinu α-keto-kapronovou, a sice a-ketoizokapronan argininu,

- X představuje ornitin a Y představuje kyselinu α-keto-isokapronovou, a sice a-ketoizokapronan ornitinu,

- X představuje ornitin a Y představuje kyselinu a-keto-β methylvalerovou, a sice a-keto-β methylvaleran ornitinu,

- X představuje arginin a Y představuje kyselinu a-keto-β methylvalerovou, a sice a-keto-β methylvaleran argininu,

- X představuje arginin a Y představuje kyselinu α-keto-izovalerovou, a sice α-keto-izovaleran argininu,

- X představuje ornitin a Y představuje kyselinu α-keto-izovalerovou, a sice α-keto-izovaleran ornitinu.

Vynález bude více ilustrován pomocí podrobného popisu, který následuje po přípravě gastrorezistentních prostředků podle vynálezu a jejich analgetických vlastností měřených na příkladu distenze tračníku a jejich vlastností jakožto pomocného nutričního činidla měřeného na příkladu proteinového hyperkatabolismu.

4 *· » 4 4

444

4444 44 ·· 444·

Příklady provedení vynálezu

I - Způsob přípravy

- Použitý materiál

Vzduchové fluidní lože Aéromatic® typu STREA 1 Peristaltická pumpa typu Bioblock®

Sušící komora Memmert®

Tryska s otvorem 0,8 mm

4 4 4 4 4 4

4 4

4444

- Použité látky

Identita	Dodavatel
Mikrogranule T16-18	SPCI/Mendell
PVP K30	BASF
Eudragit L30D-55	Rohm Pharma
Triethylcitran (TEC)	SPCI
Bi-osmozovaná voda

- Příprava

Vodný roztok (92,4 ml), který obsahuje α-ketoglutaran di-ornitinu (4,80 g) a PVPK30 (2,98 g), je rozprašován na mikrogranule (300,1 g), předem zahřívané po dobu 10 minut na teplotu od 30 °C do 35 °C, po dobu 113 minut při průtokovém množství 1 ml/min při tlaku 1 bar.

Větrání je seřízeno na stupeň 4 na začátku, poté zvýšeno na 5, teplota vstupu je 43 °C a teplota výstupu je 37 °C, získáme 303,37 g mikrogranulí.

- Potahování

Potahování se provádělo ve třech fázích:

a) l.fáze

4444

Vodný roztok (115 ml) s obsahem 268,6 g Eudragitu a 8 g triethylcitranu je rozprašován na 200 g mikrogranulí získaných předtím během 189 minut při průtokovém množství 1,6 ml/min při tlaku 1,1 bar. Ventilace je seřízena na stupeň 4,5 na začátku, poté zvýšena na 5, teplota vstupu je 35 °C a teplota výstupu je 30 °C. . .

· • 4 4

Získáme 220 g mikrogranulí. · ·· & & · ··· • 4 4 • · * • ·

b)2.fáze ,’···,

4

4444

Vodný roztok (247,8 ml) s obsahem 462,9 g Eudragitu a 14,5 g triethylcitranu je rozprašován _t na 200 g mikrogranulí získaných předtím v 1. fázi během 168 minut při průtokovém množství * ,

4*44 od 1,8 ml/min do 2,6 ml/min při tlaku 0,8 bar. Ventilace je seřízena na stupeň 3,5, teplota ϊ ;

• ·· * vstupu je 36 °C, teplota výstupu je 28 °C. _Mj’’*

Získáme 236 g mikrogranulí.

c) 3.fáze

Vodný roztok shodný s roztokem ve 2. fázi je rozprašován na 200 g mikrogranulí získaných ve 2.fázi během 148 minut za stejných podmínek jako výše s výjimkou průtokového množství, které je 2,6 ml/min.

Získáme 238 g potažených mikrogranulí, kdy každá mikrogranule obsahuje 6,4 pg aketoglutaranu di-ornitinu, 3,86 pg PVP, 469,81 pg Eudragitu a 48,62 pg triethylcitranu.

