CN103435505A - 一种合成(r)-沙美特罗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成(R)-沙美特罗的方法。本发明以对羟基苯甲醛为原料，经过羟甲基化反应得到前手性醛，以缩醛形式保护双羟基，然后以(S)-BINOLAM·AlCl作手性催化剂，通过不对称亲核加成反应得到手性氰醇中间体。手性氰醇中间体还原得到伯胺后与甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯反应并水解去保护基得到最终产物(R)-沙美特罗。本发明中手性催化剂前体(S)-BINOLAM可回用，具有较高的收率和较好的对映选择性，合成路线简短、操作简便、成本低廉。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域。具体涉及一种合成选择性β2-肾上腺受体激动剂(R)-沙美特罗的方法。
技术背景
本发明涉及具有抗炎活性及长效选择性β2-肾上腺受体激动剂(R)-沙美特罗的合成。其具有如下结构特征：
支气管哮喘是一种常见病、多发病，是影响人们身心健康的重要疾病。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。
治疗哮喘的药物主要可以分为控制药物和缓解药物两大类。控制药物是指主要通过抗炎作用达到哮喘临床控制的药物，其中包括吸入糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2-受体激动剂、缓释茶碱、抗lgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等；缓解药物主要通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入β2-受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2-受体激动剂等(New England Journal of Medicine，2007(356)：775-789)。
根据药理学特性与临床应用将β2-受体激动剂分为四类，第一类起效迅速而作用持续时间长(＞12h)，如吸入型福莫特罗；第二类起效缓慢而作用时间长，如吸入型沙美特罗，口服班布特罗；第三类起效缓慢而作用持续时间也短，如口服特布他林、沙丁胺醇；第四类起效迅速，但作用持续时间短，如吸入型特布他林或沙丁胺醇。长效吸入β2-受体激动剂包括沙美特罗(Salmeterol)及福莫特罗(Formoterol)。经氟替卡松/沙美特罗固定剂量升级和维持治疗，哮喘控制率接近80％。沙美特罗具有作用持续时间长、肺外作用小、耐受性好等特点，为目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗的理想药物(Annals of Internal Medicine，2007(146)：545-555)。
沙美特罗分子含有一个手性中心，有两种对映异构体。药理研究表明，沙美特罗两个对映体的药效有所不同，(R)-沙美特罗对β2-肾上腺受体的亲和性约为(S)-沙美特罗的七倍。(R)-沙美特罗是沙美特罗的左旋体，与外消旋体相比，可在较少剂量下产生相同疗效，不良反应更少(Tetrahedron Letters，1994(35)：9375-9378)。
目前文献报道的手性沙美特罗的合成方法主要有以下几种：
1)Jonali Goswami等人首次报道了利用深红酵母(Rhodotorula rubra)催化不对称还原溴代苯乙酮，合成邻溴苯乙醇手性中间体，进而合成(R)-沙美特罗(Tetrahedron Asymmetry，2001(12)：3343-3348)。
另外，P.A.Procopiou等人利用安格斯毕赤酵母(Pichia angusta)催化还原成(S)构型的手性中间体，进而合成(S)-沙美特罗(Tetrahedron：Asymmetry，2001(12)：2005-2008)。
这些利用生物催化的手性合成方法，尽管生物酶的手性催化效率较高，但主要缺点是对化学和热不稳定，不适合工业化生产。
2)Robert N.Bream等将手性助剂L-苯甘氨醇与α-溴代酮发生亲核取代反应，诱导还原得到手性醇中间体，进而得到(R)-沙美特罗(J.Chem.Soc，2002(20)：2237-2242)。
这种利用手性助剂诱导还原的合成方法，主要缺点是步骤较多、成本较高，反应条件苛刻，实际应用中局限性大。
3)Hett R等利用手性氨基醇与硼烷生成手性噁唑硼烷，不对称催化还原α-溴代酮得到手性醇中间体，进而得到(R)-沙美特罗(Tetrahedron Letter，1994(35)：9375-9378)。
这种利用手性噁唑硼烷催化还原的合成方法，主要缺点是剧毒噁唑硼烷对环境污染较严重且无法回用。
针对上述文献报道方法的不足，本发明设计合成了以下路线：
