CN106045974B - 一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，包括如下步骤：将一水苯磺酸加入到有机醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将(+)‑(S)‑4‑{4‑[(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有机醇中，控制温度为‑20~20℃，搅拌速度为50~200pm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸有机醇溶液，滴毕，继续保温搅拌，析晶时间为1~5小时后过滤，滤饼用有机醇浇洗，减压干燥，即可获得苯磺酸贝他斯汀，本专利获得的产品颗粒均匀，收率高，除杂效果好，操作性强，生产成本低，效率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药原料药及其合成方法，具体公开了一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法。
背景技术
苯磺酸贝他斯汀化学名为(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸一苯磺酸盐，结构式如下：
。
苯磺酸贝他斯汀是由日本宇部公司研制，田边公司获许可，其片剂于2000年10月首次在日本上市，商品名为Talion，并已在国内进口。用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒（湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症）、神经性耳眠。
在2006年，ISTA制药公司获得了千寿公司苯磺酸贝他斯汀滴眼液在北美的授权，2007年，该公司又获得了田边公司口服使用该药物在北美的授权。2009年8月FDA获许其生产苯磺酸贝他司汀滴眼液，商品名Bepreve，为1.5%滴眼液，10毫升/瓶。用于过敏性结膜炎相关性眼瘙痒的治疗。
目前报道的苯磺酸贝他斯汀合成路线，国内外(EP335586)常见的合成路线如下：
合成路线中，贝他斯汀与苯磺酸成盐反应作为最后一步反应，直接影响着产品的纯度、炽灼残渣和收率，如何做好此步反应是本产品的一个技术难点。
原研公司专利CN1231478中，成盐反应的溶剂使用的五十倍的乙酸乙酯，析晶时间为一周，析晶后再用乙腈重结晶。此方法产品收率较低，生产成本较高，周期长，操作繁琐，生产效率低，不适合工业化生产。
专利TW201406748中，成盐反应使用乙腈做溶剂，溶剂量减少，析晶时间缩短至十五小时。此方法析晶时间仍较长，而且产品在搅拌析晶过程中易先形成油状物，经过长时间搅拌再固化，过程中容易将有机杂质及无机盐包裹在产品中难以去除，因此还需要进一步精制，不适合工业化生产。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供了一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，该方法利析晶颗粒均匀，收率高，除杂效果好，操作性强，生产成本低，效率高，适合工业化生产。
一种苯磺酸贝他斯汀成盐方法，包括如下步骤：
将一水苯磺酸加入到有机醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于有机醇中，控制温度为-20~20℃，搅拌速度为50~200pm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸有机醇溶液，滴毕，继续保温搅拌，析晶时间为1~5小时后过滤，滤饼用有机醇浇洗，减压干燥，即可获得苯磺酸贝他斯汀。
其中，上述步骤中所述(+)-(S) -4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸与一水苯磺酸投料摩尔比为1：0.90~1.10。
其中，上述步骤中所述(+)-(S) -4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸与一水苯磺酸投料摩尔比为0.95~1.05。
其中，上述步骤中所述有机醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。由于(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸为油状物，使用有机醇类作为溶剂可以使产品在成盐过程中不会产生油状物而直接析出固体，并且有机醇类溶剂有非常好的去除无机盐的效果。
其中，上述步骤中所述有机醇，优选异丙醇。
其中，上述步骤中所述温度，优选为-10~10℃。控制较低温度，会降低处理过程中发生酯化反应的风险。
其中，上述步骤中所述析晶时间，优选为1~3小时。加入晶种，使析晶时间大大缩短。
其中，上述步骤中所述搅拌转速，优选为100~150rpm。
本发明与现有技术相比具有以下优势：
1.生产效率高，较文献15小时以上的析晶时间，本专利析晶时间缩短为5小时以内。
2.产品纯度高，纯度可达到99.5%，降解杂质及季铵盐杂质可控制不超过0.1%，炽灼残渣不超过0.2%，并且减少一步精制。
3.产品收率高，成盐收率90%以上。
具体实施情况
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例一：苯磺酸贝他斯汀的制备
将一水苯磺酸(35.51g)加入到异丙醇(35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸(80.00g)溶解于异丙醇240ml中，控制温度0℃，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸异丙醇溶液。滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用异丙醇浇洗。湿品50~60℃减压干燥，得102.30g苯磺酸贝他斯汀，收率：93.49%。送检，纯度99.51%，最大单杂0.07%，炽灼残渣不超过0.2%。
实施例二：苯磺酸贝他斯汀的制备
将一水苯磺酸(35.48g)加入到乙醇 (35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸(80.03g)溶解于乙醇240ml中，控制温度0℃，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸乙醇溶液。滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用乙醇浇洗。湿品50~60℃减压干燥，得100.67g苯磺酸贝他斯汀，收率：92.01%。送检，纯度99.21%，最大单杂0.10%，炽灼残渣不超过0.2%。
实施例三：苯磺酸贝他斯汀的制备
