CN110615768A - 一种GnRHR药物的A晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种GnRHR药物的A晶型及其制备方法，本发明首次提供了具有特定晶型的GnRHR药物。通过GnRHR药物溶解，之后降温析晶，可以得到GnRHR药物的A晶型。将本发明的一些实例，可以稳定地制备得到GnRHR药物的A晶型。本发明的一些组合物实例，具有更易于控制的质量。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的新晶型及其制备方法，特别涉及一种GnRHR药物的A晶型及其制备方法。
背景技术
子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症的困扰，其发病年龄多在30～49岁。生育期妇女的发病率为6％～10％，约占不孕症患者的70％～80％。目前，其病因并不明确，且尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。目前该病的治疗方法主要为口服避孕药、孕激素、雄激素类衍生物、促性腺激素释放激素激动剂、米非司酮、促性腺激素释放激素(GnRHR)拮抗剂、芳香化酶抑制剂，免疫治疗，手术等。
WO2005007165A报道了GnRHR药物的合成方法，以2-氟-6-三氟甲基苯甲腈为原料，通过硼烷将氰基还原，然后与尿素在盐酸的作用下缩合得到1-(2-氟-6-三氟甲基苯乙基)脲中间体，接着与二聚乙烯酮环合反应得到中间体1-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，经过溴代、胺的烷基化反应后再与2-氟-3-甲氧基苯硼酸发生Suzuki偶联反应并脱Boc保护基，最后再与4-溴代正丁酸乙酯经过缩合、水解反应得到最终产物。该路线反应步骤过长，工艺操作较繁琐，硼烷作为氰基的还原剂，毒性大且易燃，不适合大规模工业化生产。而且需要使用四(三苯基膦)钯催化苯硼酸与中间体发生Suzuki偶联反应，路线总收率较低，放大生产成本高。该文件中，并未公开其产物是否具有特定的晶型。
CN108586359A公开了恶拉戈利的合成方法，由中间体化合物5和化合物10反应得到化合物11，继而水解得到最终产物。并且公开了两种合成化合物5的制备方式，方法一是5-溴-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物1与2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯化合物2发生缩合反应得到中间体3，再与格氏试剂偶联制得目标中间体5；方法2是1-卤代-3-氟-2甲氧基苯化合物6与乙酰乙酸酯7通过偶联反应得到化合物8，再与GnRHR药物经缩合环化反应得到目标中间体。其合成路线如下：
该工艺虽然缩短了反应步骤，并且避免了贵金属催化剂的使用。但是该文件同样未公开有制备得到具有特定晶型的化合物。
GnRHR药物(elagolix，恶拉戈利)的原研公司纽罗克里生物科学有限公司(Neurocrine Biosciences Inc)申请了一系列的相关专利，但是均未公开具有特定晶型的GnRHR药物。
同一化合物的不同晶型具有不同的性质，如热稳定性，溶解性等存在一定的差异。对于药物而言，单一晶型的化合物在溶解性、生物利用度、稳定性等方面具有更好的同一性，往往可以更好地进行质量控制，有利于获得质量更为稳定的产品。)如何制备得到GnRHR药物的单晶型，以获得质量更为可控的产品，是有待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的空白，提供一种具有特定晶型的GnRHR药物及其制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供：
一种GnRHR药物的A晶型，所述晶型的X射线衍射图在2θ值为17.8±0.2°、18.6±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°、28.8±0.2°、31.5±0.2°、32.0±0.2°、33.7±0.2°、45.3±0.2°、48.6±0.2°、56.3±0.2°、66.1±0.2°、75.1±0.2°具有特征峰。
本发明的第二个方面，提供：
本发明第一个方面所述GnRHR药物的A晶型的制备方法，包括如下步骤：
1)将GnRHR药物溶于至GnRHR药物的良性溶剂中，去除不溶杂质，得到GnRHR药物溶液；
2)向所述GnRHR药物溶液滴加GnRHR药物的不良溶剂，滴加时，控制所述GnRHR药物溶液和所述不良溶剂的温度为40～80℃；
3)滴加完毕后，降温，保温析出晶体，过滤干燥得到GnRHR药物的A晶型。
在一些制备方法的实例中，所述GnRHR药物在所述良性溶剂的溶解度不小于0.1g/mL；优选的，所述良性溶剂选自水、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮、四氢呋喃、甲基异丁酮、2-丁酮、乙腈、醋酸异丙酯和乙酸乙酯中的至少一种。
在一些制备方法的实例中，所述GnRHR药物在所述不良溶剂的溶解度不超过0.01g/mL；优选的，所述不良溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、庚烷、己烷、戊烷、辛烷和石油醚中的至少一种。
在一些制备方法的实例中，所述GnRHR药物溶液中，GnRHR药物的浓度为(5～15)g/100ml溶剂；或所述GnRHR药物和良性溶剂的质量体积比为1g：(2～4)ml。
在一些制备方法的实例中，所述降温的程序为：
以0.3～0.5℃/每分钟的降温速度，从50±5℃降温至40±5℃，并保温1～2h；