本发明用对羟基苯甲醛与多聚甲醛发生羟甲基化反应，与前人研究报道的合成沙美特罗方法中氯甲基化再水解两步法比较(Synlett，2005(12)∶1948-1950)，本法节省了原料且大幅缩短了反应时间。
本发明利用由(S)-BINOIAM·AlCl，Ph3PO和分子筛催化的三甲基氰硅烷与醛的不对称亲核加成反应为关键技术，进而得到中间体芳基乙醇胺5，与前人研究报道的合成沙美特罗方法中利用不对称Michael加成反应比较(Synlett，2005(12)∶1948-1950)，本法所用手性催化剂(S)-BINOLAM·AlCl催化效率高，且该前体(S)-BINOLAM可以回用。
本发明中化合物4的还原反应条件温和，产品易于分离(Synthesis，1990(9)∶575-578)。化合物6在酸性条件下的羟基脱保护反应后处理简单、收率较高，与前人研究报道的合成沙美特罗方法中利用醋酸水解的方法比较(Tetrahedron∶Asymmetry 2008(19)∶1824-1828)，本法具备快速简便等优点。
发明内容
本发明的目的在于公开一种合成(R)-沙美特罗的方法，用本法制备得到的(R)-沙美特罗光学纯度符合药品标准。
本发明的技术方案如下：
本发明以对羟基苯甲醛为起始原料，经过羟甲基化、双羟基保护反应得到前手性醛，通过三甲基氰硅烷对醛基进行不对称亲核加成反应得到手性氰醇中间体，手性氰醇中间体还原得到伯胺后与甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯反应并水解去保护基得到最终产物(R)-沙美特罗。
合成路线如下：
具体工艺如下：
第一步摩尔比为1∶1-1∶7的对羟基苯甲醛与多聚甲醛，在溶剂浓盐酸、稀硫酸-氯化氢或硼酸-氯化氢其中的一种中，于25-100℃下反应2-8小时，得到4-羟基-3-羟甲基苯甲醛2；第二步为化合物2与2，2-二甲氧基丙烷反应得到2,2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛3；第三步化合物3，三甲基氰硅烷及催化剂在溶剂苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或乙腈其中的一种中，于-40-80℃下反应2-48小时得到(R)-2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙腈4；第四步摩尔比为1∶1-1∶4的化合物4与还原剂四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、雷尼镍-氢气或硼烷，在溶剂四氢呋喃或乙醚其中的一种中，于0-60℃下反应4-12小时得到(R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)乙醇5；第五步摩尔比为1∶1-1∶3的化合物5与甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、吡啶、二乙胺或二异丙基乙胺其中的一种缚酸剂的作用下，在溶剂四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中，于25-70℃下反应1-24小时得到(R)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-((6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)乙醇6；第六步摩尔比为1∶0.5-1∶4的化合物6与酸催化剂盐酸、硫酸、磷酸、羟基乙酸、柠檬酸或酒石酸其中的一种，在溶剂乙腈、乙腈-水、四氢呋喃-水、乙二醇或异丙醇其中的一种中，于0-100℃下反应0.008-1小时得到(R)-沙美特罗7。
所用催化剂由手性催化剂(S)-BINOLAM·AlCl，Ph3PO和分子筛组成，该手性催化剂及其前体(S)-BINOLAM分别具有如下结构特征：
化合物3，三甲基氰硅烷，(S)-BINOLAM·AlCl和Ph3PO的摩尔比为1∶1∶0.01∶0.1-1∶5∶0.1∶1，每摩尔化合物3添加0.01-1g分子筛，分子筛为
或
型，该前体(S)-BINOLAM在本法合成(R)-沙美特罗的过程中可以回用。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，但是本发明的范围不受这些实施例的限制。
合成实施例
实施例1：4-羟基-3-羟甲基苯甲醛2的合成