II - Farmakologie

Distenze tračníku

Analgetická aktivita byla studována na příkladu digestivní bolesti u bdělé krysy. Tato bolest byla vyprovokována distenzí tračníku pomocí balónku.

Protokol

Byli použiti samci krys Sprague-Dawley s hmotností 180 g nalačno od předchozího večera.* Při slabé anestézii za použití fluothanu byla zavedena intrarektální sonda o délce 5 cm do řitního otvoru a bylo vstříknuto 1,5 ml 1% kyseliny octové. Jeden a půl hodiny po iritaci byl zaveden do tračníku na místo iritace latexový balónek (0 prázdný 2 mm, délka 1 cm) nasazený na polyethylenový katetr.

Prostředek určený k testování nebo nosič (destilovaná voda) je podán per os v objemu 1 mi, potom byla krysa pozorována v krystalizátoru.

4

44

4 4

444 •4 4444

444

Distenze tračníku je dosaženo 2 h 30 min po iritaci. Je provedena v neměnném objemu rovnajícímu se 1,5 ml destilované vody. Distenze tračníku způsobuje bolest při zažívání, která se projevuje břišními křečemi, jejichž počet odráží intenzitu bolesti. Distenze tračníku trvá 10 minut, během kterých se sčítají břišní křeče. , ,

4

4 ·

44

444· · 4

Pomocí Dunnettova testu je provedena statistická analýza, která porovnává stejnou skupinu *·· zvířat nosičů (40) s několika skupinami krys (6 zvířat ve skupině), které získaly studované .****,

999 9 molekuly. Významový práh je stanoven na 5 %. _{e e}

444444

Molekuly jsou testovány orálně po 1 mg - 10 mg - 20 mg/kg. Jsou rozpuštěny v destilované vodě.

Nosič použitý jako placebo se skládá z destilované vody.

Výsledky : tabulky I, II, III, IV a V a obrázky 1 a 2

Tabulka I (1)

Příklad viscerální bolesti u krysy

Účinek α-ketoglutaranu di-ornitinu v dávkách 1 mg - 10 mg a 20 mg/kg p.o. testované při pH 6 a pH 1

Počet břišních křečí
	Průměr	Odchylka	Počet
\| £ o 43 § ¢3 3 Tb § Λ	Nosič	21	4	15
1 mg/kg p.o. pH6	14*	2	4
1 mg/kg p.o. pHl	22	4	6
10 mg/kg p.o. pH6	13*	6	7
10 mg/kg p.o. pHl	20	3	7
20 mg/kg p.o. pH6	11*	*·> 0	4
20 mg/kg p.o. pHl	19	7	6

*p < 0,05 oproti nosiči

00 » · · • »00

0000 00

Tabulka I (2)

Příklad viscerální bolesti u krysy

Účinek α-ketoglutaranu mono-ornitinu v dávce 10 mg/kg p.o. testované při pH 6 a pH

Počet břišních křečí
	Průměr	Odchylka	Počet
a-ketoglutaran mono-omitinu	Nosič	20	4	8
10 mg/kg p.o. pH6	10*	6	8
10 mg/kg p.o. pHl	17	3	8

*p < 0,05 oproti nosiči

0 00 0

0 0

00

0000 0 0 0 0 >0

0000 0 0 0 0

0000

0 000000 0

0000 0 0 0 0

0000

0 0

Tabulka I (3)

Příklad viscerální bolesti u krysy

Účinek α-ketoglutaranu argininu v dávce 10 mg/kg p.o. testované při pH 6 a pH 1

*p < 0,05 oproti nosiči ·· 4» ··

0 4 4 4 0

4»»4 · · ·« 0040

Tabulka II (1)

Příklad viscerální bolesti u krysy

Účinek směsi kyseliny oc-ketoglutarové-ornitinu (poměr 1:2) v dávkách 1 mg - 10 mg a 20 mg/kg p.o. okyselené na pH 1, poté neutralizované na pH 6

