CN106810534A - 艾氟康唑晶型及其制备方法 - Google Patents
艾氟康唑晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106810534A CN106810534A CN201510867230.2A CN201510867230A CN106810534A CN 106810534 A CN106810534 A CN 106810534A CN 201510867230 A CN201510867230 A CN 201510867230A CN 106810534 A CN106810534 A CN 106810534A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- efinaconazole
- temperature
- itraconazole
- degrees
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 17
- 235000010894 Artemisia argyi Nutrition 0.000 title abstract 5
- 244000030166 artemisia Species 0.000 title abstract 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 5
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 5
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 title abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 7
- NFEZZTICAUWDHU-RDTXWAMCSA-N efinaconazole Chemical compound N1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCC(=C)CC1 NFEZZTICAUWDHU-RDTXWAMCSA-N 0.000 claims description 63
- 229960003937 efinaconazole Drugs 0.000 claims description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 14
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical compound C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004904 fingernail bed Anatomy 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本发明公开了艾氟康唑晶型Ⅰ及其制备方法，其中在所述艾氟康唑晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ在7.68°±0.2°、15.38°±0.2°、16.70°±0.2°处具有特征峰。所得艾氟康唑晶型I未见报道，该晶型纯度高、单杂少，而且其制备工艺简洁，反应条件温和，产品收率高，安全环保，有利于艾氟康唑晶型产品的工业化大生产。所得晶体能高纯度的从体系中析出，可以有效的去除反应过程中的杂质，提高了生产效率，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体而言，本发明涉及艾氟康唑晶型Ⅰ及其制备方法。
背景技术
艾氟康唑(式1所示化合物)是抗真菌治疗灰指甲的用药，被开发用于局部远端侧位甲下甲真菌(DLSO)的治疗。DLSO是一种最为常见的甲真菌病，致病菌先侵入远端甲下甲床，甲床下角质增生、增厚，甲板可变为白色、棕色至灰褐色，表面凹凸不平，失去光泽，甲板缺失、松脆。
然而，目前尚未见艾氟康唑的晶型报道。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种纯度高、单杂少的艾氟康唑的晶型的制备方法。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种艾氟康唑晶型Ⅰ。根据本发明的实施例，在所述艾氟康唑晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ在7.68°±0.2°、15.38°±0.2°、16.70°±0.2°处具有特征峰。发明人惊奇地发现，本发明的艾氟康唑晶型Ⅰ纯度高，单杂少，纯度≥99.5％。
另外，根据本发明实施例的艾氟康唑晶型Ⅰ还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，在所述晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ进一步在10.56±0.2°、12.46°±0.2°、18.89°±0.2°具有特征峰。
根据本发明的实施例，所述艾氟康唑晶型Ⅰ具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施例，在所述艾氟康唑晶型I的DSC分析中，所述艾氟康唑晶型I在88.3℃有吸热峰。