向250mL四口烧瓶中依次加入对羟基苯甲醛12.20g(0.10mol)、质量分数40％的盐酸(88mL)、多聚甲醛6g(0.20mol)，于60℃条件下搅拌3h。冷却至室温，过滤得白色固体，水洗(300mL×3)，抽滤，干燥得白色固体，经适量甲醇洗涤，得白色固体化合物2，产率63％，熔点为142-143℃，1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.81(s，1H，CHO)，7.89(s，1H，Ar-H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)5.17(s，1H，OH)，4.51(s，2H，CH2)。
实施例2：4-羟基-3-羟甲基苯甲醛2的合成
向250mL四口烧瓶中依次加入对羟基苯甲醛12.20g(0.10mol)、质量分数20％的稀硫酸(100mL)、多聚甲醛6g(0.20mol)，于50℃条件下搅拌并通入氯化氢气体4h。冷却至室温，过滤得白色固体，水洗(300mL×3)，抽滤，干燥得白色固体，经适量甲醇洗涤，得白色固体化合物2，产率51％。
实施例3：4-羟基-3-羟甲基苯甲醛2的合成
向250mL四口烧瓶中依次加入对羟基苯甲醛12.20g(0.10mol)、硼酸(80mL)、多聚甲醛6g(0.20mol)，于65℃条件下搅拌并通入氯化氢气体2h。冷却至室温，过滤得白色固体，水洗(300mL×3)，抽滤，干燥得白色固体，经适量甲醇洗涤，得白色固体化合物2，产率63％。
实施例4：(R)-2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙腈4的合成
向25mL四口烧瓶中依次加入(S)-BINOLAM(57.00mg，0.075mmol)、Ph3PO(84.00mg，0.30mmol)，3
分子筛60mg及3mL二氯甲烷作溶剂，于室温条件下开始搅拌，向反应体系缓慢滴加Et2AlCl(1l3.7μL，0.075mmol，1.1M)，室温下继续搅拌1h。缓慢滴加含化合物3(114.00mg，0.75mmol)的二氯甲烷溶液2mL及三甲基氰硅烷(300μL，2.25mmol)，于0℃条件下继续搅拌反应20h。
反应完全后，缓慢滴加2M HCl5mL并充分搅拌1h。分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，经柱层析得到淡黄色油状化合物4，产率87％，1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.06(s，1H，Ar-H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，5.35(s，1H，CH)，4.73(s，2H，CH2)，3.62(s，1H，OH)，1.46(s，6H，CH3)。
实施例5：(R)-2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙腈4的合成
向25mL四口烧瓶中依次加入(S)-BINOLAM(57.00mg，0.075mmol)Ph3PO(84.00mg，0.30mmol)，
分子筛60mg及3mL氯仿作溶剂，于室温条件下开始搅拌，向反应体系缓慢滴加Et2AlCl(113.7μL，0.075mmol，1.1M)，室温下继续搅拌1h。缓慢滴加含化合物3(114.00mg，0.75mmol)的氯仿溶液2mL及三甲基氰硅烷(300μL，2.25mmol)，于室温条件下继续搅拌反应18h。
反应完全后，缓慢滴加2M HCl5mL并充分搅拌1h。分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，经柱层析得到淡黄色油状化合物4，产率79％。
实施例6：(R)-2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氢杂环己烯-6-基)-2-羟乙腈4的合成
向25mL四口烧瓶中依次加入(S)-BINOLAM(57.00mg，0.075mmol)、Ph3PO(84.00mg，0.30mmol)，
分子筛60mg及3mL苯作溶剂，于室温条件下开始搅拌，向反应体系缓慢滴加Et2AlCl(113.7μL，0.075mmol，1.1M)，室温下继续搅拌1h。缓慢滴加含化合物3(114.00mg，0.75mmol)的苯溶液2mL及三甲基氰硅烷(300μL，2.25mmol)，于0℃条件下继续搅拌反应24h。
反应完全后，缓慢滴加2M HCl5mL并充分搅拌1h。分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，经柱层析得到淡黄色油状化合物4，产率92％。
实施例7：(R)-2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙腈4的合成
向25mL四口烧瓶中依次加入(S)-BINOLAM(57.00mg，0.075mmol)、Ph3PO(84.00mg，0.30mmol)，
