EP0016890A1 - Nouvelle forme galénique d'administration de la bêtahistine - Google Patents

Nouvelle forme galénique d'administration de la bêtahistine Download PDF

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EP0016890A1
EP0016890A1 EP79400195A EP79400195A EP0016890A1 EP 0016890 A1 EP0016890 A1 EP 0016890A1 EP 79400195 A EP79400195 A EP 79400195A EP 79400195 A EP79400195 A EP 79400195A EP 0016890 A1 EP0016890 A1 EP 0016890A1
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EP
European Patent Office
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pyridine
dimethanesulfonate
treatment
methylamino ethyl
capsules
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Withdrawn
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EP79400195A
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German (de)
English (en)
Inventor
Jean Sadia Cherqui
Alain Claude Djiane
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Original Assignee
Individual
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a new pharmaceutical form for the treatment of ringing in the ears and dizziness of the Mériers syndrome type.
  • the main product used to date for the treatment of these manifestations is 2 (methylaminoethyl) pyridine dihydrochloride or Betahistine dihydrochloride.
  • this product despite its great therapeutic value, could not find a corresponding place on the market due to the precautions for use or the undesirable actions that its use entails.
  • the duration of action of this product is short and requires the use of numerous daily doses. Indeed, the daily dosage can reach 48 mg / day divided into 6 doses.
  • betahistine has an action of the histamine type on the secretory cells of the gastric mucosa and that its use is not recommended for patients who have already had a peptic ulcer or suffering from gastric hyperchloria.
  • the pharmaceutical forms according to the invention avoid the aforementioned drawbacks and allow the doctor to have a new therapeutic agent, the safety of use and the smallest dosage allow him to consider a long-term treatment.
  • the pharmaceutical forms according to the invention are characterized in that they contain betahistine dimethane sulfonate microencapsulated inside small spheres whose membrane is semi-permeable. This pharmaceutical form gradually releases betahistine, depending on the rise in the pH of digestive fluids.
  • the semi-permeable membrane of the compositions according to the invention consists of successive concentric layers of methacrylic polymers, the thickness of which determines the speed of release of the active principle.
  • the active principle is incorporated into these microgranules in the form of a dispersion in an excipient .. inert and disposed in the metacrylic mass or solutions of these polymers in a volatile solvent.
  • the inert excipient can be starch, talc, lactose, sucrose, colloidal silica, celluloses, magnesium stearate, magnesium phosphate or alumina.
  • the metacrylic polymer is preferably that sold under the brand Eudragit R.
  • the pharmaceutical forms according to the invention are presented in the form of transparent or opaque capsules containing a determined number of microgranules or powders, in the form of drinkable suspensions, flavored or not.
  • the capsules according to the invention generally contain from 10 to 15 mg of active principle per dose and preferably 12 mg.
  • the daily dosage is 2 to 3 capsules, preferably 3 capsules. It is therefore found that, thanks to the compositions according to the invention, it is possible to ensure the treatment of vertigo of the Méimbas type with a dosage reduced by 50% while limiting to the extreme the appearance of undesirable actions.
  • the duration of treatment ranges from 6 weeks to 6 months depending on the therapeutic indications.
  • compositions according to the invention have been tried in the treatment of vertigo of Méimbas and in disorders of cerebral circulatory insufficiency. These treatments were aimed more particularly at elderly patients (70 years and over), however younger patients were treated under identical conditions.
  • a certain quantity of these grains is wetted with ethyl alcohol, then is coated in a turbine using a solution of betahistine dimethane sulfonate. Talc and stearic acid are added in order to facilitate the coating. The grains are then passed through a ventilated oven.
  • the active microgranules are then titrated and the necessary quantity of neutral, uncoated granules is incorporated to arrive at a final titer of the mixture of 12 mg of betahistine per 240 mg of microgranules.
  • betahistine dimethane sulfonate conforms to the following limits:
  • the apparatus used makes it possible to maintain constant agitation and a temperature between 36.5 ° and 37.5 ° C.
  • Clinical trials were carried out on 40 patients according to the double-blind methodology and compared to a placebo.
  • the duration of treatment was 12 weeks, divided into two 6-week sequences separated by 2 weeks of interruption. These 2 weeks were necessary to allow the patient to no longer depend on the previous therapy.
  • Gastroenterological surveillance, intestinal transit, nausea, vomiting and neurological surveillance were carried out by the nursing staff, in addition observation of each parameter carried out as part of the study of effectiveness.
  • the tolerance of the product was generally good, except for a few cases of mild intolerance.
  • composition according to the invention are:
  • the results are particularly interesting with regard to the mental state of the patients.
  • the experiment involved 25 patients with an average age of 42.5 years, divided between 10 men and 15 women. The choice was made only on subjects with Mélichs syndrome whose seniority varied from 6 months to 20 years.
  • the dosage and the therapeutic regimen have been established, on the one hand taking into account the level of activity of betahistine and, on the other hand as a function of the galenic form proper to the compositions according to the invention.
  • La.bétahistine was administered at the rate of 3 capsules per day dosed with 12 mg of dimethane sulfonate betahistine.
  • the duration of treatment has been set at least 3 months. This duration could, in some cases, be increased to 6 and even 9 months.
  • Dizziness is a pure, rotary symptom, with the impression of objects moving around the patient.
  • the assessment of clinical efficacy was based on such objective criteria. Before and after each treatment, a labyrinthine examination and an audiogram were performed, and clinical signs were assessed. following: dizziness, nausea, earache, headache and tinnitus.
  • compositions according to the invention show a very clear therapeutic action, that they are very active on Menines syndrome and that prolonged administration requires no particular protection.
  • the action time of the product is 10 days, the duration of action of the product persists throughout the duration of the treatment.
  • compositions according to the invention have been, according to the patients, much better tolerated than the usual tablet form and not delay.

