CN101940951A - 一种负载型手性催化剂及其应用于催化制备氟西汀中间体 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种负载型手性催化剂，以γ-Al₂O₃为载体，以金属络合物为活性组分，活性组分的负载量为10~20wt%，金属络合物由络合中心和配体组成，络合中心为Ir、Ru、Pt或Rh，配体包括第一配体三苯基膦和第二配体，所述第二配体为1S,2S-1，2-二苯基乙二胺、1R,2R-1，2-二苯基乙二胺、L-脯氨酸、L-酒石酸、1S,2S-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐或1R,2R-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐；所述络合中心、第一配体、第二配体的物质的量之比为1：2：1。并公开了负载型手性催化剂的制备方法及其应用于催化加氢制备氟西汀中间体，使用催化加氢工艺代替传统的化学还原法，所用的还原剂是氢气，降低了对环境污染。

Description

一种负载型手性催化剂及其应用于催化制备氟西汀中间体

一、技术领域

本发明涉及一种负载型手性催化剂及其制备方法，以及应用于不对称催化加氢还原制备抗抑郁药氟西汀中间体方法。

二、背景技术

抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，近几年，国内外的发病率日益增加。世界卫生组织统计数据表明，在十大威胁人类健康的疾病中抑郁症列在第四位。同时，临床医学证明抑郁情绪和抑郁症可加剧患者其他疾病的并发或恶化，可见抑郁症给人们身心健康、家庭和社会造成严重危害。

在常用的抗抑郁药中，氟西汀类药品占有重要地位。氟西汀(Fluoxetine)是美国礼莱公司在1974年合成的一种非三环类抗抑郁药，其名为氟苯氧丙胺，化学名称为N-甲基-γ-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-苯丙胺盐酸盐，也叫盐酸氟西汀，如结构式(Ⅰ)。

此类药物疗效确切，副反应少，耐受性好，病人依从性佳，深为临床医生和患者所接受，成为全球销售额领先的“重磅炸弹”型药物之一。但是，一般在市场上见到的盐酸氟西汀为外消旋体，是两种光学异构体的混合体，即如结构式(Ⅱ)a或式(Ⅱ)b所示的两种不同异构体的混合体。

氟西汀的两种对映体性能差别很大，如药效、半衰期、代谢机理都不同。(R)-盐酸氟西汀的主要功效是治疗抑郁症，半衰期较短，药物转化快，副作用小；而(S)-盐酸氟西汀主要预防偏头痛，半衰期较长，作用时间是(R)-型异构体的4倍。若盐酸氟西汀以单一的旋光体给药，将具有药效高、副作用小的效果。所以得到氟西汀光学异构体的方法成为研究热点。其一手性氟西汀的合成成为人们最感兴趣的研究领域。手性氟西汀的合成关键在于其中间体——手性β-氯代苯丙醇的合成，其结构式如结构式(Ⅲ)：

很多学者对以β-氯代苯丙酮为原料制备相应构型的β-氯代苯丙醇进行研究，其中最成功的是Corey，他利用天然存在的L-氨基酸和硼烷生成的硼杂噁唑烷催化剂，进行β-氯代苯丙酮手性还原，得到相应构型的手性醇，其ee值可以达到97％。南京理工大学材料化学实验室许兴友等，首次以天然D-樟脑的衍生物为原料，合成了两个新型龙脑基氨基醇，将它们与硼烷原位反应，制备对应的手性硼杂噁唑烷。然后以手性硼噁唑烷为催化剂，BH₃·MeS为还原剂，还原β-氯苯丙酮，其收率89％，ee值为94.6％，催化反应过程如下：

纵观各位学者制备手性氟西汀的研究成果，总体上集中手性催化剂的开发，然后以NaBH₄或硼烷为还原剂，把羰基还原成手性醇。显然这些工艺复杂，使用大量的化学药品，废弃物不能回收而排放到环境中。本发明以β-氯代苯丙酮为底物，氢气为还原剂，开发适宜的手性负载催化剂，实现β-氯代苯丙酮的多相催化加氢手性还原，符合绿色化学要求。