根据本发明的实施例，所述艾氟康唑晶型Ⅰ具有如图1所示的DSC图谱，如图2所示的TG图谱。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备前面所述的艾氟康唑晶型Ⅰ的方法，该方法包括以下步骤：(1)将艾氟康唑与有机溶剂混合，以便获得含有艾氟康唑和有机溶剂的第一混合物；(2)将第一混合物进行加热溶解，然后缓慢降至室温，进而进行降温析晶，以便获得含有艾氟康唑晶体的第二混合物；(3)从所述第二混合物中分离所述晶体，并对所分离的晶体进行真空干燥，以便获得所述艾氟康唑晶型Ⅰ。
根据本发明的实施例，该方法的制备工艺简洁、易于实施，反应条件温和，产品收率高，收率高，可达90.0％～95.0％，不需要多次纯化，产品纯度高，纯度≥99.5％，安全环保，有利于艾氟康唑晶型产品的工业化大生产。
另外，根据本发明上述实施例的制备艾氟康唑晶型Ⅰ的方法还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，所述有机溶剂为选自异丙醇、甲基叔丁基醚、庚烷、己烷、环己烷、二氧六环的至少一种，优选庚烷、己烷、环己烷和二氧六环中的至少一种，更优选庚烷或者己烷。由此，在较高温度下能够使产品很好溶解，当温度降低时又能够析出。
根据本发明的实施例，所述艾氟康唑与所述有机溶剂的重量体积比为1∶2～1∶10，优选1∶3～1∶5，更优选1∶3。由此，产品在溶解后降温能够析出且利于搅拌。
根据本发明的具体实施例，在制备艾氟康唑晶型Ⅰ过程中，原料的计算，艾氟康唑以克计，溶剂体积以毫升计。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，所述加热溶解的温度为40-50摄氏度。
发明人发现，降温速度过快会导致析晶速度过快，导致单杂纯化效果较差。因而，根据本发明的实施例，在步骤(2)中，以每小时5-15摄氏度，优选每小时10摄氏度的降温速率降至室温。由此，可以通过控制析晶速度控制产品的纯化效果。
如前所述，降温速度过快会导致析晶速度过快，导致单杂纯化效果较差。因而，根据本发明的实施例，在步骤(2)中，以每小时5-15摄氏度，优选每小时降温10摄氏度的降温速率进行所述降温析晶。由此，可以通过控制析晶速度控制产品的纯化效果。
其中，析晶时间过短会有部分产品没有析晶完全，从而导致收率偏低。因而，根据本发明的实施例，在步骤(2)中，进行所述降温析晶2-3小时。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，进行所述真空干燥6-8小时。
本发明的艾氟康唑晶型Ⅰ及其制备方法具有下列优点的至少之一：
1、制备一种没有文献报道的艾氟康唑晶型Ⅰ，并且经过XRD数据显示其为没有文献报道的晶型化合物，该化合物能够稳定存在。
2、本发明制得的艾氟康唑Ⅰ晶型纯度高、单杂少。
3、本发明的制备艾氟康唑晶型Ⅰ的方法，制备工艺简洁、易于实施，反应条件温和， 产品收率高，收率高，可达90.0％～95.0％，不需要多次纯化，产品纯度高，纯度≥99.5％，安全环保，有利于艾氟康唑晶型产品的工业化大生产。
4、在本发明的制备艾氟康唑晶型Ⅰ的方法中，所得晶体能高纯度的从体系中析出，可以有效的去除反应过程中的杂质，提高了生产效率，降低了生产成本。
本发明附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为根据本发明实施例3的艾氟康唑晶型Ⅰ的热DSC图；
图2为根据本发明实施例3的艾氟康唑晶型Ⅰ的热TG图；
图3为根据本发明实施例3的艾氟康唑晶型Ⅰ的核磁氢谱图；
图4为根据本发明实施例3的艾氟康唑晶型Ⅰ的X射线衍射图；
图5为根据本发明实施例4的艾氟康唑晶型Ⅰ的X射线衍射图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
一般方法
下列实施例中，制备艾氟康唑的一般方法主要包括以下步骤：
(1)称取艾氟康唑粗品，加入有机溶剂加热溶解，降温析晶；
(2)过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，烘干，得艾氟康唑的Ⅰ晶型。
其中，
X-射线衍射仪信息如下：
仪器型号：日本Rigaku Corporation D/max-γA型衍射仪，
测定条件：Cu靶Kα射线；管压：40KV；管流：50mA；狭缝：DS 1°，RS：0.15mm，SS:1°。
热分析(TGA和DSC)仪器和检测条件：
仪器型号：美国PerkinElmer Thermal Analysis差热分析仪，
测定条件：升温速率：15℃/min；气氛：氮气。
液相色谱检测方法：
色谱柱：C18，
流动相A：0.02％乙酸水溶液，
流动相B：乙腈，
梯度：
| 时间(分) | A(％) | B(％) |
| 0 | 65 | 35 |
| 3 | 65 | 35 |
| 6 | 45 | 55 |
| 25 | 45 | 55 |
| 30 | 20 | 80 |
| 35 | 20 | 80 |
| 36 | 65 | 35 |
| 42 | 65 | 35 |
柱温：30℃波长：260nm。
实施例1艾氟康唑粗品的制备
按照以下步骤制备艾氟康唑粗品：
取15.8g4-亚甲基哌啶、5.0g氢氧化锂单水合物，加入20ml乙腈搅拌溶解，搅拌15min后加入20.0g(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷、13.2g碘化钾，加热至回流，直至(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷反应完成。反应完成后降温至常温，加入40ml乙醇，过滤，滤液滴加60ml水析晶。抽滤，滤饼干燥，最终得到21g艾氟康唑粗品(检测纯度为98.9％，最大单杂0.454％)，收率75.8％。
实施例2艾氟康唑的精制(对比例)
