CN106588633A - 一种沙美特罗中间体富马酸盐的晶体及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沙美特罗中间体富马酸盐的晶体及其制备工艺，将6‑苄基氨基‑1‑(4’‑苯基丁氧基)己烷溶于醇类中，加入富马酸，升温至50~60℃，搅拌至物料完全溶清，在2~4h内降温到37~40℃，析出晶体，并保温2~3h，然后在6~8h内降温到12~15℃，陈化8~12h，过滤，干燥得到白色固体，即沙美特罗中间体6‑苄基氨基‑1‑(4’‑苯基丁氧基)己烷富马酸盐。该工艺得到的产品稳定性好，能够长时间放置，操作方便，有利于工业化，所使用的醇类是属于有机溶剂中低毒性的溶剂，且能够稳定地得到沙美特罗中间体富马酸盐的晶型。

Description

一种沙美特罗中间体富马酸盐的晶体及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种沙美特罗中间体6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷富马酸盐的晶体及其晶型制备工艺，属于药物制备技术领域。
背景技术
沙美特罗(Salmeterol)，化学名：2-(羟甲基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧)己基氨基]乙基]-苯酚昔奈酸盐。是新型选择性长效β2受体激动剂，一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时。具有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性，用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。
制备沙美特罗的一种重要中间体的化学名：6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷，CAS号：97664-55-6。其化学结构式如下：
这种游离碱为无色油状液体，纯化较为困难，市售试剂纯度仅在97％左右，且长时间存放不稳定。因此将这种游离碱与酸成盐是纯化和提高稳定性的常用手段，而使用盐酸，氢溴酸这类强酸不仅对生产设备有一定要求，而且形成的盐酸盐，氢溴酸盐中杂质含量偏高，同时由于这些酸水溶性较好，造成制备的盐酸盐、氢溴酸盐均容易吸潮，不便于长期存放。目前在市售化学品中只有草酸盐，而草酸是一种有机固体中强酸，在100℃升华，在后续反应中对不锈钢设备也有较强的腐蚀性，同时，草酸对人体亦有害，会使人体内的酸碱度失去平衡。因此，开发出一种纯度更高，稳定性更好，更绿色环保的中间体盐是必然趋势。
富马酸(Fumaric Acid)又名反丁烯二酸(Trans-Butenedioic Acid),是生物体的重要中间代谢产物,同时也是一种重要的有机化工原料，已被广泛使用。食品级富马酸作为一种酸味剂，广泛用于制备饮料、酒等食品工业之中。
发明内容
本发明的目的是提供一种沙美特罗中间体6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷富马酸盐，利用酸性较弱，水溶性较弱的富马酸代替目前常用的无机有机强酸，制备得到沙美特罗中间体富马酸盐，其纯化简单，存放稳定；
本发明的另一目的是提供一种沙美特罗中间体富马酸盐的晶体的制备工艺，本工艺得到的产品稳定性好，能够长时间放置，纯度高，操作方便，适合大规模生产制备。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种沙美特罗中间体富马酸盐，是将沙美特罗中间体6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷溶于醇类或酯类等混合溶剂中，加入富马酸，加热溶清后冷却结晶，得到6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷的富马酸盐，制备路线如下：
所得到的沙美特罗中间体富马酸盐结构式如下所示：
一种沙美特罗中间体富马酸盐的晶体，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体典型的在19.94°有衍射峰；进一步典型地在约9.90°、13.24°、19.94°、23.30°处有衍射峰，更进一步地在约9.90°、13.24°、19.94°、23.30°、30.10°、33.61°处有衍射峰。
非限制性地，本发明的沙美特罗中间体富马酸盐的晶体的一个典型的实例具有如图2所示的XRD图谱，该图谱特征见表1。
表1：
所述沙美特罗中间体富马酸盐的晶体的制备方法，包括如下步骤：
1)将游离态沙美特罗中间体6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷溶于有机溶剂中，加入富马酸，升温至50～60℃，搅拌至物料完全溶清；
2)梯度降温，析晶；
3)保温陈化，过滤，干燥得到沙美特罗中间体富马酸盐的晶体。
所使用的酸为富马酸；
所述的有机溶剂为醇类或者酯类溶剂，所述的醇为C1-C4的醇类中的一种或几种；
游离中间体6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷与有机溶剂的质量比为1:3～1:6；
结晶过程：由物料升温至50～60℃，搅拌至完全溶清，再在2～4h内从50～60℃降温到37～40℃，并在37～40℃下保温2～3h；然后在6～8h内从37～40℃降温到12～15℃，继续陈化8～12h，过滤得到产品6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷富马酸盐的晶体。
