EA007010B1 - Энтеральные соли кетокислот и аминокислот - Google Patents
Энтеральные соли кетокислот и аминокислот Download PDFInfo
- Publication number
- EA007010B1 EA007010B1 EA200300940A EA200300940A EA007010B1 EA 007010 B1 EA007010 B1 EA 007010B1 EA 200300940 A EA200300940 A EA 200300940A EA 200300940 A EA200300940 A EA 200300940A EA 007010 B1 EA007010 B1 EA 007010B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- gastric juice
- resistant
- acid
- ornithine
- keto
- Prior art date
Links
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- -1 ketoacid salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 44
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 35
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 13
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 12
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims abstract description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 206010049645 Hypercatabolism Diseases 0.000 claims abstract description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 claims description 17
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 16
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 13
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 claims description 12
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 claims description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 12
- QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C(=O)C(O)=O QHKABHOOEWYVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 claims description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 7
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 7
- QUKRTJQSGPLQKQ-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 QUKRTJQSGPLQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 5
- FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 2-oxoadipic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C(O)=O FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims description 2
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 2
- 206010036784 proctocolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000000112 undernutrition Nutrition 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- MXZWEWUFDLGQKZ-SCGRZTRASA-N (2s)-2,5-bis(azaniumyl)pentanoate;2-oxopentanedioate Chemical compound [NH3+]CCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.[NH3+]CCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.[O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O MXZWEWUFDLGQKZ-SCGRZTRASA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- SLPUVFBNQHVEEU-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;2-oxopentanedioic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CCC(=O)C(O)=O SLPUVFBNQHVEEU-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- PGRNZHOQVAPMFX-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;2-oxopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N PGRNZHOQVAPMFX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- MOZIGXHKOXEDLJ-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N MOZIGXHKOXEDLJ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017918 Gastroenteritis viral Diseases 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940075858 ornithine alpha-ketoglutarate Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000020795 whole food diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к применению соединений общей формулы (I): (X),Y,(Z), где nи nпредставляют собой 0 или 1, по меньшей мере один из nи nпредставляет собой 1; Х представляет собой природную аминокислоту, выбранную из орнитина, аргинина, лизина или гистидина; Y представляет собой кетокислоту формулы (II): R-CO-COOH, где R представляет собой -СН, -СН-СН, -СН(СН), -СН(СН)-СН-СН, -СН-СН(СН), -(СН)-СООН, -(СН)-СООН; Z представляет собой природную аминокислоту, в частности аминокислоту, выбранную среди орнитина, аргинина, лизина, гистидина, пролина или глутамина, для получения питательного носителя для плохо питающихся субъектов или тех, кто находится в состоянии гиперкатаболизма, или лекарства для лечения состояния плохого питания или патологических состояний людей или животных, вовлекающих молчащие нейроны, таких как патологии пищеварительного тракта, мочевого пузыря или желчных путей.
Description
Настоящее изобретение относится к устойчивым к желудочному соку солям кетокислот и аминокислот и их применению в получении фармацевтических композиций для лечения плохо питающихся субъектов или тех, кто находится в состоянии гиперкатаболизма, а также лечения патологических состояний, вовлекающих молчащие нейроны, таких как описаны в патенте \¥О 99/47134.
В патенте \¥О 99/47134 описано, что соли кетокислот и аминокислот являются активными в модели растяжения ободочной кишки, предварительно раздраженной 1%-ной уксусной кислотой у крысы в дозировке 1 мг/кг. Соединения в этом испытании вводили перорально, растворенными в воде.
Диорнитина α-кетоглутарат также применяют в терапевтическом лечении под название СЕТОКΝΑΝ (патент Франции № 3533 М) для улучшения белкового обмена у плохо питающихся субъектов. Он также известен как гормональный стимулятор (гормон роста и инсулин) и стимулятор роста клеток. Дозировка, в которой применяют это соединение, является, в частности, завышенной, так как в обычной врачебной практике его вводят перорально 2 раза в сутки 5-граммовыми дозами, растворенными в стакане воды, и при больничном лечении 2 раза в сутки 10-граммовыми дозами, путем перорального и энтерального введения. Недостатком высокой дозировки соединения данного типа является то, что его высокая осмолярность вызывает диарею (Ρτοί. ΕΌΥΝΟΒΕΡ, Ότ. Ρ. ΕΡΕΝΝ, ρτοί. В. ΜΕ88ΙΝΕ., Ьа Ксуис би Ргабс1сп. по. 50, 2000, ρρ. 1593-1599). Другим недостатком этого продукта является то, что в растворе он имеет плохой вкус.
Настоящее изобретение возникло в результате совершенно неожиданного открытия авторами данного изобретения, что указанные выше соли кетокислот и аминокислот являются активными только в такой модели растяжения ободочной кишки и в модели питания, где рН является нейтральным. Те же самые соли в большинстве случаев неактивны при испытаниях с рН 1, независимо от испытываемой дозы.
В качестве иллюстрации в табл. 1 ниже ясно показано, что диорнитина α-кетоглутарат активен в дозе 1, 10 и 20 мг/кг перорально при рН 6 и совершенно неактивен при рН 1 (табл. 1(1)), моноорнитина α-кетоглутарат активен при рН 6 и неактивен при рН 1 (табл. 1(2)), аргинина α-кетобутират активен при рН 6 и неактивен при рН 1 (табл. 1(3)).
В табл. 2 ниже показано, что смесь составляющих - α-кетоглутаровой кислоты и орнитина - при рН 1, затем доведенная до рН 6, является неактивной (табл. 2(1)).
Аналогично, диорнитина α-кетоглутарат, растворенный при рН 1, обеспечивающем полную диссоциацию соли, затем доведенный до рН 6, является неактивным. Однажды диссоциировав, диорнитина αкетоглутарат не восстанавливается. Только составляющие, совместно образовавшие соль, являются активными (табл. 2(2)).
В табл. 6 показано, что диорнитина α-кетоглутарат, испытанный с дозами 1 и 3 мг/кг в модели питания, является активным при рН 6 и неактивным при рН 1 (смотри также фиг. 3).
Таким образом, всякий раз когда соль кетокислот и аминопроизводных вводят перорально, она проходит через пустой желудок, где рН составляет приблизительно 1. Следовательно, соль диссоциирует на неактивные компоненты, и дозировку необходимо увеличивать так, чтобы часть недиссоциировавшего продукта прошла через желудочный барьер и достигла мишени данного лекарственного средства.
В отношении влияния рН очень показательной является табл. 5. Таким образом можно заметить, что при интрадуоденальном введении (нейтральное рН), которое позволяет избежать кислотности желудочного сока, диорнитина а-кетоглутарат активен начиная от дозы 0,1 мг/кг, что представляет собой дозу в 10 раз меньшую минимальной вводимой перорально активной дозы (табл. 5(2) и фиг. 2).
Настоящее изобретение относится к композициям, устойчивым к желудочному соку, содержащим соединения следующей общей формулы (I):
(Χ)η1,Υ,(Ζ)η2 (I) где
Х и Ζ представляют собой одинаковые или разные аминокислоты, природные или неприродные,
Υ является неразветвленной линейной кетокислотой, п1 и п2, независимо друг от друга, представляют собой 0 и 1, по меньшей мере один из п1 и п2 представляет собой 1, причем указанное соединение находится в форме соли между двумя составляющими Х и Υ, или Υ и Ζ, или между тремя составляющими Χ, Υ и Ζ.
Указанные выше соединения в указанных выше композициях стабильны в нейтральной среде и при рН ниже 6. Преимущественно соединения в указанных выше композициях являются стабильными до рН приблизительно 1.
Очевидно, что указанные выше соединения формулы (I) появляются, главным образом, в результате образования ионных связей, и никогда в результате образования ковалентных связей, между разными составляющими Χ, Υ или Ζ. Следовательно, не имеет существенного значения порядок, в котором разные составляющие появляются в формуле (I), и следует понимать, что эта формула (I) включает в себя соединения формулы (Χ)η1, Υ,(Ζ)η2, а также соединения формулы (Ζ)η2,Υ,(Χ)η1, (Χ)η1,(Ζ)η2,Υ; (Ζ)η2,(Χ)η1,Υ; Υ,(Χ)η1,(Ζ)η2; Υ,(Ζ)η2,(Χ)η1.