取实施例1制备的艾氟康唑粗品5g，加入15ml乙醇搅拌溶解，滴加15ml水析晶1～2小时，过滤，滤饼用5ml 50％乙醇水淋洗。然后在40～50℃条件下干燥4h。最终得到4.52g艾氟康唑(检测纯度为99.69％，最大单杂0.245％)，收率90.4％。
实施例3艾氟康唑的精制
根据本发明的制备艾氟康唑晶型Ⅰ的方法，按照以下步骤制备艾氟康唑晶型Ⅰ：
取实施例1制备的艾氟康唑粗品5g，加入25ml正己烷，加热至回流溶清，趁热过滤，滤液置于40℃油浴中搅拌，控制降温速度每小时降温10℃，降至室温之后放置于冰浴中每小时降温10℃降至-5～0℃后在该温度下保温析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml正己烷洗涤。然后在40～50℃条件下干燥4h。最终得到4.5g艾氟康唑(检测纯度为99.71％，最大单杂0.084％)，收率90.0％。
进行DSC-TG分析，其在88.3℃有吸热峰，DSC结果如图1所示，TG结果如图2所示。氢谱如图3所示：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.96～0.98(d,3H)，2.21～2.25(m,4H)，2.36～2.72(m,4H)，2.90～2.95(dd,1H)，4.65(s,1H)，4.80～4.91(dd,2H)，5.47(s,1H)，6.73～6.82(m,2H)，7.49～7.55(m,1H)，7.80(s,1H)，8.03(s,1H)。X射线衍射图如图4所示，所制备的样品为晶型Ⅰ。
实施例4艾氟康唑的制备
根据本发明的制备艾氟康唑晶型Ⅰ的方法，按照以下步骤制备艾氟康唑晶型Ⅰ：
取实施例1制备的艾氟康唑粗品5g，加入25ml正己烷，加热至回流溶清，趁热过滤，滤液置于冰浴中降温，5～15min内降至-5～0℃，之后在该温度下保温析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml正己烷洗涤。然后在40～50℃条件下干燥4h。最终得到4.5g艾氟康唑(检测纯度为99.66％，最大单杂0.137％)，收率90.0％。经XRD分析，X射线衍射图如图5所示，所制备的样品为晶型Ⅰ。
实施例5艾氟康唑的制备
根据本发明的制备艾氟康唑晶型Ⅰ的方法，按照以下步骤制备艾氟康唑晶型Ⅰ：
取实施例1制备的艾氟康唑粗品5g，加入25ml正庚烷，加热至回流溶清，趁热过滤，滤液置于40℃油浴中搅拌，控制降温速度每小时降温10℃，降至室温之后放置于冰浴中每小时降温10℃降至-5～0℃后在该温度下保温析晶2～3小时，过滤，滤饼用10ml正庚烷洗涤。然后在40～50℃条件下干燥4h。最终得到4.45g艾氟康唑(检测纯度为99.59％，最大单杂0.062％)，收率89.0％。
进一步，将实施例2-5的制备条件和获得的艾氟康唑晶型Ⅰ进行比较，结果如下表所示：
以上对比结果说明，采用正己烷或正庚烷重结晶对最大单杂的纯化效果很好，通过控制好降温速率，能够使产品仅需一次纯化，就能符合最大单杂限度要求(产品要求最大单杂不超过0.10％)，且所得产品收率较高。
而采用乙醇溶解、滴水析晶的方式，对产品中某个单杂纯化效果较差，仅一次纯化不能使产品合格。因此，本申请提出的采用制备方法，能够得到稳定且高纯度的艾氟康唑晶型I，所得晶体能高纯度的从体系中析出，可以有效的去除反应过程中的杂质，提高了生产效率，降低了生产成本。为后续药物开发提供广阔空间。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种艾氟康唑晶型Ⅰ，其特征在于，在所述艾氟康唑晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ在7.68°±0.2°、15.38°±0.2°、16.70°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的艾氟康唑晶型Ⅰ，其特征在于，在所述艾氟康唑晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ进一步在10.56±0.2°、12.46°±0.2°、18.89°±0.2°具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的艾氟康唑晶型Ⅰ，其特征在于，所述艾氟康唑晶型Ⅰ具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱。
4.根据权利要求1-3任一项所述的艾氟康唑晶型Ⅰ，其特征在于，在所述艾氟康唑晶型I的DSC分析中，所述艾氟康唑晶型I在88.3℃有吸热峰，
任选的，所述艾氟康唑晶型Ⅰ具有如图1所示的DSC图谱，如图2所示的TG图谱。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述的艾氟康唑晶型Ⅰ的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将艾氟康唑与有机溶剂混合，以便获得含有艾氟康唑和有机溶剂的第一混合物；
(2)将第一混合物进行加热溶解，然后缓慢降至室温，进而进行降温析晶，以便获得含有艾氟康唑晶体的第二混合物；
(3)从所述第二混合物中分离所述晶体，并对所分离的晶体进行真空干燥，以便获得所述艾氟康唑晶型Ⅰ。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自异丙醇、甲基叔丁基醚、庚烷、己烷、环己烷、二氧六环的至少一种，优选庚烷、己烷、环己烷和二氧六环中的至少一种，更优选庚烷或者己烷。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述艾氟康唑与所述有机溶剂的重量体积比为1∶2～1∶10，优选1∶3～1∶5，更优选1∶3。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述加热溶解的温度为40-50摄氏度。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，以每小时5-15摄氏度，优选每小时10摄氏度的降温速率缓慢降至室温，
