CN102070625A - 一种伊潘立酮的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种伊潘立酮的结晶方法,通过向伊潘立酮乙酸乙酯溶液中加入晶种,控制温度和搅拌速度的方法制得高纯度的伊潘立酮晶体。本发明不仅收率高,而且伊潘立酮粗品经过一次结晶后即可达到符合药用纯度要求的伊潘立酮,非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗精神分裂症药物伊潘立酮的一种结晶方法。
背景技术
伊潘立酮,结构式如式(I),化学名称为1-(4-(3-(4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基)丙氧基)-3-甲氧苯基)乙基酮。
伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂,对5-羟色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受体高亲和性,对多巴胺D4和5-羟色胺5HT6、5HT7和去甲肾上腺素NEα1受体中度亲和性,对5HT1A、多巴胺D1和组胺H1受体低亲和性,对胆碱能蕈毒碱受体无可检测的亲和性。伊潘立酮通过对多巴胺D2、D3、5-羟色胺5HT1A和去甲肾上腺素NEα1/α2c受体阻断发挥作用,属非典型精神抑制药。
伊潘立酮一般是通过通式(II)1-[4-(3-取代丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮与通式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑在碱性条件下反应得到。
其中X为卤素原子
伊潘立酮的结晶方法目前未见有文献报道,在美国专利说明书US5776963中也只是在合成伊潘立酮的过程中简单的提到使用乙醇对伊潘立酮重结晶。依照US5776963说明书,由式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在碳酸钾存在下,在二甲基甲酰胺(DMF)中加热到90℃反应16小时合成得到伊潘立酮粗品,经乙醇重结晶两次得到伊潘立酮。该方法使用极性大的乙醇作为结晶溶剂,由于乙醇对原料IV、V以及极性较小的杂质相对溶解度较小,反应未完全的原料IV、V以及极性较小的杂质会和伊潘立酮夹带着共同析出,影响伊潘立酮的结晶效果,需要结晶两次纯化伊潘立酮;而结晶过程中在没有晶种诱导的结晶的情况下,结晶溶液往往是以过饱和状态存在的,这就导致大量的伊潘立酮随结晶母液丢失。因此使用乙醇作为结晶溶剂产品损失大,且收率不高,不适合于工业化大生产。
发明内容
本发明提供一种伊潘立酮的结晶方法,使伊潘立酮粗品经过一次结晶后即可达到符合纯度要求的伊潘立酮。
本发明所述的伊潘立酮粗品是通过美国专利US5776963说明书中描述的由式(V)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐与式(IV)1-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧苯基]乙基酮在碳酸钾存在下,在二甲基甲酰胺(DMF)中加热到90℃反应16小时合成得到伊潘立酮粗品。
本发明所述使用适量的结晶溶剂乙酸乙酯将伊潘立酮粗品加热溶解,通过实验发现乙酸乙酯对对伊潘立酮粗品热溶性很好,伊潘立酮乙酸乙酯溶液降温后伊潘立酮容易析出,因此乙酸乙酯对伊潘立酮是一种良好的结晶溶剂;当乙酸乙酯用量:相对于1g伊潘立酮粗品,乙酸乙酯用量为4~6ml时,伊潘立酮的纯化结晶效果最好。
本发明所述将伊潘立酮溶液缓慢冷却至40~60℃,一是为了使伊潘立酮溶液通过降温后达到一个过饱和状态,并维持这种过饱和状态不自发形成晶核,产生初始结晶;二是为了在加入晶种时控制伊潘立酮溶液中的晶核数量。实验研究发现当温度控制在50~55℃时,伊潘立酮溶液能在一段时间保持这种状态,不会产生初始结晶时的浑浊,并且在加入晶种后保持合适的晶核数量。
本发明所述加入1~5%(相对于伊潘立酮粗品重量)伊潘立酮晶种,是为了在结晶过程中,向结晶溶液加入合适粒度及数量的晶种,控制晶体质量,获得粒度均匀的产品;优选3%(相对于伊潘立酮粗品重量)伊潘立酮晶种。