以0.5～1.0℃/每分钟的降温速度，从40±5℃降温至25±5℃，并保温1～2h；
以0.2～0.5℃/每分钟的降温速度，从25±5℃降温至5±5℃，并保温3～5h。
在一些制备方法的实例中，降温至30～60℃时，加入GnRHR药物的A晶型促进结晶。
在一些制备方法的实例中，所述保温析出晶体的温度为0～10℃。
在一些制备方法的实例中，所述良性溶剂：所述不良溶剂的体积比为(1～3)：(3～15)，优选为1：(3～6)，进一步为1：(5～6)。
本发明的第三个方面，提供：
一种组合物，其活性成分包括本发明第一个方面所述GnRHR药物的A晶型，或按本发明第二个方面所述制备方法制备得到的GnRHR药物的A晶型。
本发明的有益效果是：
本发明首次提供了具有特定晶型的GnRHR药物。
本发明的一些实例，可以稳定地制备得到GnRHR药物的A晶型。
本发明的一些组合物实例，具有更易于控制的质量。
附图说明
图1是GnRHR药物的晶型A的XRD图谱。
图2是GnRHR药物的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明的第一个方面，提供：
一种GnRHR药物的A晶型，所述晶型的X射线衍射图在2θ值为17.8±0.2°、18.6±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°、28.8±0.2°、31.5±0.2°、32.0±0.2°、33.7±0.2°、45.3±0.2°、48.6±0.2°、56.3±0.2°、66.1±0.2°、75.1±0.2°具有特征峰。
所述GnRHR药物的结构式为
本发明的第二个方面，提供：
本发明第一个方面所述GnRHR药物的A晶型的制备方法，包括如下步骤：
1)将GnRHR药物溶于至GnRHR药物的良性溶剂中，去除不溶杂质，得到GnRHR药物溶液；
2)向所述GnRHR药物溶液滴加GnRHR药物的不良溶剂，滴加时，控制所述GnRHR药物溶液和所述不良溶剂的温度为40～80℃；
3)滴加完毕后，降温，保温析出晶体，过滤干燥得到GnRHR药物的A晶型。
为获得较大的溶解度，方便后续结晶，良溶剂的温度优选为40～80℃；滴加的速度可以根据反应情况进行相应的调整。
在一些制备方法的实例中，所述GnRHR药物在所述良性溶剂的溶解度不小于0.1g/mL；优选的，所述良性溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮、四氢呋喃、甲基异丁酮、2-丁酮、乙腈、醋酸异丙酯和乙酸乙酯中的至少一种。优选溶解度大的良性溶剂，以获得更高的产率。
在一些制备方法的实例中，所述GnRHR药物在所述不良溶剂的溶解度不超过0.01g/mL；优选的，所述不良溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、庚烷、己烷、戊烷、辛烷和石油醚中的至少一种。优选溶解度小的不良溶剂，以获得更高的产率。
在一些制备方法的实例中，所述GnRHR药物溶液中，GnRHR药物的浓度为(5～15)g/100ml溶剂；或所述GnRHR药物和良性溶剂的质量体积比为1g：(2～4)ml。这样在降温的过程中，可以获得更多的晶体。
在一些制备方法的实例中，所述降温的程序为：
以0.3～0.5℃/每分钟的降温速度，从50±5℃降温至40±5℃，并保温1～2h；
以0.5～1.0℃/每分钟的降温速度，从40±5℃降温至25±5℃，并保温1～2h；
以0.2～0.5℃/每分钟的降温速度，从25±5℃降温至5±5℃，并保温3～5h。
这种降温处理，有利于GnRHR药物的A晶型的形成。
在一些制备方法的实例中，降温至30～60℃时，加入预先制备得到的GnRHR药物的A晶型促进结晶。
在一些制备方法的实例中，所述保温析出晶体的温度为0～10℃。这样可以得到颗粒大小合适，纯度较高的GnRHR药物A晶型。
在一些制备方法的实例中，所述良性溶剂：所述不良溶剂的体积比为(1～3)：(3～15)，优选为1：(3～6)，进一步为1：(5～6)。这样可以更好地促进GnRHR药物A晶型的形成。具体的混合比可以根据实际反应的情况进行相应的调整。
本发明的第三个方面，提供：
一种组合物，其活性成分包括本发明第一个方面所述GnRHR药物的A晶型，或按本发明第二个方面所述制备方法制备得到的GnRHR药物的A晶型。
以下实施例中使用的GnRHR药物的结构式为无定型晶，HPLC纯度不低于99.0％。
实施例1：
1)150mL三口瓶加入15mL甲基异丁酮、5g GnRHR药物，氮气置换，氮气保护下升温至50±5℃，保温1h，保温过滤；
2)滤液继续保温50±5℃，缓慢滴加正庚烷90mL，控制滴加速度为2～3mL/min；
3)滴加完毕，0.3～0.5℃/每分钟的降温速度，从50±5℃降温至40±5℃，并保温1～2h；以0.5～1.0℃/每分钟的降温速度，从40±5℃降温至25±5℃，并保温1～2h；以0.2～0.5℃/每分钟的降温速度，从25±5℃降温至5±5℃，并保温3～5h后过滤；
4)滤饼用10mL预冷的正庚烷淋洗，湿品在60℃下真空干燥，得3.9g白色粉末GnRHR药物的A晶型。
收率78％，通过X-射线粉末衍射(图1)确认为A晶型。HPLC纯度99.80％(图2)。所得固体的X-射线粉末衍射的特征峰数据如表1所示。
表1、制得的GnRHR药物的晶型A的X-射线粉末衍射特征峰数据
实施例2：
1)150mL三口瓶加入20mL 2-丁酮、8g GnRHR药物，氮气置换，氮气保护下升温至50±5℃，保温1h，保温过滤；
2)滤液继续保温50±5℃，缓慢滴加甲基叔丁基醚100mL，控制滴加速度为2～3mL/min；
3)滴加完毕，0.3～0.5℃/每分钟的降温速度，从50±5℃降温至40±5℃，并保温1～2h；以0.5～1.0℃/每分钟的降温速度，从40±5℃降温至25±5℃，并保温1～2h；以0.2～0.5℃/每分钟的降温速度，从25±5℃降温至5±5℃，并保温3～5h后过滤；