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Abstract

Nouvelle forme galénique d'administration de la Bétahistine et de ses dérivés, son procédé de préparation et médicaments comprenant cette nouvelle forme. NOM du déposant: CHERQUI Jean, Sadia DJIANE Alain, Claude La présente invention a pour objet une nouvelle forme pharmaceutique permettant le traitement des bourdonnemonts d'oreilles et des vertiges du type syndrome de Ménières. La forme pharmaceutique selon l'invention renferme un sel de 2 (méthyl-amino-éthyl) pyridine microencapsulé. Cette nouvelle forme pharmaceutique sert de médicament à action prolongée et à meilleure tolérance.

Description

  • La présente invention a pour objet une nouvelle forme pharmaceutique permettant le traitement des bourdonnements d'oreilles et des vertiges du type syndrome de Ménières.
  • On sait que ce type de symptômes atteint principalement les personnes âgées et que son traitement nécessite des cures prolongées requérant une parfaite tolérance du produit.
  • Le principal produit utilisé jusqu'ici pour le traitement de ces manifestations est le dichlorhydrate de 2 (méthyl-amino-éthyl) pyridine ou dichlorhydrate de Bétahistine. Toutefois ce produit, malgré sa grande valeur thérapeutique, n'a pu trouver une place correspondante sur le marché en raison des précautions d'emploi ou des actions indésirables que son utilisation entraîne. En outre, la durée d'action de ce produit est de courte durée et nécessite le recours à de nombreuses prises quotidiennes. En effet, la posologie quotidienne peut atteindre 48 mg/jour répartis en 6 prises.
  • On sait, en effet, que la bétahistine a une action de type histaminique sur les cellules sécrétrices de la muqueuse gastrique et que son emploi est déconseillé à des patients ayant déjà eu un ulcère gastroduodénal ou souffrant d'hyperchlo- rydie gastrique.
  • Il était donc intéressant de pouvoir disposer d'une nouvelle forme pharmaceutique assurant une diffusion régulière et prolongée du principe actif tout en supprimant les risques d'intolérance.
  • Les formes pharmaceutiques selon l'invention évitent les inconvénients précités et permettent au médecin de disposer d'un nouvel agent thérapeutique dont la sécurité d'emploi et la moindre posologie lui permettent d'envisager un traitement au long cours.
  • Les formes pharmaceutiques selon l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment du diméthane sulfonate de Bétahistine microencapsulé à l'intérieur de petites sphères dont la membrane est semi-perméable. Cette forme pharmaceutique libère progressivement, en fonction de l'élévation du pH des liquides digestifs, la bétahistine.
  • La membrane semi-perméable des compositions selon l'invention est constituée de couches successives concentriques de polymères métacryliques dont l'épaisseur conditionne la vitesse de libération du principe actif. Le principe actif est incorporé à ces microgranules sous forme d'une dispersion dans un excipient ..inerte et disposé dans la masse métacrylique ou de solutions de ces polymères dans un solvant volatil.
  • A titre d'exemple, l'excipient inerte pourra être de l'amidon, du talc, du lactose, du saccharose, de la silice colloïdale, des celluloses, du stéarate de magnésium, du phosphate de magnésium ou de l'alumine.
  • Le polymère métacrylique est de préférence celui vendu sous la marque Eudragit R.
  • Les formes pharmaceutiques selon t'invention sont présentées sous forme de gélules transparentes ou opaques renfermant un nombre déterminé de microgranules ou de poudres, sous forme de suspensions buvables arômatisées ou non.
  • On peut penser que les gélules s'ouvrent dans l'estomac au contact des sucs digestifs et libèrent un nombre important de ces microgranules, ce qui tranforme l'unité de prise en autant de sous unités autonomes. Cette multiplication entraine une grande dispersion réalisant ainsi une absorption satisfaisante et une durée d'action prolongée.
  • Les gélules selon l'invention renferment en général de 10 à 15 mg de principe actif par prise et de préférence 12 mg.
  • La posologie journalière est de 2 à 3 gélules, de préférence 3 gélules. On constate donc que, grâce aux compositions selon l'invention, il est possible d'assurer le traitement des vertiges du type de Ménières avec une posologie réduite de 50% tout en limitant à l'extrême l'apparition d'actions indésirables. La durée du traitement s'échelonne de 6 semaines à 6 mois selon les indications thérapeutiques.
  • Les compositions selon l'invention ont été essayées dans le traitement du vertige de Ménières et dans les troubles de l'insuffisance circulatoire cérébrale. Ces traitements s'adressaient plus particulièrement à des malades âgés (70 ans et plus) néanmoins des malades plus jeunes ont été traités dans des conditions identiques.
    • Exemple de réalisation d'une forme pharmaceutique selon l'invention-