- 1 007010
Устойчивость к кислой среде позволяет сохранять активность при пероральном введении. В качестве примера в табл. 3 ясно показано, что устойчивая к желудочному соку форма диорнитина αкетоглутарата активна в дозе 1 мг/кг. Эта активность эквивалента дозировке 0,1 мг/кг при интрадуоденальном введении, и значительно выше активности неустойчивых к желудочному соку микрогранул или солей, вводимых в растворе. В табл. 6 показано преимущество устойчивой к желудочному соку формы, так как в модели висцеральной боли она активна в дозе от 0,25 мг/кг.
Табл. 7 завершает иллюстрацию влияния рН. В ней показана активность диорнитина αкетоглутарата в устойчивой к желудочном соке композиции по сравнению с неустойчивой к желудочному соку композиции в изучении биоэквивалентности с дозой 1,2 мг/кг в модели питания (также смотри фиг. 4).
Второе преимущество настоящего изобретения относится к уменьшению диареи, вызываемой соединениями, благодаря устойчивости к желудочному соку, уменьшенной дозе и, следовательно, уменьшенной осмолярности.
В табл. 8 показано, что устойчивая к желудочному соку композиция по сравнению с неустойчивой к желудочному соку композицией диорнитина α-кетоглутарата приводит к значительному уменьшению диареи в модели питания.
Другое преимущество заключается в маскировке плохого вкуса путем нанесения оболочки на композицию.
Преимущественно устойчивые к желудочному соку композиции по изобретению таковы, что образующие соли соединения, содержащиеся в этих композициях, не диссоциируют на продукты диссоциации в желудке, или диссоциируют на продукты диссоциации с долей менее чем приблизительно 20% и предпочтительно менее чем приблизительно 10%, или даже менее 20% при рН 1.
В более частном случае указанные выше соединения устойчивых к желудочному соку композиций по изобретению не расщепляются на продукты диссоциации при рН от приблизительно 7 до приблизительно 1.
Указанные выше продукты диссоциации относятся к молекулам, остающимся после разрыва одной или более чем одной связи в указанных выше соединениях, а именно к:
продуктам, соответствующим, с одной стороны, соли, образованной кетокислотой Υ и только одной из двух аминокислот Х и Ζ, и, с другой стороны, другой аминокислотой Х или Ζ, которая не включена в указанную выше соль, или продуктам, соответствующим, с одной стороны, кетокислоте Υ, и, с другой стороны, аминокислотам Х и/или Ζ, которые не включены в соль с Υ.
В качестве примера, продукты диссоциации диорнитина α-кетоглутарата представляют собой орнитина α-кетоглутарат и/или α-кетоглутаровую кислоту и орнитин.
Настоящее изобретение в более частном случае относится к устойчивым к желудочному соку композициям, таким как описанные выше, включающим в себя соединения общей формулы (I), где
И1 и п2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, по меньшей мере один из щ и п2 представляет собой 1,
Х представляет собой природную аминокислоту, при условии что, когда п2=0, Х представляет собой основную аминокислоту, такую как орнитин, аргинин, лизин или гистидин,
Υ представляет собой кетокислоту следующей формулы (II):
К-СО-СООН (II) где К представляет собой алкил или линейную алкановую кислотную группу, имеющую от приблизительно 1 до приблизительно 10 атомов углерода, в частности кетокислоту формулы (II), где, когда К представляет собой
-СН3, указанная кетокислота представляет собой пировиноградную кислоту,
-СН2-СН3, указанная кетокислота представляет собой α-кетомасляную кислоту,
-(СН2)2-СООН, указанная кетокислота представляет собой α-кетоглутаровую кислоту,
-(СН2)3-СООН, указанная кетокислота представляет собой α-кетоадипиновую кислоту,
Ζ представляет собой природную аминокислоту, в частности аминокислоту, выбранную из орнитина, аргинина, лизина, гистидина, пролина или глутамина.
Данное изобретение в более частном случае относится к устойчивым к желудочному соку композициям, содержащим соединения формулы (I), такие как определены выше, где Υ представляет собой кетокислоту, выбранную из α-кетоглутаровой кислоты или α-кетомасляной кислоты.
Данное изобретение в более частном случае относится к указанным выше устойчивым к желудочному соку композициям, отличающимся тем, что соединения выбирают из соединений формулы (I), где:
п1=1, и п2=0 или 1,
- 2 007010
Х представляет собой аминокислоту, выбранную из орнитина, лизина или аргинина,
Υ представляет собой кетокислоту, выбранную из α-кетоглутаровой кислоты или α-кетомасляной кислоты, и, когда η2=1, Ζ представляет собой природную аминокислоту, в частности орнитин, аргинин, пролин или глутамин.
Данное изобретение в более частном случае относится к указанным выше устойчивым к желудочному соку композициям, отличающимся тем, что соединения выбирают из соединений формулы (I), где η1=1 и η2=0,
Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кетоглутаровую кислоту, то есть моноор нитина α-кетоглутарата,
Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кетомасляную кислоту, то есть моноорнитина α-кетобутирата,
Х представляет собой аргинин и Υ представляет собой α-кетомасляную кислоту, то есть аргинина α-кетобутирата,
Х представляет собой лизин и Υ представляет собой α-кетомасляную кислоту, то есть лизина αкетобутирата,
Х представляет собой гистидин и Υ представляет собой α-кетомасляную кислоту, то есть гистидина α-кетобутирата.
Данное изобретение относится в еще более частном случае к указанным выше устойчивым к желудочному соку композициям, отличающимся тем, что соединения выбирают из соединений формулы (I), α-кетоглутаровую кислоту α-кетоглутаровую кислоту α-кетоглутаровую кислоту представляет представляет представляет представляет где η1=1 и η2=1,
Х представляет собой орнитин, Υ представляет собой собой орнитин, то есть диорнитина α-кетоглутарата,
Х представляет собой аргинин, Υ представляет собой собой аргинин, то есть диаргинина α-кетоглутарата,
Х представляет собой орнитин, Υ представляет собой собой глутамин, то есть орнитина и глутамина α-кетоглутарата,
Х представляет собой орнитин, Υ представляет собой α-кетоглутаровую кислоту собой пролин, то есть орнитина и пролина α-кетоглутарата.
Предпочтительно, соединение формулы (I), входящее в указанные выше устойчивые к желудочному соку композиции, представляет собой диорнитина α-кетоглутарат.
Данное изобретение также относится к указанным выше устойчивым к желудочному соку композициям, которые содержат, в качестве предпочтительных соединений формулы (I), соединения, выбранные из группы, состоящей из аргинина α-кетобутирата, лизина α-кетобутирата, гистидина α-кетобутирата.
Настоящее изобретение в более частном случае относится к указанным выше устойчивым к желудочному соку композициям, содержащим соединения формулы (I), где η1=0 или 1, и η2=1, где η1=1, Х представляет собой природную аминокислоту, такую как орнитин или аргинин,
Υ представляет собой кетокислоту, выбранную из α-кетоглутаровой кислоты или α-кетомасляной кислоты.
Предпочтительно, такие соединения, как описаны выше, находятся в форме солей между двумя составляющими Х и Υ, Υ и Ζ, или между тремя составляющими X, Υ и Ζ.
Массовая доля разных составляющих X, Υ и/или Ζ предпочтительно находится между 0,8 и 1,2, так что сумма долей каждого составляющего равна 2 в соли между двумя составляющими Х и Υ, или Υ и Ζ, или равна 3 в соли между тремя составляющими X, Υ и Ζ.
Предпочтительно указанная выше доля разных компонентов находится между 0,9 до 1,1.
Особенно предпочтительными являются соединения, в которых разные составляющие Х и Υ, или Υ и Ζ, или X, Υ и Ζ находятся в эквимолярном соотношении, то есть каждый из составляющих находится в массовой доле 1, так что сумма долей каждого составляющего равна 2 в соли между двумя составляющими X и Υ, или Υ и Ζ, или равна 3 в соли между тремя составляющими X, Υ и Ζ.