将一水苯磺酸(35.55g)加入到甲醇 (35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸(80.01g)溶解于甲醇240ml中，控制温度0℃，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸甲醇溶液。滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用乙醇浇洗。湿品50~60℃减压干燥，得98.70g苯磺酸贝他斯汀，收率：90.21%。送检，纯度99.28%，最大单杂0.09%，炽灼残渣不超过0.2%。
实施例四：苯磺酸贝他斯汀的制备
将一水苯磺酸(35.58g)加入到异丙醇 (35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸(80.07g)溶解于异丙醇240ml中，控制温度10℃，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸异丙醇溶液。滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用异丙醇浇洗。湿品50~60℃减压干燥，得101.91g苯磺酸贝他斯汀，收率：93.14%。送检，纯度99.42%，最大单杂0.06%，炽灼残渣不超过0.2%。
实施例五：苯磺酸贝他斯汀的制备
将一水苯磺酸(33.48g)加入到异丙醇 (35ml)中，搅拌至完全溶解，备用。然后将(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸(80.03g)溶解于异丙醇240ml中，控制温度-10℃，搅拌速度为150rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸异丙醇溶液。滴毕，继续保温搅拌5小时后过滤，滤饼用异丙醇浇洗。湿品50~60℃减压干燥，得101.64g苯磺酸贝他斯汀，收率：92.89%。送检，纯度99.24%，最大单杂0.09%，炽灼残渣不超过0.2%。
1H-NMR(DMSO-d6): δ12.32(s, 1H), δ9.09(s, 1H), δ8.52-8.44(m, 1H), δ7.83(td, 1H), δ7.69-7.51(m, 3H), δ7.44(d, 2H), δ7.42-7.38(m, 2H), δ7.36-7.31(m, 3H), δ7.29 (m, 1H), δ5.71(s, 1H), δ3.67-3.02(m, 7H), δ2.31(t, 2H), δ2.25-1.50(m, 6H)。
理论上C21H25ClN2O3分子量：388.89（按游离碱计）。质谱分析得到的标题产物的检测数据如下，LC-MS(ESI)： [M+H]+=389.2，[M+Na]+=411.1。
Claims (5)
1.一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将35.51g一水苯磺酸加入到35ml异丙醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将80.00g(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于异丙醇240ml中，控制温度0℃，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸异丙醇溶液；滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用异丙醇浇洗；湿品50～60℃减压干燥，得102.30g苯磺酸贝他斯汀，收率：93.49％；送检，纯度99.51％，最大单杂0.07％，炽灼残渣不超过0.2％。
2.一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将35.48g一水苯磺酸加入到35ml乙醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将80.03g(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于乙醇240ml中，控制温度0℃，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸乙醇溶液；滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用乙醇浇洗；湿品50～60℃减压干燥，得100.67g苯磺酸贝他斯汀，收率：92.01％；送检，纯度99.21％，最大单杂0.10％，炽灼残渣不超过0.2％。
3.一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将35.55g一水苯磺酸加入到35ml甲醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将80.01g(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于甲醇240ml中，控制温度0℃，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸甲醇溶液；滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用乙醇浇洗；湿品50～60℃减压干燥，得98.70g苯磺酸贝他斯汀，收率：90.21％；送检，纯度99.28％，最大单杂0.09％，炽灼残渣不超过0.2％。
4.一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将35.58g一水苯磺酸加入到35ml异丙醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将80.07g(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于异丙醇240ml中，控制温度10℃，搅拌速度为120rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸异丙醇溶液；滴毕，继续保温搅拌3小时后过滤，滤饼用异丙醇浇洗；湿品50～60℃减压干燥，得101.91g苯磺酸贝他斯汀，收率：93.14％；送检，纯度99.42％，最大单杂0.06％，炽灼残渣不超过0.2％。
5.一种苯磺酸贝他斯汀成盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将33.48g一水苯磺酸加入到35ml异丙醇中，搅拌至完全溶解，备用；然后将80.03g(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶基}正丁酸溶解于异丙醇240ml中，控制温度-10℃，搅拌速度为150rpm下，加入少量苯磺酸贝他斯汀晶种，滴加上述苯磺酸异丙醇溶液；滴毕，继续保温搅拌5小时后过滤，滤饼用异丙醇浇洗；湿品50～60℃减压干燥，得101.64g苯磺酸贝他斯汀，收率：92.89％；送检，纯度99.24％，最大单杂0.09％，炽灼残渣不超过0.2％。
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