本发明中利用富马酸酸性较弱，水溶性较弱的特点，代替无机有机强酸，通过严格控制结晶工艺，开发了沙美特罗中间体富马酸盐，在这种梯度降温陈化过程中得到的产品晶型规整均一，杂质含量少，收率高，存放稳定，并对晶型进行了表征。
本发明主要利用了游离态的沙美特罗中间体与富马酸能够成盐，且在醇类溶剂中的溶解度随着温度降低而显著降低的性质，结晶制备得到沙美特罗中间体富马酸盐，然后通过梯度降温陈化得到晶型规整均一、杂质含量少的产品，收率高，存放稳定，本发明研究的富马酸成盐-醇类体系中结晶的方法为首次报道。
有益效果：本发明制备沙美特罗中间体富马酸盐的方法操作方便，结晶制备得到沙美特罗中间体富马酸盐，然后采用梯度降温陈化得到晶型规整均一，杂质含量少的产品，存放稳定，产品收率高，有利于工业化生产，所使用的醇类或酯类混合溶剂是属于有机溶剂中低毒性类溶剂，且能够稳定地得到沙美特罗中间体的富马酸盐。
附图说明
图1：6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷富马酸盐的HPLC谱图；图中
图2：6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷富马酸盐的XRPDA谱图；
具体实施方式
以下为实例进一步说明本发明，但不应被理解为对本发明保护的限制。以下实施例采用如下合成路线制备美特罗中间体富马酸盐。
实施例1
制备化合物3：在1L夹套釜中装入25g 1,6-己二醇和10g氢氧化钠，升温到60℃保温2h，再加入31g 4-苯基丁醇和200g甲苯，升温至110℃，回流4h，HPLC监控4-苯基丁醇反应完全，降温至40℃，加入150g水搅拌至固体物全部溶解，有机相加水洗涤至中性，浓缩得到60g淡黄色油状液体。纯度：95％，收率：96％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.38ppm(m,2H),7.24ppm(m,3H),3.76ppm(m,2H),3.40ppm(m,4H),2.65ppm(m,2H),1.62ppm(m,8H),1.42ppm(m,4H)；
13C-NMR(CDCl3,400MHz):142.5ppm(1C),128.4ppm(4C),125.9ppm(1C),70.7ppm(2C),62.8ppm(1C),25.6ppm～35.7ppm(7C)。
实施例2
制备化合物4：在1L夹套釜中装入上述60g淡黄色油状液体(化合物3)和200g甲苯，再加入28g三乙胺，降温至10℃，缓慢滴加25g甲基磺酰氯，控制温度25℃以下，反应5h，HPLC监控原料反应完全，加入稀盐酸，加水洗涤至中性，有机相浓缩得到90g淡黄色油状液体。纯度：92％，收率：95％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.35ppm(m,2H),7.24ppm(m,3H),4.22ppm(m,2H),3.38ppm(m,4H),2.95ppm(s,3H),2.62ppm(m,2H),1.72ppm～1.51ppm(m,8H),1.42ppm(m,4H)；
13C-NMR(CDCl3,400MHz):142.5ppm(1C),128.4ppm(4C),125.9ppm(1C),70.7ppm(2C),70.1ppm(1C),37.3ppm(1C),35.5ppm(1C),28.1ppm～29.6ppm(4C),25.5ppm(2C)。
实施例3
制备化合物1：在1L夹套釜中装入90g上述淡黄色油状液体(化合物4)，23g苄胺，2g氢氧化钠和200g甲苯，升温至110℃，回流12h，HPLC监控原料反应完全，反应液依次加水，稀盐酸，饱和碳酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩得到70g黄色油状物。纯度：88％，收率：85％。
1H-NMR(CD3OD,400MHz):7.52ppm(m,5H),7.26ppm(m,5H),4.22ppm(s,2H),3.46ppm(m,4H),3.12ppm(m,2H),2.62ppm(m,2H),1.75ppm～1.50ppm(m,8H),1.40ppm(m,4H)；
13C-NMR(CD3OD,400MHz):142.5ppm(2C),131.4ppm～125.4ppm(10C),70.2ppm(2C),49.5ppm(1C),46.2ppm(1C),36.5ppm(1C),32.5ppm～25.0ppm(6C)。
实施例4
制备化合物2：将70g黄色油状物(化合物1)溶于210g异丙醇中，加入22g富马酸，升温至50℃，搅拌至物料完全溶清，在3h内降温到37～40℃，析晶，并保温2h，然后在8h内降温到12～15℃，陈化12h，过滤，用20g异丙醇洗涤滤饼，真空干燥后得到60g白色固体。纯度：98.5％，，收率：75％，XRPDA谱图如图2所示。析晶过程采用程序降温，有利于晶体的成长和减少杂质的形成，陈化有利于晶型的规整和提高收率。
1H-NMR(CD3OD,400MHz):7.52ppm(m,5H),7.26ppm(m,5H),6.72ppm(s,2H),4.22ppm(s,2H),3.46ppm(m,4H),3.12ppm(m,2H),2.62ppm(m,2H),1.75ppm～1.50ppm(m,8H),1.40ppm(m,4H)；13C-NMR(CD3OD,400MHz):170.2ppm(2C),134.9ppm(2C),142.5ppm(2C),131.4ppm～125.4ppm(10C),70.2ppm(2C),49.5ppm(1C),46.2ppm(1C),36.5ppm(1C),32.5ppm～25.0ppm(6C)。