Данное изобретение также относится к указанным выше устойчивым к желудочному соку композициям, отличающимся тем, что физиологически стабильную устойчивую к желудочному соку основу выбирают из устойчивых к желудочному соку галеновых форм, выбранных, в качестве примера, из сле дующих:
устойчивых к желудочному соку микрогранул, и в более частном случае тех, которые выбраны среди нейтральных носителей на основе сахарозы и кукурузного крахмала или других, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку микрогранул, и в более частном случае тех, которые выбраны среди охарактеризованных выше микрогранул, на которые напылен раствор пленкообразующего и/или пластифицирующего агента,
- 3 007010 устойчивых к желудочному соку наночастиц, и в более частном случае тех, которые выбраны среди капсул, образованных полимеризованным материалом, способным удерживать активные ингредиенты путем депонирования или адсорбции, размером в интервале от 50 до 300 нм, или устойчивых к желудочному соку наносфер, и в более частном случае тех, которые выбраны из указанных выше наночастиц сферической формы, устойчивых к желудочному соку микросфер, и в более частном случае тех, которые выбраны среди цельных и сферических твердых продуктов, устойчивых к желудочному соку микрокапсул, и в более частном случае тех, которые выбраны среди твердых продуктов, образованных оболочкой, которая сама по себе является твердым материалом, содержащим жидкое, твердое или тестообразное вещество, устойчивых к желудочному соку сфероидов и шариков из цельных твердых продуктов с наличием или без наличия эксципиентов, устойчивых к желудочному соку гранул, и в более частном случае тех, которые выбраны среди твердых продуктов, полученных, например, с использованием сахарозы и/или лактозы, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку сфероидов и шариков из твердых цельных продуктов с наличием или без наличия эксципиентов, полученных путем экструзии и/или сферонизации, например на которые напылен раствор пленкообразующего и/или пластифицирующего агента и другого эксципиента, сохраняющего качество пленки, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку гранул, и в более частном случае тех, которые выбраны среди охарактеризованных выше гранул, на которые напылен раствор пленкообразующего и/или пластифицирующего агента и другого эксципиента, сохраняющего качество пленки, устойчивых к желудочному соку липосом, и в более частном случае тех, которые выбраны среди сферических везикул с водяной полостью в центре и оболочкой, образованной слоями на основе фосфолипидов, размер которых предпочтительно составляет 1 мкм и менее, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку липосом, и в более частном случае тех, которые выбраны среди охарактеризованных выше липосом, на которые напылен раствор пленкообразующего и/или пластифицирующего агента и другого эксципиента, сохраняющего качество пленки, устойчивых к желудочному соку форм Ьуос (формы, полученные путем сублимационной сушки, или быстро растворимые во рту формы), и в более частном случае тех, которые выбраны среди продуктов, полученных путем лиофилизации дисперсий везикул размером 1 мкм или менее, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку форм Ьуос, и в более частном случае тех, которые выбраны среди охарактеризованных выше форм Ьуос, на которые напылен раствор пленкообразующего и/или пластифицирующего агента и другого эксципиента, сохраняющего качество пленки, осмотических насосов с устойчивым к желудочному соку покрытием, и в более частном случае тех, которые выбраны среди традиционных покрытых оболочкой таблеток, образованных осмотически действующим ядром, полупроницаемой мембраной и калиброванным отверстием в мембране, камедей, таких как камедь стеркулии, адрагантовая, ксантановая, аравийская ..., покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку таблеток из цельных твердых продуктов с эксципиентом или без него, на которые напылен раствор пленкообразующего и/или пластифицирующего агента и другого эксципиента, сохраняющего качество пленки, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку капсул из цельных твердых продуктов с эксципиентом или без него, на которые напылен раствор пленкообразующего и/или пластифицирующего агента и другого эксципиента, сохраняющего качество пленки.
Преимущественно, указанные выше композиции могут находиться в форме устойчивых к желудочному соку таблеток, капсул, саше или гранул, таких как описаны выше, или в других подходящих формах или упаковке.
Такие разные формы можно получить способами, описанными в Соа1еб Р11агтасеиОса1 Ьозаде Рогтз Ваиег, Ьейтапп, 0з1еггеа1б апб ВоШдапд, опубликованной Мебрйагт 8с1еп1гйс РиЬНзйегз и в Р11агтасо1ес11шс 1пбиз1пе11е Уус8 Воззебо.
Данное изобретение, в более частном случае, относится к применению питательного адъюванта, отличающегося тем, что, если необходимо, он содержит устойчивую к желудочному соку композицию, такую как описана выше, при необходимости объединенную с подходящей пищевой основой.
Преимущественно, указанные выше питательные адъюванты находятся в форме, которую можно разбавить или диспергировать в водном растворителе.
Предпочтительно, указанные выше адъюванты находятся в однодозовой форме, содержащей от приблизительно 10 или 25 мг до приблизительно 20 или 50 г по меньшей мере одного соединения формулы (I), как определено выше.
Данное изобретение в более частном случае относится к применению питательного адъюванта, как определено выше, для лечения субъектов в условиях плохого питания, в частности плохо питающихся субъектов, субъектов, страдающих анорексией, пациентов с парезом желудка,
- 4 007010 субъектов с медленным прохождением содержимого через желудок, субъектов, страдающих нарушением всасывания в пищеварительном тракте, субъектов, подвергающихся диализу, пациентов с болезнью Альцгеймера, лиц в состоянии гиперкатаболизма, например лиц с дыхательной недостаточностью, лиц, страдающих от пролежней, ожоговых пациентов, раковых пациентов, пациентов со СПИДом, пациентов после операции, лиц, у которых проводится заживление слизистой оболочки кишечника, лиц, страдающих от множественных травм, пациентов с сердечной недостаточностью, или для заживления и для стимуляции гормона роста или инсулина.
Данное изобретение в более частном случае относится к применению питательного адъюванта, как определено выше, в суточной дозе от приблизительно 50 мг до приблизительно 40 г.
Данное изобретение также относится к любой фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит устойчивую к желудочному соку композицию, как определено выше, если необходимо объединенную с фармацевтически приемлемой основой.
Преимущественно указанные выше композиции находятся в форме, которую можно вводить перорально или энтерально, в частности в сухой форме для разбавления или диспергирования в водном растворителе, если она находится в форме, вводимой перорально. В зависимости от пациента, и вида, и тяжести заболевания, которое лечат, стандартная доза лекарственного средства может изменяться от приблизительно 10 мг до приблизительно 40 г активного ингредиента.
Предпочтительно, указанные выше фармацевтические композиции можно вводить перорально и энтерально, в единых дозах от 25 мг до 10 г активного ингредиента на дозу (соединение формулы (I)), и предпочтительно от 100 мг до 5 г, по 1 или 2 дозы в сутки.
Данное изобретение также относится к применению устойчивых к желудочному соку композиций, таких как определены выше, для приготовления лекарства, предназначенного для лечения указанных выше плохо питающихся субъектов или животных.
Данное изобретение также относится к применению устойчивой к желудочному соку композиции, такой как определена выше, для приготовления лекарства, предназначенного для лечения указанных выше состояний плохого питания, или патологий людей и животных, вовлекающих молчащие нейроны, таких как патологии пищеварительного тракта, мочевого пузыря или желчных путей, и в более частном случае симптоматического лечения болей, связанных с этими патологиями, таких как боли, возникающие из-за нарушений прохождения кишечника или кишечных недомоганий, происходящих от нарушений функции кишечника (диспепсия, синдром раздраженного кишечника, раздраженной ободочной кишки ...), желчных путей, геморрагического проктоколита, болезни Крона, язв желудка и двенадцатиперстной кишки, хронического гастрита, рака прямой кишки или желудка, гастроэнтерита и желудочного гриппа, ложной непроходимости кишечника или колики, радиационного илеита, операции на пищеварительный тракт или внутренние органы, диареи, спазмов, запора, расширения ободочной кишки, расширения прямой кишки, спазмов мочевого пузыря, пареза мочевого пузыря.
Данное изобретение в более частном случае относится к указанному выше применению устойчивых к желудочному соку композиций, как определено выше, для получения лекарства, которое можно вводить в суточной дозе по активному ингредиенту в пределах от приблизительно 1 мг/кг/сутки до 1 г/кг/сутки, предпочтительно от 20 до 200 мг/кг/сутки путем перорального или энтерального введения.
Данное изобретение также относится к применению устойчивых к желудочному соку композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение следующей общей формулы (1бис):
(Χ)η1,Υ,(Ζ)η2 (1бис), где Х и Ζ представляют собой одинаковые или разные аминокислоты, природные или неприродные, Υ представляет собой разветвленную кетокислоту,
- 5 007010
П1 и п2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, по меньшей мере один из щ и п2 представляет собой 1, причем указанное соединение находится в форме соли между двумя составляющими Х и Υ, или Υ и Ζ, или между тремя составляющими X, Υ и Ζ, для получения питательного адъюванта, или лекарства, предназначенного для лечения состояний плохого питания, или патологий человека или животных, вовлекающих молчащие нейроны.
В более частном случае данное изобретение относится к применению указанных выше устойчивых к желудочному соку композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (1бис) для получения питательного адъюванта или лекарства, предназначенного для лечения состояний плохого питания, в частности указанных выше субъектов, или для восстановления и стимуляции гормона роста или инсулина.