4)滤饼用16mL预冷的2-丁酮/甲基叔丁基醚混合液淋洗，湿品在60℃下真空干燥，得6.1g白色粉末。
收率76％，通过X-射线粉末衍射确认为GnRHR药物的A晶型。
实施例3：
1)250mL三口瓶加入20mL甲醇、10g GnRHR药物，氮气置换，氮气保护下升温至50±5℃，保温1h，保温过滤；
2)滤液继续保温50±5℃，缓慢滴加甲醇/异丙醚(体积比1：10)混合溶液120mL，控制滴加速度为2～3mL/min；
3)滴加完毕，0.3～0.5℃/每分钟的降温速度，从50±5℃降温至40±5℃，并保温1～2h；以0.5～1.0℃/每分钟的降温速度，从40±5℃降温至25±5℃，并保温1～2h；以0.2～0.5℃/每分钟的降温速度，从25±5℃降温至5±5℃，并保温3～5h后过滤；
4)滤饼用20mL预冷的异丙醚混合液淋洗，湿品在60℃下真空干燥，得7.2g白色粉末。收率72％，通过X-射线粉末衍射确认为GnRHR药物的A晶型。
对比例1：
1)250mL三口瓶加入20mL甲醇、10g GnRHR药物，氮气置换，氮气保护下升温至50±5℃，保温1h，保温过滤；
2)滤液继续保温50±5℃，缓慢滴加甲醇/异丙醚(体积比1：10)混合溶液120mL，控制滴加速度为2～3mL/min；
3)滴加完毕，冰水降温至5±5℃，无固体析出，体系分层，下层呈淡黄色液体，无晶体形成。
Claims (10)
1.一种GnRHR药物的A晶型，所述晶型的X射线衍射图在2θ值为17.8±0.2°、18.6±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°、28.8±0.2°、31.5±0.2°、32.0±0.2°、33.7±0.2°、45.3±0.2°、48.6±0.2°、56.3±0.2°、66.1±0.2°、75.1±0.2°具有特征峰。
2.权利要求1所述GnRHR药物的A晶型的制备方法，包括如下步骤：
1)将GnRHR药物溶于至GnRHR药物的良性溶剂中，去除不溶杂质，得到GnRHR药物溶液；
2)向所述GnRHR药物溶液滴加GnRHR药物的不良溶剂，滴加时，控制所述GnRHR药物溶液和所述不良溶剂的温度为40～80℃；
3)滴加完毕后，降温，保温析出晶体，过滤干燥得到GnRHR药物的A晶型。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述GnRHR药物在所述良性溶剂的溶解度不小于0.1g/mL；优选的，所述良性溶剂选自水、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮、四氢呋喃、甲基异丁酮、2-丁酮、乙腈、醋酸异丙酯和乙酸乙酯中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述GnRHR药物在所述不良溶剂的溶解度不超过0.01g/mL；优选的，所述不良溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、庚烷、己烷、戊烷、辛烷和石油醚中的至少一种。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述GnRHR药物溶液中，GnRHR药物的浓度为(5～15)g/100ml溶剂；或所述GnRHR药物和良性溶剂的质量体积比为1g：(2～4)ml。
6.根据权利要求2～4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述降温的程序为：
以0.3～0.5℃/每分钟的降温速度，从50±5℃降温至40±5℃，并保温1～2h；
以0.5～1.0℃/每分钟的降温速度，从40±5℃降温至25±5℃，并保温1～2h；
以0.2～0.5℃/每分钟的降温速度，从25±5℃降温至5±5℃，并保温3～5h。
7.根据权利要求2～4任一项所述的制备方法，其特征在于：降温至30～60℃时，加入GnRHR药物的A晶型促进结晶。
8.根据权利要求2～4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述保温析出晶体的温度为0～10℃。
9.根据权利要求2～6任一项所述的制备方法，其特征在于：所述良性溶剂：所述不良溶剂的体积比为(1～3)：(3～15)，优选为1：(3～6)，进一步为1：(5～6)。
10.一种组合物，其特征在于：其活性成分包括权利要求1所述GnRHR药物的A晶型，或按权利要求2～9任一项所述制备方法制备得到的GnRHR药物的A晶型。
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|---|---|
| CN (1) | CN110615768A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112920125A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-06-08 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种恶拉戈利钠的纯化方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140288031A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods of treating heavy menstrual bleeding |
| US20170320836A1 (en) * | 2007-11-07 | 2017-11-09 | Helen Chou | Processes for the preparation of uracil derivatives |