实施例5
制备化合物2：将70g黄色油状物(化合物1)溶于420g异丙醇中，加入22g富马酸，升温至50℃，搅拌至物料完全溶清，在3h内降温到37～40℃，析晶，并保温2h，然后在8h内降温到12～15℃，陈化12h，过滤，用20g异丙醇洗涤滤饼，真空干燥后得到49g白色固体。纯度：98.8％，收率：62％。
实施例6
制备化合物2：将70g黄色油状物(化合物1)溶于280g混合溶剂(m[异丙醇]:m[乙醇]＝3:1)中，加入22g富马酸，升温至50℃，搅拌至物料完全溶清，在3h内降温到37～40℃，析晶，并保温2h，然后在6h内降温到12～15℃，陈化12h，过滤，并用20g异丙醇-乙醇混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥后得到54g白色固体。纯度：98.6％，收率：68％。
实施例7
制备化合物2：将70g黄色油状物(化合物1)溶于420g混合溶剂(m[异丙醇]:m[乙醇]＝5:1)中，加入22g富马酸，升温至60℃，搅拌至物料完全溶清，在3h内降温到37～40℃，析晶，并保温3h，然后在6h内降温到12～15℃，陈化8h，过滤，并用20g异丙醇-乙醇混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥后得到46g白色固体。纯度：98.6％，收率：58％。
实施例8
制备化合物2：将70g黄色油状物(化合物1)溶于280g混合溶剂(m[异丙醇]:m[甲醇]＝3:1)中，加入22g富马酸，升温至50℃，搅拌至物料完全溶清，在3h内降温到37～40℃，析晶，并保温2h，然后在6h内降温到12～15℃，陈化8h，过滤，并用20g异丙醇-甲醇混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥后得到36g白色固体，HPLC谱图如图1所示。纯度：99.8％，收率：45％。
实施例9
制备化合物2：将70g黄色油状物(化合物1)溶于100g乙酸乙酯中，加入22g富马酸，升温至50℃，搅拌至物料完全溶清，再降温到37～40℃，缓慢滴加210g正庚烷直至固体析出，并保温2h，然后在8h内降温到12～15℃，陈化6h，过滤，用15g正庚烷-乙酸乙酯混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥后得到52g白色固体。纯度：97.5％，收率：66％。

Claims (9)

1.一种沙美特罗中间体富马酸盐，其特征在于：是将游离态沙美特罗中间体6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)与富马酸制备得到的盐，结构式如下所示：
。
2.一种沙美特罗中间体富马酸盐的晶体，其特征在于，使用Cu-Ka 辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约9.90°、13.24°、19.94°、23.30°处有衍射峰。
3.一种沙美特罗中间体富马酸盐的晶体，其特征在于，使用Cu-Ka 辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，所述晶体在约9.90°、13.24°、19.94°、23.30°、30.10°、33.61°处有衍射峰。
4.权利要求2至3中任意一项所述的沙美特罗中间体富马酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将游离态沙美特罗中间体6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷溶于有机溶剂中，加入富马酸，升温至50~60℃，搅拌至物料完全溶清；
2）梯度降温，析晶；
3）保温陈化，过滤，干燥得到沙美特罗中间体富马酸盐的晶体。
5.根据权利要求4所述的沙美特罗中间体富马酸盐的晶体的制备方法, 其特征在于，沙美特罗中间体6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷与富马酸的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求4所述的沙美特罗中间体富马酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为醇类或者酯类溶剂， 其中6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷与有机溶剂的质量比为1:3~1:6。
7.根据权利要求4所述的沙美特罗中间体富马酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：步骤2）中梯度降温是将物料温度在2~4h内从50~60℃降温到37~40℃，并保温2~3h，再将物料温度在6~8h内从37~40℃降温到12~15℃。
8.根据权利要求4所述的沙美特罗中间体富马酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：步骤3）中保温陈化是在12~15℃条件下保温陈化8~12h。
9.根据权利要求6所述的沙美特罗中间体富马酸盐的晶体的制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为C1-C4的醇类中的一种或几种。
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