本发明所述控制搅拌速度60~120r/min,恒温搅拌1~3小时,是为了在整个结晶过程中保持温和搅拌,使晶种较均匀地悬浮在整个溶液中,减少二次成核数量,使被结晶的物质只在晶种表向上生长。优选搅拌速度为60~80r/min,恒温搅拌时间为2~2.5小时。
本发明所述搅拌下缓慢降温至室温,继续搅拌3~7小时,是为了使结晶溶液的过饱和度增大,有利于晶体的充分生长和沉淀析出。优选5~6小时。本发明所述将所得的晶浆过滤,乙酸乙酯洗涤晶体,干燥后得到伊潘立酮晶体。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明,但不限制本发明。
实施例1
向反应瓶中加入100g伊潘立酮粗品、500ml乙酸乙酯,加热升温至80℃搅拌溶解,趁热滤去不溶性物质。将所得的伊潘立酮溶液缓慢冷却至50℃,缓慢加入3g伊潘立酮晶种,以60r/min的转速搅拌溶液,并在此温度下恒温搅拌2小时;然后将伊潘立酮结晶溶液缓慢冷却至室温,继续搅拌5小时,减压抽滤分离晶浆,乙酸乙酯洗涤晶体,真空干燥后得到伊潘立酮78.6g,收率:78.6%,纯度(HPLC测定):99.5%。
所得伊潘立酮经日本Rigaku D/max 2550PC全自动多晶X射线衍射仪(铜对阴极)测定并以晶面间距d、布拉格2θ角、强度和相对强度(以最强射线的百分数表示)表示如下:
实施列2
向反应瓶中加入100g伊潘立酮粗品、600ml乙酸乙酯,加热升温至70℃搅拌溶解,趁热滤去不溶性物质。将所得的伊潘立酮溶液缓慢冷却至40℃,缓慢加入1.5g伊潘立酮晶种,以60r/min的转速搅拌溶液,并在此温度下恒温搅拌1小时;然后将伊潘立酮结晶溶液缓慢冷却至室温,继续搅拌3小时,减压抽滤分离晶浆,乙酸乙酯洗涤晶体,真空干燥后得到伊潘立酮76.7g,收率:76.7%,纯度(HPLC测定):99.5%。
实施列3
向反应瓶中加入100g伊潘立酮粗品、400ml乙酸乙酯,加热升温至75℃搅拌溶解,趁热滤去不溶性物质。将所得的伊潘立酮溶液缓慢冷却至55℃,缓慢加入5g伊潘立酮晶种,以80r/min的转速搅拌溶液,并在此温度下恒温搅拌3小时;然后将伊潘立酮结晶溶液缓慢冷却至室温,继续搅拌7小时,减压抽滤分离晶浆,乙酸乙酯洗涤晶体,真空干燥后得到伊潘立酮80.1g,收率:80.1%,纯度(HPLC测定):99.5%。
实施列4
向反应瓶中加入100g伊潘立酮粗品、500ml乙酸乙酯,加热升温至80℃搅拌溶解,趁热滤去不溶性物质。将所得的伊潘立酮溶液缓慢冷却至60℃,缓慢加入3g伊潘立酮晶种,以70r/min的转速搅拌溶液,并在此温度下恒温搅拌1.5小时;然后将伊潘立酮结晶溶液缓慢冷却至室温,继续搅拌6小时,减压抽滤分离晶浆,乙酸乙酯洗涤晶体,真空干燥后得到伊潘立酮77.5g,收率:77.5%,纯度(HPLC测定):99.5%。
Claims (8)
1.一种伊潘立酮的结晶方法,其特征在于包括以下步骤:
a)使用适量的结晶溶剂乙酸乙酯将伊潘立酮粗品在70~80℃时搅拌溶解,趁热过滤,滤去溶液中的不溶性杂质,得到澄清的伊潘立酮溶液;
b)将伊潘立酮溶液缓慢冷却至40~60℃;
c)缓慢加入1~5%(相对于伊潘立酮粗品重量)伊潘立酮晶种;
d)控制搅拌速度60~120r/min,恒温搅拌1~3小时;
e)搅拌下缓慢降温至室温,继续搅拌3~7小时;
f)将所得的晶浆过滤,乙酸乙酯洗涤晶体,干燥后得到伊潘立酮晶体。
3.根据权利要求1的步骤a)所述的伊潘立酮的结晶方法,其特征在于结晶溶剂乙酸乙酯用量相对于1g伊潘立酮粗品所需用量为4~6ml。
4.根据权利要求1的步骤b)所述的伊潘立酮的结晶方法,其特征在于所述的伊潘立酮溶液缓慢冷却温度为50~55℃。
5.根据权利要求1的步骤c)所述的伊潘立酮的结晶方法,其特征在于其中加入了3%(相对于伊潘立酮粗品重量)伊潘立酮晶种.
6.根据权利要求1的步骤d)所述的伊潘立酮的结晶方法,其特征在于搅拌速度为60~80r/min.
7.根据权利要求1的步骤d)所述的伊潘立酮的结晶方法,其特征在于其中恒温搅拌时间为2~2.5小时.
8.根据权利要求1的步骤f)所述的伊潘立酮的结晶方法,其特征在于其中室温搅拌时间为5~6小时。
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