任选的，在步骤(2)中，以每小时5-15摄氏度，优选每小时降温10摄氏度的降温速率进行所述降温析晶。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，进行所述降温析晶2-3小时，
任选的，在步骤(3)中，进行所述真空干燥6-8小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510867230.2A CN106810534A (zh) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | 艾氟康唑晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510867230.2A CN106810534A (zh) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | 艾氟康唑晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106810534A true CN106810534A (zh) | 2017-06-09 |
Family
ID=59108060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510867230.2A Withdrawn CN106810534A (zh) | 2015-11-30 | 2015-11-30 | 艾氟康唑晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106810534A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106995434A (zh) * | 2016-01-25 | 2017-08-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种三唑类抗真菌药的晶型及其制备方法 |
| US10829475B2 (en) | 2017-05-19 | 2020-11-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Production and purification methods for efinaconazole |
| CN114426535A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-03 | 艾琪康医药科技（上海）有限公司 | N-取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途 |
| CN116041322A (zh) * | 2022-02-22 | 2023-05-02 | 丽水绿氟科技有限公司 | N-取代含氟哌啶衍生物及制备方法和用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1122598A (zh) * | 1993-05-10 | 1996-05-15 | 科研制药株式会社 | 吡咯胺衍生物 |
| CN103080100A (zh) * | 2010-08-31 | 2013-05-01 | 科研制药株式会社 | 1-三唑-2-丁醇衍生物的制造方法 |
| CN104292214A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-21 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 艾氟康唑及其中间体的合成方法 |
| CN104327047A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-02-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 艾菲康唑的制备方法 |
-
2015
- 2015-11-30 CN CN201510867230.2A patent/CN106810534A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1122598A (zh) * | 1993-05-10 | 1996-05-15 | 科研制药株式会社 | 吡咯胺衍生物 |
| CN103080100A (zh) * | 2010-08-31 | 2013-05-01 | 科研制药株式会社 | 1-三唑-2-丁醇衍生物的制造方法 |
| CN104292214A (zh) * | 2014-09-24 | 2015-01-21 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 艾氟康唑及其中间体的合成方法 |
| CN104327047A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-02-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 艾菲康唑的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANONYMOUSLY: ""CRYSTALLINE FORMS OF EFINACONAZOLE"", 《RESEARCH DISCLOSURE》 * |