Počet břišních křečí
	Průměr	Odchylka	Počet
Kyselina oc- ketoglutarová + ornitin	Nosič	17	3	8
1 mg/kg p.o.	15	4	8
10 mg/kg p.o.	17	4	7
20 mg/kg p.o.	19	6	8

0000 • 0

4

Tabulka II (2)

Příklad viscerální bolesti u krysy

Účinek α-ketoglutaranu ornitinu testovaného orálně v dávkách 1 mg - 10 mg a 20 mg/kg p.o.

okyselené na pH 1, poté neutralizované na pH 6

Počet břišních křečí
	Průměr	Odchylka	Počet
oc-ketoglutaran ornitinu	Nosič	20	1	5
1 mg/kg p.o.	20	1	6
10 mg/kg p.o.	20	4	6
20 mg/kg p.o.	21	4	6

	• 9 9· 9 · · • 99·	99 9 · 9 9	9 99 •	9· 9 9 9 ·	9··· 9 9
19	• 9 · 9··· 99	9 9 9·	9 999	9 9 9·	9 9 · 99

Tabulka III

Příklad viscerální bolesti u krysy

Účinek α-ketoglutaranu ornitinu v dávce 1 mg/kg p.o. podávaného v gastrorezistentních mikrogranulích

Počet břišních křečí
	Průměr	Odchylka	Počet
Nosič	19	7	8
Neutrální mikrogranule	19	3	8
α-ketoglutaran ornitinu	Obalený v neutrálních mikrogranulích 1 mg/kg p.o.	15	6	8
Obalený v gastrorezistentních mikrogranulích 1 mg/kg p.o.	y*	4	8

*p < 0,05 oproti nosiči

Tabulka IV

Účinek gastrorezistentních mikrogranulí α-ketoglutaran ornitinu v různých dávkách podávaných per os

Počet břišních křečí
	Průměr	Odchylka	Počet
\| Gastrorezistentní mikrogranule α-ketoglutaranu ornitinu	Indikace	18	4	4
0,1 mg/kg p.o.	21	3	4
0,25 mg/kg p.o.	12*	4	o J
0,5 mg/kg p.o.	g*	3	4
1 mg/kg p.o.	7*	3	4

*p < 0,05 oproti nosiči • 000

Tabulka V (1)

Příklad viscerální bolesti u krysy

Účinek α-ketoglutaranu di-ornitinu testovaného orálně v dávkách 0,1 mg - 1 mg - 10 mg a 20 mg/kg p.o.

Počet břišních křečí
	Průměr	Odchylka	Počet
a-ketoglutaran di-ornitinu	Nosič	23	5	6
0,1 mg/kg p.o.	18	3	7
1 mg/kg p.o.	14*	2	4
10 mg/kg p.o.	9*	4 ,	6
20mg /kg p.o.	8*	o 3	5

*p < 0,05 oproti nosiči

Tabulka V (2)

Příklad viscerální bolesti u krysy

Účinek α-ketoglutaranu di-ornitinu testovaného duodenálně

Počet břišních křečí
	Průměr	Odchylka	Počet
a-ketoglutaran di-ornitinu	Nosič	25	5	4
0,01 mg/kg i.d.	14	6	4
0,1 mg/kg i.d.	11*	2	6
1 mg/kg i.d.	9*	3	6
lOmg /kg p.o.	9*	5	4

*p < 0,05 oproti nosiči

Proteinový hyperkatabolismus, hmotnostní vývoj a sekundární účinek

Iritace tračníku kyselinou octovou způsobuje u krysy ztrátu hmotnosti 10 % až 15 %. Tato chemická zátěž tvoří dobrý příklad hyperkatabolismu pro výzkum nutriční aktivity studovaných molekul.

• »

Protokol

Hmotnostní vývoj je zaznamenáván po dobu 12 dnů u samic krys Wistar poté, co podstoupily iritaci tračníku 4% kyselinou octovou.