三、发明内容

本发明要解决的问题是提供一种产率高、ee值大，可用于制备氟西汀中间体手性醇的手性催化剂，并利用该催化剂制备氟西汀中间体——手性醇。该工艺是绿色工艺，能替代化学还原工艺，所以具有广泛的工业应用价值。

为解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：

一种负载型手性催化剂，所述的负载型手性催化剂包括载体和负载于载体上的活性组分，所述的载体为γ-Al₂O₃，所述的活性组分为金属络合物，所述活性组分的负载量以载体的质量计为10～20wt％，所述金属络合物由络合中心和配体组成，所述络合中心为Ir、Ru、Pt或Rh，所述配体包括第一配体和第二配体，所述第一配体为三苯基膦(TPP)；所述第二配体为1S，2S-1，2-二苯基乙二胺(1S，2S-1，2-DPEN)、1R，2R-1，2-二苯基乙二胺(1R，2R-1，2-DPEN)、L-脯氨酸(L-P)、L-酒石酸(L-TA)、1S，2S-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐(1S，2S-1，2-DPENDS)或1R，2R-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐(1R，2R-1，2-DPENDS)；所述络合中心、第一配体、第二配体的物质的量之比为1∶2∶1。

所述金属络合物的络合中心优选为Ru。

本发明还提供所述负载型手性催化剂的制备方法，所述的方法包括以下步骤：

(1)金属盐酸盐用少量水润湿，然后与第一配体加入有机溶剂1中，配成0.01～0.1mol/L的金属盐酸盐溶液，室温下搅拌20～30小时，然后按照待制备负载型手性催化剂中金属络合物的负载量以载体的质量计是10～20wt％的量加入γ-Al₂O₃，室温搅拌20～30小时，再加入甲醛水溶液，加热回流8～10小时后，过滤，取滤饼用去离子水洗涤、干燥后得到催化剂前驱体(Ⅰ)；所述金属盐酸盐为Ir的盐酸盐、Ru的盐酸盐、Pt的盐酸盐或Rh的盐酸盐，所述甲醛水溶液中甲醛与金属盐酸盐的物质的量之比为2～10∶1，所述有机溶剂1为脱氧的i-C₃H₇OH、二氯乙烷、丁醇、丙酮或四氢呋喃，优选脱氧的i-C₃H₇OH；所述金属盐酸盐中含有金属的物质的量与第一配体的物质的量之比为1∶2。

(2)第二配体溶于有机溶剂2中，加入步骤(1)制得的催化剂前驱体(Ⅰ)，配成0.01～0.2mol/L的催化剂前驱体(Ⅰ)的溶液，所述的催化剂前驱体(Ⅰ)的物质的量以步骤(1)加入的金属盐酸盐的物质的量来计量，然后在0～60℃温度下，通入氢气，控制反应压力为1～5MPa，反应3～5小时后过滤，取滤饼用去离子水洗涤、干燥得到催化剂前驱体(Ⅱ)；所述有机溶剂2为脱氧的i-C₃H₇OH、二氯乙烷、四氢呋喃或丁醇，优选四氢呋喃，所述第二配体的物质的量与金属盐酸盐中含有金属的物质的量之比为1∶1；

(3)步骤(2)制得的催化剂前驱体(Ⅱ)用离子液体[RPy]Br浸泡20～30小时，然后过滤，取滤饼于100～120℃干燥8～12小时，制得所述的负载型手性催化剂，所述离子液体[RPy]Br中，R为乙基、丙基或丁基。