| CN108586359A (zh) * | 2018-06-26 | 2018-09-28 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恶拉戈利的合成方法 |
| WO2018198086A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Lupin Limited | Process for the preparation of elagolix and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2018224063A2 (en) * | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Zentiva, K.S. | Solid forms of elagolix |
| US20190054027A1 (en) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Abbvie Inc. | Solid Pharmaceutical Formulations for Treating Endometriosis, Uterine Fibroids, Polycystic Ovary Syndrome or Adenomyosis |
| CN109651265A (zh) * | 2019-02-16 | 2019-04-19 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种Elagolix的制备方法 |
| CN109810065A (zh) * | 2019-02-16 | 2019-05-28 | 安徽华胜医药科技有限公司 | 一种恶拉戈利的合成方法 |
-
2019
- 2019-09-12 CN CN201910865647.3A patent/CN110615768A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170320836A1 (en) * | 2007-11-07 | 2017-11-09 | Helen Chou | Processes for the preparation of uracil derivatives |
| US20140288031A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods of treating heavy menstrual bleeding |
| WO2018198086A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Lupin Limited | Process for the preparation of elagolix and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2018224063A2 (en) * | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Zentiva, K.S. | Solid forms of elagolix |
| US20190054027A1 (en) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Abbvie Inc. | Solid Pharmaceutical Formulations for Treating Endometriosis, Uterine Fibroids, Polycystic Ovary Syndrome or Adenomyosis |
| CN108586359A (zh) * | 2018-06-26 | 2018-09-28 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种恶拉戈利的合成方法 |
| CN109651265A (zh) * | 2019-02-16 | 2019-04-19 | 安徽诺全药业有限公司 | 一种Elagolix的制备方法 |
| CN109810065A (zh) * | 2019-02-16 | 2019-05-28 | 安徽华胜医药科技有限公司 | 一种恶拉戈利的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PONTIS ALESSANDRO ET AL.: "Research development of a new GnRH antagonist (Elagolix)for the treatment of endometriosis: a review of the literature", 《ARCH GYNECOL OBSTET 》 * |
| 方亮: "《药剂学（第3版）》", 31 March 2016, 中国医药科技出版社 * |
| 李春杏，刘桦: "子宫内膜异位症治疗新药恶拉戈利的药理作用与临床评价", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112920125A (zh) * | 2021-02-04 | 2021-06-08 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种恶拉戈利钠的纯化方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20191227 |