Samice krys Wistar o hmotnosti 250 g nalačno po dobu 48 hodin jsou anestezovány pomocí halothanu. Tračník je iritován zředěnou kyselinou octovou (1,5 ml roztoku ve 4 % jsou zavedeny rektálně 5cm od análního okraje). Po probuzení jsou zvířata rozdělena po 5 do klecí, nakrmena a napojena ad libitum. O dva dny později jsou zvířata o jednotné hmotnosti rozdělena do tří skupin (z pozorování jsou vyloučeny ty krysy, jejichž hmotnostní úbytek je nižší než 5 g nebo vyšší než 30 g).

• · • · <

• · · • · · · • · « • · · • · ···· • ···

Testovaný prostředek nebo nosič (destilovaná voda) je podáván orálně dvakrát denně mezi 8. a 10. hodinou ráno a mezi 15. a 16. hodinou odpoledne.

Hmotnostní vývoj se zaznamenává po dobu 12 dnů. Hmotnost zvířat je měřena v gramech pomocí váhy.

Pomocí Dunnettova testu je provedena statistická analýza, která porovnává stejnou skupinu zvířat nosičů (50) s několika skupinami krys (v počtu od 9 do 19 podle skupiny), které dostaly jednu ze studovaných molekul. Významový práh je stanoven na 5 %.

Statistická analýza sekundárního průjmového účinku je provedena pomocí testu χ², který porovnává skupinu zvířat, jež dostala gastrorezistentní prostředek se skupinou, která dostala negastrorezistentní prostředek, pokud jde o charakter průjmu / bez průjmu. Významový práh je stanoven na 1 %.

Molekuly jsou testovány orálně :

- v roztoku s kontrolovaným pH, v dávce 1 mg a 3 mg/kg p o,; Prostředky jsou rozpuštěny v destilované vodě, na roztoky s pH6, za přítomnosti 1N kyseliny chlorovodíkové pro roztoky s pHl. PHje kontrolováno pHmetru. Nosič použitý jako placebo se skládá z destilované vody, · « · · · • * · · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · « · · · · · ·· β v suché formě v gastrorezistentním prostředku oproti prostředku, který není gastrorezistentní, v dávce 1,2 mg/kg p.o..

Výsledky

- Studie v roztoku:

Ve skupině krys nosičů, původní hmotnost JI (l.den, pozn.překl.) se rovná 204 ± 11 g. Zvířata dosáhnou 248 ± 20 g J12 (12.den, pozn.překl.). J12 (12.den) je hmotnost zvířat podstatně vyšší (p<0,05) ve skupinách, kde krysy dostaly oc-ketoglutaran di-ornitinu v dávkách 1 mg/kg a 3 mg/kg p.o. při pH = 6.

Výsledky : tabulka VI a obrázek 3

Tabulka VI

Příklad nedostatečné přeměny látek u krys

Účinek α-ketoglutaran di-ornitinu s pH6 a pHl testovaného v dávkách 1 mg/kg a 3 mg/kg

p.o.

Dny	Nosič	1 mg (pHl)	1 mg (pH6)	3 mg (pHl)	3 mg (pH6)
Počet	50	18	19	11	9
JI	204 ± 11	204 ±8	209 ± 10	205 ±7	209 ± 10
J2	201 ± 14	203 ± 10	213 ± 16	206 ± 11	213 ± 15
J3	205 ± 17	207 ± 13	221 ± 19	207 ± 11	219 ± 19
J4	210 ±20	213 ± 17	229* ±18	210 ± 14	226 ± 20
J5	215 ±22	219 ± 16	235*± 18	215 ± 16	232* ± 18
J8	232 ± 22	241 ± 11	255*± 19	230 ±21	247* ± 20
J9	237 ±21	246 ± 11	259*± 19	236 ± 21	251* ± 19
J10	241 ±20	284 ± 13	262 ± 18	239 ±20	258* ±20
Jll	245 ± 20	253 ± 11	268*±19	240 ±21	265* ±21
J12	248 ± 20	256 ± 11	274* ± 18	244 ± 20	271* ± 21