分子筛120mg及3mL甲苯作溶剂，于室温条件下开始搅拌，向反应体系缓慢滴加Et2AlCl(113.7μL，0.075mmol，1.1M)，室温下继续搅拌1h。缓慢滴加含化合物3(114.00mg，0.75mmol)的甲苯溶液2mL及三甲基氰硅烷(300μL，2.25mmol)，于室温条件下继续搅拌反应12h。
反应完全后，缓慢滴加2M HCl5mL并充分搅拌1h。分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，经柱层析得到淡黄色油状化合物4，产率99％。
实施例8：(R)-2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-羟乙腈4的合成
向25mL四口烧瓶中依次加入(S)-BINOLAM(57.00mg，0.075mmol)、Ph3PO(84.00mg，0.30mmol)，
分子筛60mg及3mL四氢呋喃作溶剂，于室温条件下开始搅拌，向反应体系缓慢滴加Et2AlCl(113.7μL，0.075mmol，1.1M)，室温下继续搅拌1h。缓慢滴加含化合物3(114.00mg，0.75mmol)的四氢呋喃溶液2mL及三甲基氰硅烷(300μL，2.25mmol)，于室温条件下继续搅拌反应16h。
反应完全后，缓慢滴加2M HCl5mL并充分搅拌1h。无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，经柱层析得到淡黄色油状化合物4，产率78％。
实施例9：(R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)乙醇5的合成
向100mL四口烧瓶中加入化合物4(2.20g，0.01mol)及20mL四氢呋喃作溶剂，于室温条件下开始搅拌，分批缓慢加入四氢铝锂(0.76g，0.02mol)，缓慢升温至60℃反应4h。冷却后，用适量15％氢氧化钠溶液淬灭反应。过滤除去残渣，四氢呋喃洗涤残渣(20mL×3)，与母液合并，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到白色固体粗产物，适量乙酸乙酯洗涤得到白色固体化合物5，产率84％，1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(s，1H，Ar-H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，5.98(s，1H，OH)，4.80(s，2H，CH2)，4.43(t，J=4.0Hz，2H，CH)，2.58-2.72(m，2H，CH2)，1.45(s，6H，CH3)。
实施例10：(R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)乙醇5的合成
向100mL四口烧瓶中加入化合物4(2.20g，0.01mol)及20mL四氢呋喃作溶剂，于室温条件下开始搅拌，分批缓慢加入硼氢化钾(1.08g，0.02mol)，缓慢升温至50℃反应2h。冷却后，过滤除去残渣，四氢呋喃洗涤残渣(20mL×3)，与母液合并，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到白色固体粗产物，适量乙酸乙酯洗涤得到白色固体化合物5，产率75％。
实施例11：(R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)乙醇5的合成
向100mL四口烧瓶中加入化合物4(2.20g，0.01mol)及20mL乙醚作溶剂，于室温条件下开始搅拌，分批缓慢加入硼氢化钠(0.76g，0.02mol)，缓慢升温至50℃反应3h。冷却后，过滤除去残渣，四氢呋喃洗涤残渣(20mL×3)，与母液合并，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到白色固体粗产物，适量乙酸乙酯洗涤得到白色固体化合物5，产率70％。
实施例12：(R)-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)乙醇5的合成
向100mL四口烧瓶中加入化合物4(2.20g，0.01mol)及20mL四氢呋喃作溶剂，于室温条件下开始搅拌，缓慢滴加甲硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(10mL，0.02mol，2M)，继续室温搅拌反应8h。适量甲醇反应淬灭后，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到白色固体粗产物，适量乙酸乙酯洗涤得到白色固体化合物5，产率83％。
实施例13：(R)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-((6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)乙醇6的合成