Данное изобретение также относится к применению указанных выше устойчивых к желудочному соку композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (1бис) для получения лекарства, предназначенного для симптоматического лечения болей, связанных с патологиями, вовлекающими молчащие нейроны.
Данное изобретение в более частном случае относится к применению указанных выше устойчивых к желудочному соку композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (1бис) для получения лекарства, предназначенного для симптоматического лечения болей, связанных с патологиями пищеварительного тракта, мочевого пузыря и желчных путей.
Данное изобретение в более частном случае относится к применению указанных выше устойчивых к желудочному соку композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (1бис) для получения лекарства, предназначенного для симптоматического лечения болей, таких как перечисленные выше.
Данное изобретение в более частном случае относится к применению указанных выше устойчивых к желудочному соку композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (1бис), где п1 и п2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, по меньшей мере один из п1 и п2 представляет собой 1,
Х представляет собой природную аминокислоту, при условии что, когда п2=0, Х представляет собой основную аминокислоту, такую как орнитин, аргинин, лизин, или гистидин,
Υ представляет собой кетокислоту следующей формулы (II):
К-СО-СООН (II) где К представляет собой алкильную группу или разветвленную алкановую кислоту, содержащую от приблизительно 1 до приблизительно 10 атомов углерода, в частности кетокислоту формулы (II), где К представляет собой:
-СН(СН3)2, указанная кетокислота является α-кетоизовалерьяновой кислотой,
-СН(СН3)-СН2-СН3, указанная кетокислота является α-кето-в-метилвалерьяновой кислотой, -СН2-СН(СН3)2, указанная кетокислота является α-кетоизокапроновой кислотой.
Данное изобретение в более частном случае относится к применению указанных выше устойчивых к желудочному соку композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение общей формулы (Юис), где
Х представляет собой аргинин и Υ представляет собой α-кетоизокапроновую кислоту, то есть аргинина α-кетоизокапроат,
Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кетоизокапроновую кислоту, то есть орнитина α-кетоизокапроат,
Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кето-в-метилвалериановую кислоту, то есть орнитина α-кето-в-метилвалерат, или
Х представляет собой аргинин и Υ представляет собой α-кето-в-метилвалериановую кислоту, то есть аргинина α-кето-в-метилвалерат,
Х представляет собой аргинин и Υ представляет собой α-кето-изовалериановую кислоту, то есть аргинина α-кето-изовалерат,
Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кето-изовалериановую кислоту, то есть орнитина α-кето-изовалерат.
Данное изобретение далее проиллюстрировано следующим подробным описанием получения устойчивых к желудочному соку композиций по изобретению и их анальгетических свойств, оцениваемых на модели растяжения ободочной кишки, а также их свойств как питательных адъювантов, оцениваемых на модели гиперкатаболизма белка.
- 6 007010
I. Способ получения.
1. Используемое оборудование.
Кипящий воздушный слой Аегошайс® типа 8ТКБА 1. Перистальтический насос типа ВюЫоск® . Автоклав Метшей®. Форсунка с отверстием 0,8 мм.
2. Используемые материалы.
| Материал | Поставщик |
| микрогранулы Т16-18, содержащие 70% сахарозы и 30% кукурузного крахмала | 8РС1/Мепс1е11 |
| ρνρ К-30 | ВАЗЕ |
| ЕискадИ 1300-55 | Копт РИагта |
| Триэтил цитрат (ТЕС) | 8РС1 |
| Дважды подвергнутая осмосу вода |
3. Изготовление препарата.
Водный раствор (92,4 мл), содержащий диорнитина α-кетоглутарат (4,80 г) и РУР К-30 (2,89 г) напыляли в течение приблизительно 113 мин на микрогранулы (300,1 г), предварительно нагретые в течение 10 мин при температуре от приблизительно 30 до 35°С, со скоростью потока 1 мл/мин при давлении 1 бар (105 Па).
Аэрацию доводили сначала до 4, затем увеличивали до 5, температура на входе составляла 43°С, и температура на выходе составляла 37°С, получали 303,37 г микрогранул.
4. Нанесение оболочки.
Нанесение оболочки осуществляли в 3 этапа.
а) Первый этап.
Водный раствор (115 мл), содержащий 268,6 г Бийгадй и 8 г триэтилцитрата наносили на 200 г предварительно полученных микрогранул в течение 189 мин со скоростью потока 1,6 мл/мин, при давлении 1,1 бар (1,1х105 Па). Начальную аэрацию устанавливали на 4,5, затем увеличивали до 5, при температуре на входе 35°С, и температуре на выходе 30°С.
Получали 220 г микрогранул.
б) Вторая фаза.
Водный раствор (247,8 мл), содержащий 462,9 г Бийгадй и 14,5 г триэтилцитрата наносили на 200 г микрогранул, полученных на первом этапе в течение 168 мин при скорости потока между 1,8 и 2,6 мл/мин, при давлении 0,8 бар (0,8х105 Па). Аэрацию устанавливали на 3,5 при температуре на входе 36°С и температуре на выходе 28°С.
Получали 236 г микрогранул.
в) Третья фаза.
Водный раствор, аналогичный использованному во второй фазе, напыляли на 200 г микрогранул, полученных во второй фазе, в течение 148 мин в тех же условиях, что и выше, но при скорости потока 2,6 мл/мин.
Получали 238 г покрытых оболочкой микрогранул, каждая из которых содержала 6,4 мкг диорнитина α-кетоглутарата, 3,86 мкг РУР, 469,81 мкг Бийгадй и 48,62 мкг триэтилцитрата.
II. Фармакология.
Растяжение ободочной кишки.
Анальгетическое действие изучали на модели боли пищеварительного тракта у бодрствующих крыс. Боль провоцировали растяжением ободочной кишки, используя баллон.
Протокол.
Использовали самцов крыс линии 8ргадие-1)а\\'1еу массой приблизительно 180 г, которых держали без еды с предыдущего дня. Под легкой анестезией флюотаном вводили ректальный зонд на 5 см от ануса и впрыскивали 1,5 мл 1%-ной уксусной кислоты. Через 1 ч 30 мин после раздражения в ободочную кишку на месте раздражения вводили латексный баллон (диаметром 2 мм, 1 см длиной в ненаполненном состоянии), закрепленный на полиэтиленовом катетере.
Продукт, который следовало испытывать, или основу (дистиллированную воду) вводили перорально в объеме 1 мл, и крысу помещали под наблюдение в кристаллизатор.
Растяжение ободочной кишки осуществляли через 2 ч 30 мин после раздражения. Его осуществляли фиксированным объемом 1,5 мл. Растяжение ободочной кишки вызывало боль в пищеварительном тракте, выраженную в виде спазмов в животе, число которых отражало интенсивность боли. Растяжение ободочной кишки сохраняли в течение 10 мин, во время которых подсчитывали спазмы в животе.
Статистический анализ осуществляли, используя критерий Дуннетта, при котором сравнивают одну контрольную группу животных, получавших основу (40), с несколькими группами крыс (6 на группу), которые получали рассматриваемые лекарственные средства. Порог значимости ограничивают 5%.
- 7 007010
Данные молекулы испытывают путем перорального введения с дозой 1-10-20 мг/кг, их растворяют в дистиллированной воде, или в сухой форме в устойчивой к желудочному соку композиции по сравнению с неустойчивой к желудочному соку композицией.
Основу, используемую в качестве плацебо, получают из дистиллированной воды.
Результаты - табл. 1, 2, 3, 4 и 5 и фиг. 1-2.