Průměrná hmotnost vyjádřená v gramech ± její odchylka (SD) *p < 0,05 oproti nosiči

φ φ • · φ φ • φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φ φ

- Studie v suché formě

Ve skupině krys, které dostaly negastrorezistentní prostředek, se původní hmotnost JI (l.den, pozn.překl.) rovná 197 ± 7 g. Zvířata dosáhnou hmotnosti 230 ± 28 g JI2 (12.den, pozn.překl.) (N = 10). Ve skupině krys léčených gastrorezistentním prostředkem je hmotnost zvířat podstatně vyšší od J5 (5.dne, pozn.překl.)(p < 0,05).

Výsledky jsou popsány v tabulce VII a na obrázku 4.

Sekundární průjmový účinek se podstatně snížil ve skupině léčené gastrorezistentním prostředkem oproti skupině léčené negastrorezistentním prostředkem, kdy α = 1 % (výsledky viz tabulka VIII).

Tabulka VII

Příklad nedostatečné přeměny látek u krys

Hmotnostní vývoj (g) u krys

Účinek gastrorezistentního prostředku obsahujícího α-ketoglutaran di-ornitinu oproti negastrorezistentnímu prostředku ; testováno v dávce 1,2 mg/kg p.o.

• « Φ Φ • φ Φ • φ Φ φ Φ

Φ ···» » Φ » Φ • Φφφ

Dny	Negastrorezistentní prostředek 1,2 mg/kg	Gastrorezistentní prostředek 1,2 mg/kg
Počet	10	10
JI	197 ±7	198 ±6
J2	198 ±11	201 ±8
J3	203 ± 14	211 ± 12
J4	214 ± 17	220 ± 11
J5	216 ± 20	229± 12*
J6	221 ± 17	233 ±12*
J7	225 ±21	237± 10*
J8	225 ±26	239 ±12*
J9	221 ±32	242 ± 12*
J10	226 ± 29	245 ±11*
JI 1	227 ±31	250±11*
J12	230 ±28	253 ± 10

I · · · 9 ·

9 9 ·

Tabulka VIII

Příklad nedostatečné přeměny látek u krys (Sekundární průjmový účinek)

	Negastrorezistentní prostředek	Gastrorezistentní prostředek
Průjmy	84	53*
Bez průjmů	36	67

*p < 0,01

9 ♦ 9 · • · · • · · 9 • · ♦ • · · • ·

9 9 · ► I

I « ···»

Přehled obrázků na výkresech . * * ’ ·.

• · 9 9 · ·

999 9 • 999

- Obr.l : Vliv gastrorezistentních mikrogranulí osahujících α-ketoglutaran di-ornitinu na počet břišních kontraktur.

- Obr.2 : Vliv α-ketoglutaran di-ornitinu na počet břišních křečí.

- Obr.3 : Vliv roztoku α-ketoglutaran di-ornitinu na hmotnostní vývoj u krys.

- Obr.4 : Vliv α-ketoglutaran di-ornitinu v gastrorezistentním prostředku na hmotnostní vývoj u krys.

Claims

1. Gastroirezistentní prostředek vyznačující se tím, že obsahuje minimálně jednu sloučeninu podle následujícího obecného vzorce (I): í.

• ·· • · « · • · · (X)nl,Y,(Z)n₂ (I). · ' Υ’ • · · · • · ·«·· v němž:

- X a Z jsou aminokyseliny identické nebo rozdílné, přírodní nebo ne, · ···« • ·

- Y je ketokyselina s lineárním nerozvětveným řetězcem, • ···

- ni a Π2 , nezávisle na sobě představují 0 nebo 1, minimálně jeden z ni a n2 představuje ····

1. zmíněná sloučenina se vyskytuje ve formě soli ze dvou složek X a Y nebo Y a Z nebo ze všech tří složek X, Y a Z.