向100mL单口烧瓶中依次加入化合物5(1.83g，0.01mol)，甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯(3.28g，0.01mol)，二异丙基乙胺(2.09mL，0.012mol)及10mLN，N-二甲基甲酰胺作溶剂，于60℃条件下搅拌反应8h。冷却至室温，加入乙酸乙酯20mL，水洗(20mL×5)，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，柱层析得到淡黄色油状化合物6，产率82％，1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(t，J＝4.0Hz，2H，Ar-H)，8.33-8.42(m，4H，Ar-H)，8.25(s，1H，Ar-H)，7.95(d，J=8.0Hz，1H，Ar-H)，6.03(s，2H，CH2)，5.76(t，J＝8.0Hz，1H，CH)，3.73-3.83(m，6H，CH2)，2.71-2.85(m，6H，CH2)，2.68(s，6H，CH3)，2.37-2.63(m，6H，CH2)。
实施例14：(R)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-((6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)乙醇6的合成
向100mL单口烧瓶中依次加入化合物5(1.83g，0.01mol)，甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯(3.28g，0.01mol)，碳酸钾(1.66g，0.012mol)及10mL乙腈作溶剂，于70℃条件下搅拌反应4h。冷却至室温，加入乙酸乙酯20mL，水洗(20mL×5)，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，柱层析得到淡黄色油状化合物6，产率79％。
实施例15：(R)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-((6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)乙醇6的合成
向100mL单口烧瓶中依次加入化合物5(1.83g，0.01mol)，甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯(3.28g，0.01mol)，氢氧化钠(0.48g，0.012mol)及10mL乙腈作溶剂，于55℃条件下搅拌反应4.5h。冷却至室温，加入乙酸乙酯20mL，水洗(20mL×5)，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，柱层析得到淡黄色油状化合物6，产率77％。实施例16：(R)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-((6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)乙醇6的合成
向100mL单口烧瓶中依次加入化合物5(1.83g，0.01mol)，甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯(3.28g，0.01mol)，氢氧化钠(0.48g，0.012mol)及10mLN，N-二甲基甲酰胺作溶剂，于50℃条件下搅拌反应8h。冷却至室温，加入乙酸乙酯20mL，水洗(20mL×5)，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，柱层析得到淡黄色油状化合物6，产率70％。
实施例17：(R)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-((6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)乙醇6的合成
向100mL单口烧瓶中依次加入化合物5(1.83g，0.01mol)，甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯(3.28g，0.01mol)，吡啶(0.97mL，0.012mol)及10mLN，N-二甲基甲酰胺作溶剂，于65℃条件下搅拌反应6h。冷却至室温，加入乙酸乙酯20mL，水洗(20mL×5)，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗产品，柱层析得到淡黄色油状化合物6，产率80％。
实施例18：(R)-沙美特罗7的合成