Таблица 1(1) Модель висцеральной боли у крысы
Действия диорнитина α-кетоглутарата в дозах 1, 10 и 20 мг/кг перорально, испытанные при рН 6 и рН 1
| Количество спазмов в животе | Количество крыс | |||
| Среднее | Стандартное отклонение | |||
| Основа | 21 | 4 | 15 | |
| Диорнитина акетоглутарат | 1 мг/кг перорально рН 6 | 14* | 2 | 4 |
| 1 мг/кг перорально рН 1 | 22 | 4 | 6 | |
| 10 мг/кг перорально рН 6 | 13* | 6 | 7 | |
| 10 мг/кг перорально рН 1 | 20 | 3 | 7 | |
| 20 мг/кг перорально рН 6 | 11* | 3 | 4 | |
| 20 мг/кг перорально рН 1 | 19 | Ί | 6 |
*р<0,05 по сравнению с основой
Таблица 1(2) Модель висцеральной боли у крысы
Действия моноорнитина α-кетоглутарата в дозировке 10 мг/кг перорально, испытанные при рН 6 и рН 1
| Количество спазмов в животе | Количество крыс | |||
| Среднее | Стандартное отклонение | |||
| Основа | 20 | 4 | 8 | |
| Моноорнитина а- | 10 мг/кг перорально рН 6 | 10* | 6 | 8 |
| кетоглутарат | 10 мг/кг перорально рН 1 | 17 | 3 | 8 |
*р<0,05 по сравнению с основой
Таблица 1(3) Модель висцеральной боли у крысы
Действия аргинина α-кетоглутарата в дозировке 10 мг/кг перорально, испытанные при рН 6 и рН 1
| Количество спазмов в животе | Количество крыс | |||
| Среднее | Стандартное отклонение | |||
| Основа | 19 | 3 | 10 | |
| Аргинина акетоглутарат | 10 мг/кг перорально рН 6 | 9* | 3 | 10 |
| 10 мг/кг перорально рН 1 | 15 | 9 | 10 |
*р<0,05 по сравнению с основой
Таблица 2(1) Модель висцеральной боли у крысы
Действия смеси α-кетоглутаровая кислота-орнитин (соотношение 1:2) в дозировках 1-10 и 20 мг/кг перорально, подкисленной до . рН 1, затем нейтрализованной до рН 6
| Количество спазмов в животе | Количество крыс | |||
| Среднее | Стандартное отклонение | |||
| Основа | 17 | 3 | 8 | |
| Смесь акетоглутаровая кислота + орнитин | 1 мг/кг перорально | 15 | 4 | 8 |
| 10 мг/кг перорально | 17 | 4 | 7 | |
| 20 мг/кг перорально | 19 | 6 | 8 |
- 8 007010
Таблица 2(2) Модель висцеральной боли у крысы
Действия диорнитина α-кетоглутарата, испытанного при пероральном введении в дозировках 1-10 и 20 мг/кг перорально, подкисленного до рН 1, затем нейтрализованного до рН 6
| Количество спазмов в животе | Количество крыс | |||
| Среднее | Стандартное отклонение | |||
| Основа | 20 | 1 | 5 | |
| Диорнитина | 1 мг/кг перорально | 20 | 1 | 6 |
| а- | 10 мг/кг перорально | 20 | 4 | 6 |
| кетоглутарат | 20 мг/кг перорально рН 6 | 21 | 4 | 6 |
Таблица 3
Модель висцеральной боли у крысы
Действия диорнитина α-кетоглутарата в дозировке 1 мг/кг перорально, вводимого в устойчивых к желудочному соку микрогранулах
| Количество спазмов в животе | Количество крыс | |||
| Среднее | Стандартное отклонение | |||
| Основа | 19 | 7 | 8 | |
| Нейтральные микрогранулы | 19 | 3 | 8 | |
| Диорнитина акетоглутарат | Покрытый оболочкой в нейтральных микрогранулах 1 мг/кг перорально | 15 | 6 | 8 |
| Покрытый оболочкой в устойчивых к желудочному соку микро гранул ах 1 мг/кг перорально | 7* | 4 | 8 |
*р<0,05 по сравнению с основой
Таблица 4 Действие устойчивых к желудочному соку микрогранул диорнитина α-кетоглутарата в разных дозировках, вводимых перорально
| Количество сокращений в животе | Количество крыс | |||
| Среднее | Стандартное отклонение | |||
| Устойчивые к желудочному соку микрогранулы диорнитина акетоглутарата | Контроль | 18 | 4 | 4 |
| 0,1 мг/кг перорально | 21 | 3 | 4 | |
| 0,25 мг/кг перорально | 12* | 4 | 3 | |
| 0,5 мг/кг перорально | 9* | 3 | 4 | |
| 1 мг/кг перорально | 7* | 3 | 4 |
*р<0,05 по сравнению с основой
Таблица 5(1)
Модель висцеральной боли у крысы
Действия диорнитина α-кетоглутарата, испытанного при пероральном введении в дозировках 0,1-1-10 и 20 мг/кг перорально
| Количество спазмов в животе | Количество крыс | |||
| Среднее | Стандартное отклонение | |||
| Основа | 23 | 5 | 6 | |
| Диорнитина акетоглутарат | 0,1 мг/кг перорально | 18 | 3 | 7 |
| 1 мг/кг перорально | 14* | 2 | 4 | |
| 10 мг/кг перорально | 9* | 4 | 6 | |
| 20 мг/кг перорально | 8* | 3 | 5 |
*р<0,05 по сравнению с основой
- 9 007010
Таблица 5(2) Модель висцеральной боли у крысы
Действия диорнитина α-кетоглутарата, испытанного при дуоденальном введении
| Количество спазмов в животе | Количество крыс | |||
| Среднее | Стандартное отклонение | |||
| Основа | 25 | 5 | 4 | |
| Диорнитина акетоглутарат | 0,01 мг/кг интрадуоденально | 14 | 6 | 4 |
| 0,1 мг/кг интрадуоденально | и* | 2 | 6 | |
| 1 мг/кг интрадуоденально | 9* | 3 | 6 | |
| 10 мг/кг интрадуоденально | 9* | 5 | 4 |
*р<0,05 по сравнению с основой
Гиперкатаболизм белка, изменения массы и побочные действия.
Раздражение ободочной кишки 4%-ной уксусной кислотой вызывает у крысы потерю массы от приблизительно 10 до 15%. Этот химический стресс создает хорошую модель гиперкатаболизма для определения питательных действий изучаемых лекарственных средств.
Протокол.
Изменения массы записывали в течение 12-суточного периода у самок крыс Уистара, ободочную кишку которых раздражали 4%-ной уксусной кислотой.
Самок крыс Уистара (Шь1аг) около 250 г, некормленных в течение 48 ч, подвергали анестезии галотаном. Ободочную кишку раздражали разведенной уксусной кислотой (1,5 мл 4%-ного раствора, вводимого ректально, 5 см от края ануса). При пробуждении животных, которых помещали по 5 особей на клетку, кормили и поили водой по их желанию. Через 2 суток животных разделяли на 3 группы из крыс одинаковой массы (крыс с потерей массы менее 5 г или более 30 г исключали из исследования).
Испытываемое лекарственное средство или основу (дистиллированную воду) вводили перорально 2 раза в сутки, между 8:00 и 10:00 до полудня и между 3:00 и 4:00 после полудня.
Изменения массы записывали в течение 12 суток, массы животных измеряли в граммах, используя весы.
Статистический анализ выполняли, используя критерий Дуннетта (ЭиппеЛ), при котором сравнивают одну группу крыс (50), которым вводили основу, с несколькими группами крыс (количество меняется от 9 до 19, в зависимости от группы), получавшими одно из испытываемых лекарственных средств. Порог значимости устанавливали 5%.
Статистический анализ побочного действия в виде диареи, осуществляли, используя χ2 критерий, при котором сравнивают группу крыс, получивших устойчивую к желудочному соку композицию с группой, получивших неустойчивую к желудочному соку композицию, на основе критерия диарея/отсутствие диареи. Порог значимости устанавливали 1%.
Лекарственные средства испытывали при помощи перорального введения:
в растворе при контролируемом рН с дозировкой 1 и 3 мг/кг перорально; продукты растворяли в дистиллированной воде, для растворов с рН 6, и в присутствии 1н. соляной кислоты для растворов с рН
1. Для контроля за рН использовали рН-метр. Дистиллированную воду использовали в качестве плацебоосновы.
в сухой форме в устойчивой к желудочному соку композиции по сравнению с неустойчивой к желудочному соку, в дозировке 1,2 мг/кг перорально.
Результаты.
Изучение в растворе.
В группе крыс, получавших основу, исходная масса на 1 сутки составляла 204± 11 г. Крысы достигали 248±20 г на 12 сутки (N=50). На 12 сутки масса крыс была значительно (р<0,05) выше в группах, получавших диорнитина α-кетоглутарат в дозировке 1 и 3 мг/кг перорально при рН 6.
Результаты: табл. 6 и фиг. 3.