2. Gastrorezistentní prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje minimálně jednu sloučeninu podle vzorce (I), ve spojení s gastrorezistentním fyziologicky stabilním nosičem má zmíněná sloučenina v prostředku, který je stabilní v neutrálním prostředí a s pH nižším než 6, pH do 1.

3. Gastrorezistentní prostředek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že obsahuje minimálně jednu sloučeninu podle obecného vzorce (I), v němž :

- ni a n₂ nezávisle na sobě představují 0 nebo 1, minimálně jeden z ni a n2 představuje 1,

. ornitin, . arginin, . lysin . nebo histidin,

- Y představuje ketokyselinu podle následujícího vzorce (II).

R-CO-COOH (II) v němž R představuje alkylovou skupinu nebo lineární kyselinu karbonovou, která obsahuje 1 až 10 atomů uhlíku, hlavně ketokyselinu podle vzorce (II), v němž když R představuje :

. -CH3, zmíněnou ketokyselinou je kyselina pyrohroznová, • ♦ · · · ·

I · · · · ·· · · · « . -CH2-CH3, zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-ketomáselná, . -(CHz^-COOH, zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-ketoglutarová, . -(CH/h-COOH, zmíněnou kyselinou je kyselina a-ketoadipová,

4. Gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že obsahuje minimálně jednu sloučeninu podle obecného vzorce (I), v němž :

- ni = 1 a Ώζ - 0 nebo 1,

- X představuje aminokyselinu vybranou mezi ornitinem, lysinem nebo argininem,

- Y představuje ketokyselinu vybranou mezi kyselinou α-ketoglutarovou nebo kyselinou a-ketomáselnou, a když n₂ = 1, Z představuje přírodní aminokyselinu, zvláště ornitin, arginin, prolin nebo glutamin.

♦ ♦ ·« 9 • · « • · **·♦

5. Gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že obsahuje minimálně jednu sloučeninu podle obecného vzorce (I), v němž :

- ni = 1 a n2 = 0,

- X představuje ornitin a Y představuje kyselinu α-ketomáselnou, a sice α-ketomáselnan mono-ornitinu,

X představuje lysin a Y představuje kyselinu α-ketomáselnou, a sice α-ketomáselnan lisinu,

6. Gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že obsahuje minimálně jednu sloučeninu podle obecného vzorce (I), v němž :

- ni = 1 a n₂ = 1,

- X představuje ornitin, Y představuje kyselinu α-ketoglutarovou a Z představuje r· · · · * ornitin, a sice α-ketoglutaran di-ornitinu,

X představuje arginin, Y představuje kyselinu α-ketoglutarovou a Z představuje arginin, a sice α-ketomáselnan di-arginirtu,

- X představuje ornitin, Y představuje kyselinu α-ketoglutarovou a Z představuje glutamin, a sice oc-ketoglutaran ornitinu a glutaminu,

X představuje ornitin, Y představuje kyselinu α-ketoglutarovou a Z představuje prolin, a sice α-ketoglutaran ornitinu a prolinu.

7. Gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že sloučeninou je α-ketoglutaran di-ornitinu.

• · ·· · • · · • ·· ···· • · • · ···· • 9 •99··· ···· • ···

8. Gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že sloučeniny podle vzorce (I) jsou takové, že hmotnostní poměr různých složek X,Y a/nebo Z je vhodně od 0,8 do 1,2 tak, aby součet poměrů každé ze složek se rovnal 2 v soli vytvořené ze dvou složek, nebo se rovnal 3 v soli vytvořené ze tří složek.

9. Gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že sloučeniny podle vzorce (I) jsou takové, že různé složky X a Y nebo Y a Z nebo X, Y a Z jsou v ekvimolárním poměru, to znamená, že každá ze složek je v hmotnostním poměru 1 tak, aby součet poměrů každé ze složek se rovnal 2 v soli vytvořené ze dvou složek X a Y nebo Y a Z, nebo se rovnal 3 v soli vytvořené ze tří složek X,Y a Z.

10. Gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že gastrorezistentní fyziologicky stabilní nosič je vybrán mezi :

- gastrorezistentními mikrogranulemi,

- gastrorezistentními potaženými mikrogranulemi,

- gastrorezistentními nanočásticemi nebo gastrorezistentními nanokuličkami,

- gastrorezistentními mikrokuličkami

- gastrorezistentními mikrokapslemi,

- gastrorezistentními granulemi

- gastrorezistentními potaženými granulemi, gastrorezistentními liposomy, gastrorezistentními potaženými liposomy, • 0 · * ·· gastrorezistentními lyoky, gastrorezistentními potaženými lyoky,

- vyrovnávací osmotického tlaku v gastrorezistentním potahu,

- gumami,

- gastrorezistentními sféroidy gastrorezistentními kuličkami,

- gastrorezistentními potaženými sféroidy, gastrorezistentními potaženými kuličkami,

- gastrorezistentními potaženými tabletami,

- gastrorezistentními potaženými želatinovými kapslemi.

11. Gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 10 vyznačující se tím, že vyskytuje ve formě gastrorezistentních tablet, gelových kapslí, váčků nebo granulí.

12. Pomocné nutriční činidlo vyznačující se tím, že obsahuje gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 11, případně ve spojení s nosičem přijatelným ve výživě.

13. Pomocné nutriční činidlo podle nároku 12 vyznačující se tím, že se vyskytuje ve formě připravené k rozpuštění nebo rozptýlení ve vodném roztoku.

14. Pomocné nutriční činidlo podle nároku 12 nebo 13 vyznačující se tím, že se vyskytuje ve formě unitární jednotky, která obsahuje od 25 mg do 20 g minimálně jedné sloučeniny prostředku, pro denní dávku od 25 mg do 40 g.

15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje gastrorezistentní prostředek podle jednoho z nároků 1 až 11, případně ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

·· 0

0 0 0 • ·· ···· • 0 ♦ •

• 0 0000 • 000 0000

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že se vyskytuje ve formě, kterou lze podávat orálně, enterálně, zvláště v suché formě připravené k rozpuštění nebo rozptýlení ve vodném roztoku, je-li ve formě určené k orálnímu podávání.

17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15 nebo 16 vyznačující se tím, že je možné ho podávat orálně ve formě unitární jednotky, která obsahuje 25 mg až 20 g sloučeniny prostředku, pro denní dávku účinné látky od 1 mg/kg/den do 1 g/kg/den.

18. Použití gastrorezistentních prostředků, vyznačujících se tím, že obsahují minimálně jednu sloučeninu podle následujícího obecného vzorce (Ibis):

(X)„i,Y,(Z)_n2 (Ibis) v němž:

X a Z jsou aminokyseliny identické nebo rozdílné, přírodní nebo ne,

- Y je ketokyselina s rozvětveným řetězcem ni a n₂, nezávisle na sobě představují 0 nebo 1, minimálně jeden z ni a n₂představuje 1, zmíněná sloučenina se vyskytuje ve formě soli vytvořené ze dvou složek X a Y nebo Y a Z, nebo vytvořené ze všech tří složek X, Y a Z, pro přípravu pomocného nutričního činidla nebo léku, určeného k léčení stavů nedostatečné přeměny látek nebo lidských či zvířecích onemocnění, v nichž jsou zapojeny tlumivé neurony.

44 · • · 4 • 44 • •44 • ·4 • 4 • •44 • 444 • 444

19. Použití gastrorezistentních prostředků podle nároku 18 vyznačující se tím, že prostředky jsou použity k přípravě pomocného nutričního činidla nebo léku určeného k léčbě stavů nedostatečné přeměny látek u :

• jedinců s nedostatečnou přeměnou látek, • jedinců trpících anorexií • pacientů trpících gastroparézou, • jedinců se zpomaleným trávicím pochodem, • jedinců trpících špatnou digestivní absorpcí, • jedinců, u nichž je prováděna dialýza, • pacientů s Alzheimerovou chorobou, • osob ve stavu hyperkatabolismu, jako jsou :