  • On procède à la fabrication d'un grain de départ à base d'amidon, de saccharose et d'acide stéarique.Les grains tamisés sont placés dans une turbine adéquate dont la vitesse et le temps de rotation sont définis de façon à obtenir des grains parfaitement sphériques. Un autre tamisage a lieu et, ensuite, un passage à l'étuve.
  • Une certaine quantité de ces grains est mouillée avec de l'alcool éthylique, puis est enrobée en turbine à l'aide d'une solution de diméthane sulfonate de bétahistine. Talc et acide stéarique sont ajoutés dans le but de faciliter l'enrobage. Les grains sont ensuite passés dans une étuve ventilée.
  • Cette opération est renouvelée plusieurs fois.
  • Lorsqu'elle est terminée, une solution alcoolique de polymères métacryliques est pulvérisée de façon à parfaire l'enrobage. Les micrograins obtenus sont séchés pendant 2 à 4 jours dans une étuve ventilée.
  • On procède ensuite au titrage des microgranules actifs et on incorpore la quantité nécessaire de granules neutres, non enrobés pour arriver à un titre final du mélange de 12 mg de Bétahistine pour 240 mg de microgranules. On procède ensuite à la répartition en gélules, chaque gélule contenant 240 mg de microgranules.
    • Exemple de fabrication pour 100.000 gélules.
  • Figure imgb0001
    Adjuvants de fabrication
  • Eau distillée, éthanol à 95°, acétone.
    • Détermination de la vitesse de libération du diméthane sulfonate de Bétahistine.
  • La libération du diméthane sulfonate de Bétahistine est conforme aux limites suivantes :
    Figure imgb0002
  • Ces contrôles sont effectués dans des conditions bien déterminées et à l'aide d'un appareillage approprié, qui reproduisent les conditions rencontrées dans l'organisme.
  • Ainsi la libération à la 1ère heure est testée avec un suc gastrique artificiel à pH 1,5 et au terme de cette première heure, le suc gastrique est remplacé et les micrograins sont soumis à un suc intestinal artificiel de pH 7,2.
  • L'appareillage utilisé permet de maintenir une agitation constante et une température comprise entre 36,5° et 37,5° C.
  • Chaque fabrication de microgranules peut être ainsi testée et son enrobage modifié en conséquence.
    • Compte-rendu des essais cliniques. A- Troubles de l'insuffisance circulatoire cérébrale.
  • Les essais cliniques ont été effectués sur 40 malades selon la méthodologie du double aveugle et par rapport à un placebo.
  • La durée du traitement a été de 12 semaines se répartissant en deux séquences de 6 semaines séparées par 2 semaines d'interruption. Ces 2 semaines étaient nécessaires pour permettre au malade de ne plus dépendre de la thérapeutique précédente.
  • L'ordre d'administration des traitements a été déterminé par randomisation dont le code, qui nous avait été remis par le fabricant sous pli cacheté, n'a été ouvert qu'en fin d'étude.
  • La distribution des médicaments et leur prise a été réaliséede façon régulière, selon le même protocole, tout au long de l'essai. La standardisation du nursing, auquel nous attachons une grande importance dans l'évolution des thérapeutiques destinées à améliorer la circulation cérébrale de sujets sénescents, a été observée avec une grande rigueur.
  • La réalisation des tests psychométriques destinés à évaluer l'échelle de CRICHTON a été conduite dans le cadre même du service, suivant une méthodologie particulièrement éprouvée.
    • - Cotation des résultats - Ière Evaluation
  • Les résultats ont été évalués sur un double plan clinique et psychique. Cette évaluation a été facilitée par l'utilisation de l'échelle quantitative de Crichton. L'étude systématique des différents paramètres a permis de mettre en évidence après chaque traitement quels ont été les critères les plus améliorés.
  • Nous avons coté les résultats en : Bon, Moyen, Echec, en nous basant sur, d'une part l'état clinique du malade et, d'autre part le nombre d'items améliorés.
    • BON :
  • L'ensemble des paramètres est en amélioration.
    • MOYEN :
  • Une amélioration est enregistrée tant sur Je.plan subjectif qu'objectif. L'évolution des différents paramètres traduit cette amélioration.
    • ECHEC :
  • Il y a persistance de l'asthénie physique et psychique, ce qui est réflété par la stabilité des tests, négatifs au départ, et une stagnation de l'état général clinique.
    • 2°) Contrôle de la tolérance - a) Tolérance biologique -
  • Dans le cadre de la surveillance classique et en fonction des caractéristiques déjà connues de la bétahistine, nous avons effectué, avant et après chacun des traitements, les examens suivants :
    • . Urée
    • . Glycémie
    • . Cholestérol
    • . Transaminases, SGOT/SGPT
    • . Numération globulaire
    • . Formule sanguine
    b) Tolérance clinique -
  • Nous avons attaché une importance toute particulière à la surveillance cardio-vasculaire, aussi nous avons pratiqué un bilan complet :
    • . T.A. avant et après traitement
    • . Rythme cardiaque, avant, pendant et après traitement
    • . E.C.G. avant et après traitement
  • La surveillance gastro-entérologique, transit intestinal, nausées, vomissements et la surveillance neurologique, ont été conduits par le personnel soignant, en complément de l'observation de chaque paramètre effectué dans le cadre de l'étude de l'efficacité.