所述金属盐酸盐用少量水润湿，是指使金属盐酸盐加水刚好转变成浆糊状即可。

进一步，所述步骤(1)可以按以下方法操作：金属盐酸盐用少量水润湿，然后加入有机溶剂1中，配成0.01～0.1mol/L的金属盐酸盐溶液，冰浴冷却至0～5℃，搅拌下加入第一配体，加完后室温下搅拌20～30小时，然后按照待制备负载型手性催化剂中金属络合物的负载量以载体的质量计是10～20wt％的量加入γ-Al₂O₃，室温搅拌20～30小时，再加入甲醛水溶液，加热回流8～10小时后，过滤，取滤饼用去离子水洗涤、干燥后得到催化剂前驱体(Ⅰ)。

本发明所述的负载型手性催化剂可应用于催化加氢制备氟西汀中间体，所述氟西汀中间体为如式(Ⅲ)所示的S型-β-氯代苯丙醇或如式(Ⅳ)所示的R型-β-氯代苯丙醇。

较为具体的，所述的负载型手性催化剂应用于催化加氢制备氟西汀中间体，其中，所述负载型手性催化剂中的第二配体为1S，2S-二苯基乙二胺、1S，2S-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐、L-脯氨酸(L-P)、L-酒石酸(L-TA)时，所述氟西汀中间体为如式(Ⅲ)所示的S型-β-氯代苯丙醇；所述负载型手性催化剂中的第二配体为1R，2R-二苯基乙二胺、1R，2R-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐时，所述氟西汀中间体为如式(Ⅳ)所示的R型-β-氯代苯丙醇。

更具体的，所述应用的方法为：

如式(Ⅴ)所示的β-氯代苯丙酮、负载型手性催化剂在有机溶剂3中，加入碱溶液调pH值为8～10，然后在密闭高压反应釜中，通入氢气，控制氢气压力为1～5MPa、反应温度10～85℃，反应2～3小时，反应结束后反应液经过后处理制得氟西汀中间体，所述有机溶剂3为脱氧的i-C₃H₇OH、二氯乙烷或四氢呋喃，所述碱溶液为10～20％的KOH水溶液或10～20％的NaOH水溶液；所述的反应为下列之一：(1)所述负载型手性催化剂的第二配体为1S，2S-二苯基乙二胺、1S，2S-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐、L-脯氨酸(L-P)或L-酒石酸(L-TA)，所述氟西汀中间体为如式(Ⅲ)所示的S型-β-氯代苯丙醇；(2)所述负载型手性催化剂中的第二配体为1R，2R-二苯基乙二胺或1R，2R-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐，所述氟西汀中间体为如式(Ⅳ)所示的R型-β-氯代苯丙醇。

所述负载型手性催化剂的用量为β-氯代苯丙酮的质量的1～5％。

所述有机溶剂3的用量以如式(Ⅴ)所示的β-氯代苯丙酮的质量计为1～10mL/g。

所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液趁热过滤除去催化剂，滤液冷却至室温，产物结晶析出，过滤滤饼，在i-C₃H₇OH重结晶，制得所述氟西汀中间体。

所述密闭高压反应釜优选内衬为聚四氟乙烯。

所述通入氢气通常先用高纯氮气置换密闭高压反应釜中的空气，再使用氢气置换密闭高压反应釜的氮气，最后充入氢气到反应压力。反应结束后，可利用旋光仪测定产物的比旋光度，并利用气相色谱仪测定目的产物的产率。

本发明所述负载型手性催化剂的制备方法中，离子液体[RPy]Br为自制得到，其制备方法是本领域技术人员公知的方法，通常可采用下列方法制备：

取吡啶和溴代烷烃RBr以物质的量比1∶1～1.8混合，在45kHz超声波的作用下，控制反应温度60～80℃，加热回流反应4～10小时，然后将反应液在旋转蒸发仪上80℃～100℃进行旋转蒸发，得到固态[RPy]Br，加入少量水得到液态的离子液体[RPy]Br。所述的溴代烷烃RBr中，R为乙基、丙基或丁基，优选乙基。所述少量水只需要将固态[RPy]Br转化成为液体即可，通常只需要固态[RPy]Br质量的1～3％。