- 10 007010
Таблица 6 Модель плохого питания крысы Изменения массы (г) крысы
Действия диорнитина α-кетоглутарата рН 6 по сравнению с рН 1, испытанного в дозировках 1 и 3 мг/кг перорально
| Сутки | Основа | 1 мг(рН 1) | 1 мг (ρΗ 6) | 3 мг (ρΗ 1) | Змг (ρΗ 6) |
| Количество | 50 | 18 | 19 | 11 | 9 |
| 01 | 204±11 | 204±8 | 209±10 | 205±7 | 209+10 |
| 02 | 202±14 | 203±10 | 213±16 | 206±11 | 213±15 |
| ϋ3 | 205±17 | 207±13 | 221±19 | 207±11 | 219±19 |
| 04 | 210±20 | 213±17 | 229*±18 | 210±14 | 226±20 |
| 05 | 215±22 | 219±16 | 235*±18 | 215±16 | 232*±18 |
| σβ | 232±22 | 241±11 | 255*±19 | 230±21 | 247*±20 |
| ϋ9 | 237±21 | 246±11 | 259*±19 | 236±21 | 25Γ±19 |
| ϋ10 | 241±20 | 248±13 | 262*±18 | 239±20 | 258*±20 |
| ϋ11 | 245±20 | 253±11 | 268*±19 | 240±21 | 265*±21 |
| Ρ12 | 248±20 | 256±11 | 274*±18 | 244±20 | 271*±21 |
Средняя масса выражена в граммах ± стандартное отклонение (8Ώ). *р<0,05 по сравнению с основой
Изучение сухой формы.
В группе крыс, получавших неустойчивую к желудочному соку композицию, исходная масса на 1 сутки составляла 197±7 г. Крысы достигали 230±28 г на 12 сутки (N=10). В группе крыс, которых лечили устойчивой к желудочному соку композицией, масса животных была значительно выше, как например на 5 сутки (р<0,05).
Результаты описаны в табл. 7 и на фиг. 4.
Побочное действие в виде диареи было значительно снижено в группе, которую лечили устойчивой к желудочному соку формой, по сравнению с группой, которую лечили неустойчивой к желудочному соку формой, с риском α=1% (результаты в табл. 8).
Таблица 7 Модель плохого питания крысы
Изменения массы (г) крыс
Действия устойчивой к желудочному соку композиции диорнитина α-кетоглутарата по сравнению с неустойчивой к желудочному соку композицией Испытаны в дозировке 1,2 мг/кг перорально
Средняя масса выражена в граммах ± стандартное отклонение (8Ώ). *р<0,05 по сравнению с основой
- 11 007010
Таблица 8
Модель плохого питания у крыс (побочное действие в виде диареи)
| Неустойчивая к желудочному соку | Устойчивая к желудочному соку | |
| Диарея | 84 | 53* |
| Без диареи | 36 | 67 |
*р<0,01
Описание графических материалов
Фиг. 1: влияние устойчивых к желудочному соку микрогранул, содержащих диорнитина αкетоглутарат, на количество сокращений в животе.
Фиг. 2: влияние диорнитина α-кетоглутарата на количество сокращений в животе.
Фиг. 3: влияние диорнитина α-кетоглутарата в растворе на изменения массы крысы.
Фиг. 4: влияние диорнитина α-кетоглутарата в устойчивой к желудочному соку композиции на изменения массы крысы.
Claims (26)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Устойчивая к желудочному соку композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение следующей общей формулы (I):(Χ)ηι,Υ,(Ζ)η2, (I), гдеХ и Ζ представляют собой одинаковые или разные аминокислоты, природные или неприродные,Υ является неразветвленной линейной кетокислотой, η1 и η2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, по меньшей мере один из η1 и η2 представляет собой 1, причем указанное соединение находится в форме соли между двумя составляющими Х и Υ, или Υ и Ζ, или между тремя составляющими Χ, Υ и Ζ, причем указанное соединение помещено в физиологически стабильную, устойчивую к желудочному соку основу, высвобождающую это соединение в кишечнике.
- 2. Устойчивая к желудочному соку композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанное соединение в композиции стабильно в нейтральной среде и при рН ниже 6, до рН приблизительно 1.
- 3. Устойчивая к желудочному соку композиция по п.1 или 2, содержащая по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), где η1 и η2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, по меньшей мере один из η1 и η2 представляет собой 1,Х представляет собой природную аминокислоту, при условии что, когда η2=0, тогда Х представляет собой основную аминокислоту, такую как орнитин, аргинин, лизин или гистидин,Υ представляет собой кетокислоту следующей формулы (II):К-СО-СООН, (II), где К представляет собой алкил или линейную алкановую кислотную группу с приблизительно от 1 до приблизительно 10 атомами углерода, в частности кетокислоту формулы (II), где, когда К представляет собой-СН3, указанная кетокислота представляет собой пировиноградную кислоту,-СН2-СН3, указанная кетокислота представляет собой α-кетомасляную кислоту,-(СН2)2-СООН, указанная кетокислота представляет собой α-кетоглутаровую кислоту,-(СН2)3-СООН, указанная кетокислота представляет собой α-кетоадипиновую кислоту,Ζ представляет собой природную аминокислоту, в частности аминокислоту, выбранную из орнитина, аргинина, лизина, гистидина, пролина или глутамина.
- 4. Устойчивая к желудочному соку композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формулы (I), где η1=1 и η2=0 или 1,Х представляет собой аминокислоту, выбранную из орнитина, лизина или аргинина,Υ представляет собой кетокислоту, выбранную из α-кетоглутаровой кислоты или α-кетомасляной кислоты, и, когда η2=1, Ζ представляет собой природную аминокислоту, в частности орнитин, аргинин, пролин или глутамин.- 12 007010
- 5. Устойчивая к желудочному соку композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что соединения выбирают из соединений формулы (I), где п1=1 и п2=0,Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кетоглутаровую кислоту, то есть моноор нитина α-кетоглутарата,Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кетомасляную кислоту, то есть моноорнитина α-кетобутирата,Х представляет собой аргинин и Υ представляет собой α-кетомасляную кислоту, то есть аргинина α-кетобутирата,Х представляет собой лизин и Υ представляет собой α-кетомасляную кислоту, то есть лизина αкетобутирата,Х представляет собой гистидин и Υ представляет собой α-кетомасляную кислоту, то есть гистидина α-кетобутирата.
- 6. Устойчивая к желудочному соку композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что соединения выбирают из соединений формулы (I), где п1=1 и п2=1, α-кетоглутаровую кислоту α-кетоглутаровую кислоту α-кетоглутаровую кислоту представляет представляет представляет представляетХ представляет собой орнитин, Υ представляет собой собой орнитин, то есть диорнитина α-кетоглутарата,Х представляет собой аргинин, Υ представляет собой собой аргинин, то есть диаргинина α-кетоглутарата,Х представляет собой орнитин, Υ представляет собой собой глутамин, то есть орнитина и глутамина α-кетоглутарата,Х представляет собой орнитин, Υ представляет собой α-кетоглутаровую кислоту собой пролин, то есть орнитина и пролина α-кетоглутарата.
- 7. Устойчивая к желудочному соку композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что соединение представляет собой диорнитина α-кетоглутарат.
- 8. Устойчивая к желудочному соку композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что соединения формулы (I) являются такими, что массовая доля разных составляющих, X, Υ и/или Ζ, предпочтительно находится между 0,8 и 1,2, так что сумма долей каждого составляющего равна 2 в соли между двумя составляющими, или равна 3 в соли между тремя составляющими.
- 9. Устойчивая к желудочному соку композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что соединения формулы (I) являются такими, что разные составляющие X и Υ, или Υ и Ζ, или X, Υ и Ζ находятся в эквимолярном соотношении, то есть каждый из составляющих находится в массовой доле 1, таким образом, что сумма долей каждого составляющего равна 2 в соли между двумя составляющими Х и Υ, или Υ и Ζ, или равна 3 в соли между тремя составляющими X, Υ и Ζ.
- 10. Устойчивая к желудочному соку композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что физиологически стабильную устойчивую к желудочному соку основу выбирают из устойчивых к желудочному соку микрогранул, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку микрогранул, устойчивых к желудочному соку наночастиц или наносфер, устойчивых к желудочному соку микросфер, устойчивых к желудочному соку микрокапсул, устойчивых к желудочному соку гранул, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку гранул, устойчивых к желудочному соку липосом, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку липосом, устойчивых к желудочному соку форм Ьуос, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку форм Ьуос, осмотических насосов с устойчивым к желудочному соку покрытием, камедей, устойчивых к желудочному соку сфероидов, устойчивых к желудочному соку шариков, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку сфероидов, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку шариков, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку таблеток, покрытых оболочкой устойчивых к желудочному соку капсул.
- 11. Устойчивая к желудочному соку композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что она находится в форме устойчивых к желудочному соку таблеток, капсул, саше или гранул.