• osoby s nedostatečným dýcháním, • osoby trpící tvořením strupů, • pacienti s popáleninami, • pacienti trpící rakovinou, • pacienti nakažení AIDS, • postoperační pacienti, • osoby během hojení intestinální sliznice, • pacienti s více poraněními, • 4 · · · · ·♦ » • 4 4 4 · · ·

-a-----».... --4--4_... » ·· 444 - ·· ·· • pacienti s nedostatečnou srdeční činností, nebo v rámci hojení a stimulace růstových hormonů nebo inzulínu.

20. Použití gastrorezistentních prostředků podle nároku 18 vyznačující se tím, že prostředky jsou použity k přípravě léku určeného k symptomatické léčbě bolestí spojených s onemocněními, v nichž jsou zapojeny tlumivé neurony.

21. Použití gastrorezistentních prostředků podle nároku 20 vyznačující se tím, že prostředky jsou použity k přípravě léku určeného k symptomatické léčbě bolestí spojených s onemocněními trávicí trubice, močového měchýře a žlučových cest.

22. Použití gastrorezistentních prostředků podle nároku 20 nebo 21 vyznačující se tím, že prostředky jsou použity k přípravě léku určeného k symptomatické léčbě bolestí:

• při poruchách průchodnosti střev a střevních potížích spojených s funkčními poruchami střev (dyspepsie, syndrom podrážděného střeva, podrážděný tračník, ...), • žaludečních cest, • krvácivého zánětu konečníku a tlustého střeva, • při Crohnově chorobě, • při žaludečním a dvanáctníkovém vředu, • při chronické gastritidě, • při rakovině tračníku a konečníku nebo žaludku, • u současného zánětu žaludku, tenkého a tlustého střeva a střevní chřipky, • spojené s pseudo neprůchodností střev nebo kolikou, • při kořenovém zánětu kyčelníku, • při pooperačních stavech zažívacího traktu nebo vnitřností, • u průjmů, křečí, zácpě, rozšíření tlustého střeva, nadměrného rozšíření konečníku, • při křečích močového měchýře, • při paréze močového měchýře.

• 4

44 · • 4 4 • 44 4444 • · 4

4 4 4

4 444 • 4

4 4 • 444 •444

23. Použití gastrorezistentních prostředků podle jednoho z nároků 18 až 22 vyznačující se tím. že prostředky obsahují minimálně jednu sloučeninu podle obecného vzorce (Ibis), v němž :

- ni a n2 nezávisle na sobě představují 0 nebo 1, alespoň jeden z m a představuje 1, •4 »0 4· · 44

0 0__--·*—· --0——

V0 0 0 · 0 4 4 0

4 0 0 0 4 0 4 • 000 ·· 4· 000 40 04

X představuje přírodní aminokyselinu, s výhradou toho, že když n₂ = 0, tak X představuje zásaditou aminokyselinu, jako je :

. ornitin, . arginin, . lysin . nebo histidin,

- Y představuje ketokyselinu podle následujícího vzorce (II):

. -CH(CH3)₂, zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-ketoisovalerová, . - CH(CH3)-CH₂-CH3, zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-keto-β methylvalerová, . -CH₂-CH(CH3)₂, zmíněnou ketokyselinou je kyselina a-ketokapronová.

• 0 00 4

0 0 4 • 40 • 000 • 4 0 • 0 0 04

0040 ♦ 4 • 0 000Φ • 4 •00400

0 4

4004

0044 •000

24. Použití gastrorezistentních prostředků podle jednoho z nároků 18 až 23 vyznačující se tím, že prostředky obsahují minimálně jednu sloučeninu podle obecného vzorce (Ibis), v němž :

- X představuje arginin a Y představuje kyselinu α-keto-izokapronovou, a sice a-ketoizokapronan argininu,

X představuje arginin a Y představuje kyselinu α-keto-izovalerovou, a sice α-keto-izovaleran argininu,