与现有技术相比，本发明利用负载型手性催化剂进行手性还原，得到氟西汀中间体手性醇，下面具体说明本发明的有益效果：

(1)本发明使用催化加氢工艺代替传统的化学还原法，所用的还原剂是氢气，降低了对环境污染。

(2)本发明所述的负载型手性催化剂，是一种手性配体形成的过渡金属配合物，该配合物以过渡金属为中心，有机膦与手性胺等为配体，把离子液体引到催化剂系统中，营造了离子液体微环境，提高了催化剂的活性与寿命。

(3)本发明所述反应利用负载型手性多相催化剂，使反应产物易于分离，并减少了催化剂损失。

四、具体实施方式

下面以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

本发明实施例中所有的离子液体制备方法如下：

取79g吡啶和196g的溴乙烷，加入带有干燥管的圆底烧瓶中，然后将圆底烧瓶固定在超声波反应器中。在45kHz超声波的作用下，控制温度60℃，持续回流反应4h后得到[EPy]Br粗产品，将粗产品在旋转蒸发仪上80℃进行旋转蒸发，得到188g白色的固体产物[EPy]Br，然后加入5ml水，得到液态的离子液体[EPy]Br。

实施例1

取2.07g氯化钌用少许水润湿，然后溶解于100mL脱氧i-C₃H₇OH中，冰浴冷却至0℃，在搅拌下加入5.24g三苯基膦，室温搅拌24h，加入83.7gγ-Al₂O₃，室温搅拌24h，加入7ml甲醛(37％，1.1g/ml，下同)水溶液，加热回流8h，冷却后过滤，滤饼用去离子水洗涤，真空干燥得催化剂前驱体(Ⅰ)。

取1S，2S-1，2-DPEN2.12g，溶于80ml四氢呋喃中，加入催化剂前驱体(Ⅰ)，60℃下通入5MPa的氢气处理3h，过滤、滤饼用去离子水洗涤、干燥，得到催化剂前驱体(Ⅱ)。

上述的催化剂前驱体(Ⅱ)用离子液体[EPy]Br浸没24h，过滤，滤饼于110℃干燥10h，得到负载型手性催化剂备用，此催化剂有效成分的负载量为10％。

在70ml的高压釜式反应器中，加入30ml脱氧的i-C₃H₇OH，加入10g的β-氯代苯丙酮，搅拌，使β-氯代苯丙酮底物完全溶解后，往反应釜中加入0.5g的实施例1中制备的催化剂，加入10％KOH，调pH值为8，密闭高压釜式反应器，把反应器放在油浴上固定，通氮气置换反应器中的空气三次，再用氢气置换反应器中的氮气三次，通氢气1MPa，给反应器加热至60℃，反应开始，维持氢气压力为1MPa，反应3h后反应结束，趁热滤出催化剂，滤液冷却后，有结晶产物析出。过滤取结晶产物在i-C₃H₇OH中重结晶三次，得到产物S型-β-氯代苯丙醇8.6g，使用旋光仪测定比旋光度21.5(Cl，CHCl₃)，其ee值为90％，气相色谱仪测定产率85％(色谱柱美国Supelco公司的β-CD^TM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。

实施例2

取2.09g氯化铑，用水润湿后加入100mL二氯乙烷中，冰浴冷却至0℃，在搅拌下加入5.24g三苯基膦，室温搅拌20h，加入52gγ-Al₂O₃，室温搅拌20h，加入2ml甲醛水溶液，加热回流9h，冷却后过滤，滤饼用去离子水洗涤，真空干燥得催化剂前驱体(Ⅰ)。

取手性二苯基乙二胺二磺酸钠盐(1S，2S-1，2-DPENDS)4.16g，溶于100mL四氢呋喃中，加入催化剂前驱体(Ⅰ)，60℃下通入5MPa的氢气处理3h，过滤、滤饼用去离子水洗涤、干燥，得到催化剂前驱体(Ⅱ)。