- 12. Питательный адъювант, отличающийся тем, что он содержит устойчивую к желудочному соку композицию по любому из пп.1-11, при необходимости, объединенную с подходящей пищевой основой.- 13 007010
- 13. Питательный адъювант по п.12, отличающийся тем, что он находится в форме, которую можно разбавлять или диспергировать в водном растворителе.
- 14. Питательный адъювант по п.12 или 13, отличающийся тем, что он находится в однодозовой форме, содержащей от приблизительно 25 мг до приблизительно 20 г по меньшей мере одного соединения композиции для суточной дозировки в пределах от приблизительно 25 мг до приблизительно 40 г.
- 15. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит устойчивую к желудочному соку композицию по любому из пп.1-11, при необходимости, объединенную с фармацевтически приемлемой основой.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что она находится в форме, которую можно вводить перорально или энтерально, в частности в сухой форме для разведения или диспергирования в водном растворителе, когда она находится в форме пригодной для перорального введения.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, отличающаяся тем, что она пригодна для перорального введения в однодозовой форме, содержащей от приблизительно 25 мг до приблизительно 20 г соединений композиции, для суточной дозировки активного ингредиента в интервале от приблизительно 1 мг/кг/сутки до 1 г/кг/сутки.
- 18. Применение устойчивых к желудочному соку композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение следующей общей формулы (1бис):(Χ)η1,Υ,(Ζ)η2, (1бис), где Х и Ζ представляют собой одинаковые или разные аминокислоты, природные или неприродные, Υ представляет собой разветвленную кетокислоту, щ и η2 независимо друг от друга, представляют собой 0 или 1, по меньшей мере один из щ и η2 представляет собой 1, причем указанное соединение находится в форме соли между двумя составляющими Х и Υ, или Υ и Ζ, или между тремя составляющими Χ, Υ и Ζ, для приготовления питательного адъюванта, предназначенного для лечения состояний плохого питания или патологий человека или животных, вовлекающих молчащие нейроны.
- 19. Применение устойчивых к желудочному соку композиций по п.18 для получения питательного адъюванта, предназначенного для лечения состояний плохого питания у плохо питающихся субъектов, субъектов страдающих анорексией, пациентов с парезом желудка, субъектов с медленным прохождением содержимого через желудок, субъектов, страдающих нарушением всасывания в пищеварительном тракте, пациентов с болезнью Альцгеймера, лиц в состоянии гиперкатаболизма, например лиц с дыхательной недостаточностью, лиц, страдающих от пролежней, ожоговых пациентов, раковых пациентов, пациентов со СПИДом, пациентов после операции, лиц, у которых проводится заживление слизистой оболочки кишечника, лиц, страдающих от множественных травм, пациентов с сердечной недостаточностью, или для заживления и для стимуляции гормона роста или инсулина.
- 20. Применение устойчивых к желудочному соку композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение следующей общей формулы (1бис):(Χ)η1,Υ,(Ζ)η2, (1бис), где Х и Ζ представляют собой одинаковые или разные аминокислоты, природные или неприродные, Υ представляет собой разветвленную кетокислоту, η1 и η2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, по меньшей мере один из η1 и η2 представляет собой 1, причем указанное соединение находится в форме соли между двумя составляющими Х и Υ, или Υ и Ζ, или между тремя составляющими Χ, Υ и Ζ, для приготовления лекарства, предназначенного для лечения состояний плохого питания или патологий человека или животных, вовлекающих молчащие нейроны.
- 21. Применение устойчивых к желудочному соку композиций по п.20 для получения лекарства, предназначенного для лечения состояний плохого питания у плохо питающихся субъектов, субъектов страдающих анорексией, пациентов с парезом желудка, субъектов с медленным прохождением содержимого через желудок, субъектов, страдающих нарушением всасывания в пищеварительном тракте, пациентов с болезнью Альцгеймера,- 14 007010 лиц в состоянии гиперкатаболизма, например лиц с дыхательной недостаточностью, лиц, страдающих от пролежней, ожоговых пациентов, раковых пациентов, пациентов со СПИДом, пациентов после операции, лиц, у которых проводится заживление слизистой оболочки кишечника, лиц, страдающих от множественных травм, пациентов с сердечной недостаточностью, или для заживления и для стимуляции гормона роста или инсулина.
- 22. Применение устойчивых к желудочному соку композиций по п.20 для приготовления лекарства, предназначенного для симптоматического лечения болей, связанных с патологиями, вовлекающими молчащие нейроны.
- 23. Применение устойчивых к желудочному соку композиций по п.22 для приготовления лекарства, предназначенного для симптоматического лечения болей, связанных с патологиями пищеварительного тракта, мочевого пузыря и желчных путей.
- 24. Применение устойчивых к желудочному соку композиций по п.22 или 23 для изготовления лекарства, предназначенного для симптоматического лечения болей, вызванных нарушениями прохождения кишечника или кишечным недомоганием, происходящими от нарушений функции кишечника (диспепсия, синдром раздраженного кишечника, раздраженной ободочной кишки...), желчными путями, геморрагическим проктоколитом, болезнью Крона, язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническим гастритом, раком прямой кишки или желудка, гастроэнтеритом и желудочным гриппом, ложной непроходимостью кишечника или коликой радиационным илеитом, операциями на пищеварительном тракте и внутренних органах, диареей, спазмами, запором, расширением ободочной кишки, расширением прямой кишки, спазмами мочевого пузыря, парезом мочевого пузыря.
- 25. Применение устойчивых к желудочному соку композиций по любому из пп.18-24, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (1бис), где η1 и η2 независимо друг от друга представляют собой 0 или 1, по меньшей мере один из η1 и η2 представляет собой 1,Х представляет собой природную аминокислоту, при условии что, когда η2=0, тогда Х представляет собой основную аминокислоту, такую как орнитин, аргинин, лизин или гистидин,Υ представляет собой кетокислоту следующей формулы (II):К-СО-СООН, (II), где К представляет собой алкильную группу или разветвленную алкановую кислоту, содержащую от приблизительно 1 до приблизительно 10 атомов углерода, в частности кетокислоту формулы (II), где, когда К представляет собой-СН(СН3)2, указанная кетокислота является α-кетоизовалерьяновой кислотой, -СН(СН3)-СН2-СН3, указанная кетокислота является α-кето-в-метилвалерьяновой кислотой, -СН2-СН(СН3)2, указанная кетокислота является α-кетоизокапроновой кислотой.