    • - RESULTATS -
  • La durée du traitement suivi a été de 6 semaines dans les 2-groupes. Les résultats obtenus sont les suivants:
    Figure imgb0003
  • Le score est donc très nettement en faveur du produit actif qui réalise au total :
    Figure imgb0004
    • ANALYSE DES RESULTATS
  • 40 patients ont été traités dans le cadre de cet essai contrôlé, conduit en double aveugle par rapport à un placebo et suivant la technique du "crossing-over". Ces modalités bien respectées, ont eu l'avantage de ne nécessiter qu'un nombre restreint de sujets.
    • - II patients sont de sexe masculin, soit 27,5% du total.
    • - 29 patients sont de sexe féminin, soit 72,5% du total.
  • Ceci correspond au recrutement habituel de bon nombre de services de Gériatrie.
  • Au terme de cette expérimentation, un certain nombre de remarques s'imposent :
    • - aucun malade n'a interrompu son traitement pendant l'essai.
    • - nous n'avons pas observé d'effets secondaires particuliers.
  • La tolérance du produit a été généralement bonne, hormis quelques cas d'intolérance sans gravité.
  • Les symptômes les plus améliorés par la composition selon l'invention sont :
    • Séquence : Placebo - Produit actif :
  • Figure imgb0005
    • Séquence : Principe actif - Placebo:
  • Figure imgb0006
  • Ces résultats indiquent, qu'il n'existe aucun doute sur une activité de la bétahistine au niveau de la circulation cérébrale.
  • Les résultats sont particulièrement intéressants en ce qui concerne l'état psychique des malades.
  • L'amélioration très significative de certains items tels : vertiges, fatigue, céphalées, sommeil, bourdonnements d'oreilles nous confirme son efficacité clinique sur les signes de l'insuffisance circulatoire cérébrale.
    • c) Tolérance biologique -
  • La tolérance biologique a été excellente dans tous les cas :
    • - aucune modification de la formule sanguine
    • - aucune variation de l'urée ou de la glycémie
    • - aucune perturbation des tests hépatiques.
    B) Traitement de la maladie de Ménières -
  • L'expérimentation a porté sur 25 malades d'âge moyen 42,5 ans répartis entre 10 hommes et 15 femmes. Le choix s'est porté uniquement sur des sujets présentant un syndrome de Ménières dont l'ancienneté variait de 6 mois à 20 ans.
  • La posologie et le schéma thérapeutique ont été établis, d'une part en tenant compte du niveau d'activité de la bétahistine et, d'autre part en fonction de la forme galénique propre aux compositions selon l'invention.
  • La.bétahistine a été administrée à raison de 3 gélules par jour dosées à 12 mg de diméthane sulfonate de bétahistine.
  • La durée du traitement a été fixée à 3 mois au moins. Cette durée a pu, dans certains cas, être portée à 6 et même 9 mois.
  • Critères d'évaluation.
  • La crise de Ménières se manifeste par 3 symptômes précis :
    • - vertiges
    • - bourdonnements d'oreilles
    • - surdité
  • Le vertige est un symptôme pur, rotatoire, avec impression de déplacement des objets autour du malade.
  • Il peut durer plusieurs heures et s'accompagne de signes neurovégétatifs spectaculaires.
  • L'appréciation de l'efficacité clinique a été basée sur de tels critères objectifs. On a réalisé avant et après chaque traitement un examen labyrinthique, et un-audiogramme, et on a procédé à l'appréciation des signes cliniques suivants : vertiges, nausées, otalgie, céphalées et acouphènes.
  • Analyse des résultats -
  • Indépendamment de l'évaluation clinique, il est apparu nécessaire de codifier les différents paramètres cliniques précédemment cités comme : très bon, bon, assez bon, moyen et échec.
  • Parallèlement, on a accordé une importance toute spéciale à la surveillance gastro-entérologique ainsi qu'à la tolérance cardiovasculaire et neurologique des compositions selon l'invention.
    • Conclusions -
  • Au terme de l'expérimentation, on a pu constater qu'aucun malade n'a interrompu son traitement, que l'on a observé aucun effet secondaire et que la tolérance des compositions a été très bonne dans l'ensemble.
  • L'essai réalisé sur 25 malades a donné les résultats suivants :
    Figure imgb0007
  • Les résultats obtenus permettent de constater que les compositions selon l'invention manifestent une très nette action thérapeutique, qu'elles sont très actives sur le syndrome de Ménières et que l'administration prolongée ne requière aucune protection particulière.
  • Parmi les symptômes retenus comme critères objectifs d'appréciation il convient de noter que les vertiges ont été améliorés dans 88% des cas, les nausées dans 91% des cas et que les otalgies ont été très améliorées dans tous les cas.
  • En moyenne, le délai d'action du produit est de 10 jours, la durée d'action du produit persiste pendant toute la durée du traitement.
  • Les compositions pharmaceutiques selon l'invention ont été, aux dires des malades, beaucoup mieux tolérées que la forme comprimés usuelle et non retard.
  • La tolérance biologique a été excellente dans tous les cas.