上述的催化剂前驱体(Ⅱ)用自制的离子液体[EPy]Br浸没30h，过滤，滤饼于120℃干燥12h，得到负载型手性催化剂，此催化剂有效成分含量在20％(质量分数)。

在70ml的高压釜式反应器中，加入30ml的二氯甲烷，加入8g的β-氯代苯丙酮，搅拌，使β-氯代苯丙酮底物完全溶解后，往反应釜中加入0.4g的上述制备的催化剂，加入10％KOH调pH值为10，密闭高压釜式反应器，把反应器放在油浴上固定，通氮气置换反应器中的空气三次，再用氢气置换反应器中的氮气三次，通氢气3MPa，给反应器加热至40℃，反应开始，维持系统压力为1.2MPa，反应3h后反应结束，冷却后，产物使用旋光仪测定比旋光度并计算ee值为77％，气相色谱仪测定产率80％(色谱柱美国Supelco公司的β-CD^TM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。

实施例3

用少许水润湿2.99g三氯化铱后，溶解于100mL丁醇中，冰浴冷却至0℃，在搅拌下加入5.24g三苯基膦，室温搅拌30h，加入63gγ-Al₂O₃，室温搅拌30h，加入6ml甲醛水溶液，加热回流10h，冷却后过滤，滤饼用去离子水洗涤，真空干燥得催化剂前驱体(Ⅰ)。

取L-脯氨酸(L-P)2.30g，溶于70mL丁醇中，加入催化剂前驱体(Ⅰ)，60℃下通入5MPa的氢气处理5h，过滤、滤饼用去离子水洗涤、干燥，得到催化剂前驱体(Ⅱ)。

上述的催化剂前驱体(Ⅱ)用实施例1中自制的离子液体[EPy]Br浸没20h，过滤，滤饼于100℃干燥8h，得到负载过渡金属络合手性催化剂，此催化剂有效成分负载量为15％。

在70ml的高压釜式反应器中，加入50ml的i-C₃H₇OH，加入5g的β-氯代苯丙酮，搅拌，使β-氯代苯丙酮底物完全溶解后，往反应釜中加入0.2g的上述制备的催化剂，加入10％NaOH，调pH值为9，密闭高压釜式反应器，把反应器放在油浴上固定，通氮气置换反应器中的空气三次，再用氢气置换反应器中的氮气三次，通氢气2MPa，给反应器加热至35℃，反应开始，维持系统压力2MPa，反应3h后反应结束，冷却后，产物使用旋光仪测定比旋光度计算其ee值为52％，气相色谱仪测定产率61％(色谱柱美国Supelco公司的β-CD^TM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。

实施例4

用冷水润湿3.37四氯化铂，然后溶解于1000mL丙酮中，冰浴冷却至0℃，在搅拌下加入5.24g三苯基膦，室温搅拌24h，加入44gγ-Al₂O₃，室温搅拌24h，加入7.5ml甲醛水溶液，加热回流8h，冷却后过滤，滤饼用去离子水洗涤，真空干燥得催化剂前驱体(Ⅰ)。

取L-酒石酸(L-TA)1.5g，溶于1000mL四氢呋喃中，加入催化剂前驱体(Ⅰ)，40℃下通入1MPa的氢气处理5h，过滤、滤饼用去离子水洗涤、干燥，得到催化剂前驱体(Ⅱ)。

上述的催化剂前驱体(Ⅱ)用自制的离子液体[EPy]Br浸没24h，过滤，滤饼于110℃干燥10h，得到负载过渡金属络合手性催化剂，此催化剂有效成分含量在19％(质量分数)。