- 26. Применение устойчивых к желудочному соку композиций по любому из пп.18-25, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (Юис), где Х представляет собой аргинин и Υ представляет собой α-кетоизокапроновую кислоту, то есть аргинина а-кетоизокапроат,Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кетоизокапроновую кислоту, то есть орнитина α-кетоизокапроат,Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кето-в-метилвалериановую кислоту, то есть орнитина α-кето-в-метилвалерат, или- 15 007010Х представляет собой аргинин и Υ представляет собой α-кето-в-метилвалериановую кислоту, то есть аргинина α-кето-в-метилвалерат,Х представляет собой аргинин и Υ представляет собой α-кето-изовалериановую кислоту, то есть аргинина α-кето-изовалерат,Х представляет собой орнитин и Υ представляет собой α-кето-изовалериановую кислоту, то есть орнитина α-кето-изовалерат.Устойчивые кжедудочному соку микрогранулы диорнитина альфа-кетогпутарата
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0104259A FR2822704B1 (fr) | 2001-03-29 | 2001-03-29 | Sels de cetoacides et d'acides amines gastroresistants et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| PCT/FR2002/001061 WO2002078676A2 (fr) | 2001-03-29 | 2002-03-27 | Sels de cetoacides et d'acides amines gastroresistants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300940A1 EA200300940A1 (ru) | 2004-04-29 |
| EA007010B1 true EA007010B1 (ru) | 2006-06-30 |
Family
ID=8861695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300940A EA007010B1 (ru) | 2001-03-29 | 2002-03-27 | Энтеральные соли кетокислот и аминокислот |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040127413A1 (ru) |
| EP (1) | EP1372617B1 (ru) |
| AT (1) | ATE409027T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002308031A1 (ru) |
| CA (1) | CA2442691A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20032488A3 (ru) |
| DE (1) | DE60229044D1 (ru) |
| DZ (1) | DZ3512A1 (ru) |
| EA (1) | EA007010B1 (ru) |
| FR (1) | FR2822704B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0303628A2 (ru) |
| MA (1) | MA26009A1 (ru) |
| PL (1) | PL365213A1 (ru) |
| TN (1) | TNSN03075A1 (ru) |
| WO (1) | WO2002078676A2 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1591116A4 (en) * | 2003-02-06 | 2008-05-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | INHIBITOR OF INCREASE IN PERIOPERATIVE GLYCEMIC RATE |
| BRPI0412118A (pt) * | 2003-07-01 | 2006-08-15 | Essentys Ab | métodos para melhorar a absorção de aminoácidos, para reduzir a absorção da glicose plasmática, e para prevenir, inibir ou aliviar uma condição de elevado teor de glicose em um vertebrado, e, uso de akg, derivados ou metabólitos de akg, análogos de akg, ou misturas destes |
| PL369552A1 (pl) * | 2004-08-12 | 2006-02-20 | Sgp & Sons Ab | Preparat farmaceutyczny lub/i żywieniowy lub/i laboratoryjny wzmagający, wspomagający funkcjonowanie komórek nerwowych i układu nerwowego oraz zastosowanie preparatu farmaceutycznego lub/i żywieniowego w procesie ochrony funkcji układu nerwowego oraz zastosowanie preparatu do ochrony wzrostu stymulacji namnażania i zapobiegania apoptozie komórek nerwowych |
| PL226695B1 (pl) * | 2006-07-03 | 2017-08-31 | Danuta Kruszewska | Środek do zastosowania w zapobieganiu i/lub hamowaniu kolonizacji Helicobacter pylori, zastosowanie soli kwasu alfa‑ketoglutarowego z metalami alkalicznymi i ziem alkalicznych do wytwarzania środka leczniczego oraz dodatku do żywności do zapobiegania i/lub hamowania kolonizacji Helicobacter pylori |
| WO2008132727A2 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Technion Research And Development Foundation Ltd | Oral delivery of proteins and peptides |
| CN104825433A (zh) * | 2007-07-03 | 2015-08-12 | 达努塔·克鲁谢夫斯卡 | α-酮戊二酸的新医药用途 |
| FR2953719A1 (fr) | 2009-12-10 | 2011-06-17 | Luc Cynober | Nouvelles applications therapeutiques d'un complexe d'alpha-cetoglutarate et d'ornithine |
| US20150025147A1 (en) * | 2012-03-02 | 2015-01-22 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd | Enhancer for eating activity and/or gastrointestinal activity |
| ITBO20120226A1 (it) | 2012-04-24 | 2013-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti ornitina alfa-chetoglutarato, processi per il loro ottenimento e il loro uso. |
| US10729668B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-08-04 | The Regents Of The University Of California | Ketobutyrate compounds and compositions for treating age-related symptoms and diseases |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3441650A (en) * | 1965-07-23 | 1969-04-29 | Lab Jacques Logeais Sa | Therapy of ammonical intoxications by di-l-ornithine alpha-ketoglutarate |
| FR2618331B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1991-10-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'uremie |
| US4957938A (en) * | 1989-06-21 | 1990-09-18 | Abbott Laboratories | Nutritional formulation for the treatment of renal disease |
| US5234696A (en) * | 1991-12-27 | 1993-08-10 | Abbott Laboratories | Method of producing tablets, tablets produced thereby, and method of treatment using same |
| US5733884A (en) * | 1995-11-07 | 1998-03-31 | Nestec Ltd. | Enteral formulation designed for optimized wound healing |
| US5912014A (en) * | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5817329A (en) * | 1997-02-28 | 1998-10-06 | Gardiner; Paul T. | Nutritional supplement for increased muscle size and strength for body builders |
| FR2775901B1 (fr) * | 1998-03-13 | 2000-07-21 | Logeais Labor Jacques | Sels de cetoacides et de derives amines, et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| US6503506B1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-01-07 | Millenium Biotechnologies, Inc. | Nutrient therapy for immuno-compromised patients |
-
2001
- 2001-03-29 FR FR0104259A patent/FR2822704B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-27 PL PL02365213A patent/PL365213A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-27 DZ DZ023512A patent/DZ3512A1/fr active
- 2002-03-27 DE DE60229044T patent/DE60229044D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-27 AU AU2002308031A patent/AU2002308031A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-27 AT AT02757738T patent/ATE409027T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 CZ CZ20032488A patent/CZ20032488A3/cs unknown
- 2002-03-27 EP EP02757738A patent/EP1372617B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-27 WO PCT/FR2002/001061 patent/WO2002078676A2/fr active IP Right Grant
- 2002-03-27 CA CA002442691A patent/CA2442691A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-27 EA EA200300940A patent/EA007010B1/ru unknown
- 2002-03-27 HU HU0303628A patent/HUP0303628A2/hu unknown
- 2002-03-27 TN TNPCT/FR2002/001061A patent/TNSN03075A1/fr unknown
-
2003
- 2003-09-16 MA MA27311A patent/MA26009A1/fr unknown
- 2003-09-26 US US10/672,504 patent/US20040127413A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2822704B1 (fr) | 2005-02-18 |
| DZ3512A1 (fr) | 2002-10-10 |
| AU2002308031A1 (en) | 2002-10-15 |
| FR2822704A1 (fr) | 2002-10-04 |
| DE60229044D1 (de) | 2008-11-06 |
| PL365213A1 (en) | 2004-12-27 |
| TNSN03075A1 (fr) | 2005-12-23 |
| CA2442691A1 (en) | 2002-10-10 |
| EP1372617B1 (fr) | 2008-09-24 |
| US20040127413A1 (en) | 2004-07-01 |
| EA200300940A1 (ru) | 2004-04-29 |
| WO2002078676A2 (fr) | 2002-10-10 |
| EP1372617A2 (fr) | 2004-01-02 |
| MA26009A1 (fr) | 2003-12-31 |
| ATE409027T1 (de) | 2008-10-15 |
| WO2002078676A3 (fr) | 2003-01-16 |
| HUP0303628A2 (hu) | 2004-03-01 |
| CZ20032488A3 (cs) | 2004-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2002096406A1 (fr) | Compositions medicinales | |
| RU2720204C1 (ru) | Сублингвальная фармацевтическая композиция эдаравона и (+)-2-борнеола | |
| JP2588686B2 (ja) | 高脂血症及び動脈硬化症の予防・治療薬 | |
| JPH09500617A (ja) | 腸管の異常ｐＨ値の調整及び腸疾患の処置のために使用する組成物 | |
| JP7044416B2 (ja) | 薬物組成物およびその製造方法と使用 | |
| US4155993A (en) | Prolonged-release pharmaceutical compositions for oral administration, their methods of making and use | |
| JP2018516266A (ja) | 疼痛治療のためのセレコキシブの経口用組成物 | |
| WO2009000132A1 (fr) | Formulation effervescente à libération immédiate et procédé de préparation de celle-ci | |
| EA007010B1 (ru) | Энтеральные соли кетокислот и аминокислот | |
| JP2022166040A (ja) | 皮膚疾患の処置のためのｄｉｍの舌下又は頬側の投与 | |
| EP0016890A1 (fr) | Nouvelle forme galénique d'administration de la bêtahistine | |
| JP2004512298A (ja) | 遅延及び持続放出製剤、及びそれを使用する方法 | |
| KR20130119450A (ko) | 시트르산염 및 중탄산염을 포함하는 제약 조성물 및 시스틴뇨증을 치료하기 위한 그것의 용도 | |
| KR102568681B1 (ko) | 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법 | |
| AU2021236662A1 (en) | Oligosaccharide formulations of kappa opioid receptor agonists | |
| KR101067224B1 (ko) | 이부프로펜 함유 서방출성 시럽제 및 그의 제조방법 | |
| CN110115766B (zh) | 一种含有氟比洛芬酯的复方制剂及其制备方法 | |
| US11690829B2 (en) | Use of gaboxadol for the treatment of non-24 hour sleep-wake disorder | |
| RU2152212C1 (ru) | Лекарственная форма производных 5-нитроимидазола | |
| Chavhan et al. | FORMULATION AND EVALUATION OF COLON TARGETED DRUG DELIVERY SYSTEM | |
| JP2006508083A (ja) | 胃食道逆流症の治療のためのテナトプラゾールの使用 | |
| WO2001097635A2 (en) | Microcapsules containing arginine and the different uses thereof | |
| JPS58164516A (ja) | 湿疹性皮膚疾患および薬疹治療剤 | |
| TW202339711A (zh) | 預防或治療心血管疾病的高穿透性的阿司匹靈和其他非類固醇抗發炎藥的前藥 | |
| RU2309731C1 (ru) | Гранулят эметина гидрохлорида, способ его получения и лекарственная форма на его основе |