| OGURA HIRONOBU等: ""Synthesis and Antifungal Activities of (2R,3R）-2-Aryl-1-azolyl-3 -(substituted amino）-2-butanol Derivatives as Topical Antifungal Agents"", 《CHEM. PHARM. BULL.》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106995434A (zh) * | 2016-01-25 | 2017-08-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种三唑类抗真菌药的晶型及其制备方法 |
| US10829475B2 (en) | 2017-05-19 | 2020-11-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Production and purification methods for efinaconazole |
| CN114426535A (zh) * | 2022-02-15 | 2022-05-03 | 艾琪康医药科技（上海）有限公司 | N-取代含氟吡咯烷衍生物及其制备方法和用途 |
| CN116041322A (zh) * | 2022-02-22 | 2023-05-02 | 丽水绿氟科技有限公司 | N-取代含氟哌啶衍生物及制备方法和用途 |
| CN116041322B (zh) * | 2022-02-22 | 2023-10-10 | 丽水绿氟科技有限公司 | N-取代含氟哌啶衍生物及制备方法和用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106810534A (zh) | 艾氟康唑晶型及其制备方法 | |
| WO2015037013A1 (en) | Process for the large scale production of 1h- [1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1h-[1,2,3] triazole | |
| US10160782B2 (en) | Methods for preparing deoxycholic acid | |
| CN108794416B (zh) | 一种轮环藤宁生产纯化方法 | |
| CN105646633B (zh) | 一种制备奥贝胆酸1型的方法 | |
| CN105693695A (zh) | 一种德拉沙星葡甲胺盐的晶型及其制备方法 | |
| MXPA04008728A (es) | Procedimiento para producir derivados de acido trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxilico. | |
| CN110845443B (zh) | 一种制备高纯度盐酸托哌酮的方法 | |
| CN105017229A (zh) | 一种制备咯菌腈的方法 | |
| CN111039852A (zh) | N-乙基吡啶甲胺盐酸盐晶体、制备工艺及其在制备托品酰胺中的应用 | |
| CN112028896A (zh) | 阿卡替尼的新晶型及其制备方法 | |
| CN110872251A (zh) | N-乙基吡啶甲胺三氟乙酸盐及其晶体、制备工艺和应用 | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| CN109651234B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN103193850A (zh) | 甾体化合物的新晶型及其制备方法 | |
| WO2016078584A1 (zh) | 恩曲他滨的纯化方法 | |
| JP5952748B2 (ja) | フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法 | |
| CN110172038B (zh) | 一锅法制备安乃近镁的工艺 | |
| CN107200729B (zh) | 一种4-（2-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法 | |
| CN113072514A (zh) | 轮环藤宁及其中间体的制备方法 | |
| CN111362989A (zh) | 一种索非布韦关键中间体的制备方法 | |
| CN106588633A (zh) | 一种沙美特罗中间体富马酸盐的晶体及其制备工艺 | |
| CN110305074A (zh) | 一种季铵盐-73的绿色合成方法 | |
| CN114195761B (zh) | 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法 | |
| CN110156676B (zh) | 一种3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮类衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20170609 |