Claims (6)

1°) de nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment du diméthane sulfonate de méthylamino éthyl 2- pyridine microencapsulé à l'intérieur de petites sphères dont la membrane est semi-perméable.
2°) des compositions thérapeutiques selon la revendication I° dans lesquelles les microsphères sont conditionnées en gélules ou présentées en suspension dans un gel buvable.
3°) des compositions pharmaceutiques selon les revendications I° et 2° dans lesquelles la teneur en principe actif s'échelonne entre 10 et 15 mg par prise.
4°) médicaments, notamment pour le traitement du vertige de Ménières, caractérisés en ce qu'ils comprennent la nouvelle forme galénique d'administration du diméthane sulfonate de méthyl amino éthyl 2- pyridine selon la revendication 1°.
1) Procédé d'obtention d'une nouvelle composition pharmaceutique renfermant du diméthanesulfonate de (méthylamino éthyl)-2 pyridine caractérisé en ce qu'on forme un granule neutre constitué par des excipients inertes et de l'acide stéarique sur lequel on dispose des strates successives et alternées de principe actif par pulvérisation d'une solution de diméthanesulfonate de (méthylamino éthyl)-2 pyridine et de matériau d'enrobage à concentration décroissante puis répartit les granules enrobés ainsi obtenus dans des gélules.
2) Les compositions pharmaceutiques à base de diméthanesulfonate de (méthylamino éthyl)-2 pyridine obtenues selon le procédé de la revendication 1.
EP79400195A 1977-07-22 1979-03-27 Nouvelle forme galénique d'administration de la bêtahistine Withdrawn EP0016890A1 (fr)

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