向50mL单口烧瓶中加入化合物6(455.00mg，0.001mol)，及10mL乙腈-水作溶剂，于室温条件下开始搅拌。缓慢滴加浓盐酸(36.00mg，0.001mol)，并加热至沸腾60s。冷却至室温后，加入适量乙酸乙酯析出白色固体粗产品，重结晶得到白色丝状(R)-沙美特罗7，产率93％，熔点：75-76℃，1H-NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.29(s，1H，Ar-CH)，7.23(m，2H，Ar-CH)，7.17-7.11(m，4H，Ar-CH)，6.75(d，1H，J=8.1Hz，Ar-CH)，4.68(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=4.2Hz，CHCH2NH)，4.65(s，2H，CH2OH)，3.44-3.39(m，4H，CH2OCH2)，3.35(s，1H，NH)，3.31(s，2H，2×OH)，2.77(dd，1H，J1=12.1Hz，J2=8.8Hz，CHCHHNH)，2.71(dd，1H，J1=12.1Hz，J2=4.3Hz，CHCHHNH)，2.61(m，4H，CH2)，1.71-1.56(m，8H，CH2)，1.37-1.29(m，4H，CH2)。
实施例19：(R)-沙美特罗7的合成
向50mL单口烧瓶中加入化合物6(455.00mg，0.001mol)，及10mL乙腈作溶剂，于室温条件下开始搅拌。缓慢滴加浓盐酸(36.00mg，0.001mol)，并加热至沸腾120s。冷却至室温后，加入适量乙酸乙酯析出白色固体粗产品，重结晶得到白色丝状(R)-沙美特罗7，产率90％。
实施例20：(R)-沙美特罗7的合成
向50mL单口烧瓶中加入化合物6(455.00mg，0.001mol)，及10mL异丙醇作溶剂，于室温条件下开始搅拌。缓慢滴加羟基乙酸(76.05mg，0.001mol)，并加热至沸腾120s。冷却至室温后，加入适量乙酸乙酯析出白色固体粗产品，重结晶得到白色丝状(R)-沙美特罗7，产率78％。
Claims (2)
1.一种合成(R)-沙美特罗的方法，其特征在于：第一步摩尔比为1：1-1：7的对羟基苯甲醛与多聚甲醛，在溶剂浓盐酸、稀硫酸-氯化氢或硼酸-氯化氢其中的一种中，于25-100℃下反应2-8小时，得到4-羟基-3-羟甲基苯甲醛2；第二步为化合物2与2,2-二甲氧基丙烷反应得到2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-甲醛3；第三步化合物3，三甲基氰硅烷及催化剂在溶剂笨、甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或乙腈其中的一种中，于-40-80℃下反应2-48小时得到(R）-2-(2，2-二甲基-4H-笨并[d][1,3]二氧杂环己烯-6-基）-2-羟乙腈4；第四步摩尔比为1：1-1：4的化合物4与还原剂四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、雷尼镍-氢气或硼烷，在溶剂四氢呋喃或乙醚其中的一种中，于0-60℃下反应4-12小时得到(R）-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)乙醇5；第五步摩尔比为1：1-1：3的化合物5与甲磺酸[6-(4苯基丁氧基)己]酯在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、吡啶、二乙胺或二异丙基乙胺其中的一种缚酸剂的作用下，在溶剂四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中，于25-70℃下反应1-24小时得到(R)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-6-基)-2-((6-(4-苯基丁氧基)己基）氨基）乙醇6；第六步摩尔比为1：0.5-1：4的化合物6与酸催化剂盐酸、硫酸、磷酸、羟基乙酸、柠檬酸或酒石酸其中的一种，在溶剂乙腈、乙腈-水、四氢呋喃-水、乙二醇或异丙醇其中的一种中，于0-100℃下反应0.008-1小时得到(R)-沙美特罗7。
2.一种如权利要求1中所述的化合物4的合成方法，其特征在于：所用催化剂由手性催化剂(S)-BINOLAM·AlCl，Ph3PO和分子筛组成，该手性催化剂及其前体(S)-BINOLAM分别具有如下结构特征：
化合物3，三甲基氰硅烷，(S)-BINOLAM·AlCl和Ph3PO的摩尔比为1：1：0.01：0.1-1：5：0.1：1，每摩尔化合物3添加0.01-1g分子筛，分子筛为
或
型，该前体(S)-BINOLAM在本法合成(R)-沙美特罗的过程中可以回用。
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