在70ml的高压釜式反应器中，加入12ml的四氢呋喃，加入12g的β-氯代苯丙酮，搅拌，使β-氯代苯丙酮底物完全溶解后，往反应釜中加入0.5g的上述制备催化剂，加入10％KOH，调pH值为8，密闭高压釜式反应器，把反应器放在油浴上固定，通氮气置换反应器中的空气三次，再用氢气置换反应器中的氮气三次，通氢气5MPa，给反应器保温10℃，反应开始，维持系统压力在5MPa，反应3h后反应结束，冷却后，产物使用旋光仪测定比旋光度其ee值为47％，气相色谱仪测定产率31％(色谱柱美国Supelco公司的β-CD^TM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。

实施例5

取1.05g氯化铑，润湿后加入50mL脱氧i-C₃H₇OH中，冰浴冷却至0℃，在搅拌下加入在搅拌下加入2.62g三苯基膦，室温搅拌24h，加入24gγ-Al₂O₃，室温搅拌24h，加入3ml甲醛水溶液，回流8h，冷却后过滤，滤饼用去离子水洗涤，真空干燥得催化剂前驱体(Ⅰ)。

取1R，2R-1，2-DPEN 1.06g，溶于80ml四氢呋喃中，加入催化剂前驱体(Ⅰ)，0℃下通入5MPa的氢气处理5h，过滤、滤饼用去离子水洗涤、干燥，得到催化剂前驱体(Ⅱ)。

取自制的离子液体[EPy]Br浸没本实施例中的催化剂前驱体(Ⅱ)24h，过滤，滤饼于110℃干燥10h，得到负载型手性催化剂备用，此催化剂负载有效成分为17％。

在70ml的高压釜式反应器中，加入40ml的四氢呋喃，加入10g的β-氯代苯丙酮，搅拌，使β-氯代苯丙酮底物完全溶解后，往反应釜中加入0.1g的制备的催化剂，加入10％KOH，调pH值为9，密闭高压釜式反应器，把反应器放在油浴上固定，通氮气置换反应器中的空气三次，再用氢气置换反应器中的氮气三次，通氢气1MPa，给反应器加热至85℃，反应开始，维持氢气压力为2MPa，反应2h后反应结束，趁热滤出催化剂，滤液冷却后，有结晶产物析出。过滤、洗涤、干燥后称重，得到产物R型-β-氯代苯丙醇7.4g，使用旋光仪测定比旋光度并计算ee值为67％，气相色谱仪测定产率74％(色谱柱美国Supelco公司的β-CD^TM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。

Claims (10)

1.一种负载型手性催化剂，其特征在于所述的负载型手性催化剂包括载体和负载于载体上的活性组分，所述的载体为γ-Al₂O₃，所述的活性组分为金属络合物，所述活性组分的负载量以载体的质量计为10～20wt％，所述金属络合物由络合中心和配体组成，所述络合中心为Ir、Ru、Pt或Rh，所述配体包括第一配体和第二配体，所述第一配体为三苯基膦；所述第二配体为1S，2S-1，2-二苯基乙二胺、1R，2R-1，2-二苯基乙二胺、L-脯氨酸、L-酒石酸、1S，2S-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐或1R，2R-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐；所述络合中心、第一配体、第二配体的物质的量之比为1∶2∶1。

2.如权利要求1所述的负载型手性催化剂，其特征在于所述金属络合物的络合中心为Ru。

3.如权利要求1所述的负载型手性催化剂的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：

(1)金属盐酸盐用少量水润湿，然后与第一配体加入有机溶剂1中，配成0.01～0.1mol/L的金属盐酸盐溶液，室温下搅拌20～30小时，然后按照待制备负载型手性催化剂中金属络合物的负载量以载体的质量计是10～20wt％的量加入γ-Al₂O₃，室温搅拌20～30小时，再加入甲醛水溶液，加热回流8～10小时后，过滤，取滤饼用去离子水洗涤、干燥后得到催化剂前驱体(Ⅰ)；所述金属盐酸盐为Ir的盐酸盐、Ru的盐酸盐、Pt的盐酸盐或Rh的盐酸盐，所述甲醛水溶液中甲醛与金属盐酸盐的物质的量之比为2～10∶1，所述有机溶剂1为脱氧的i-C₃H₇OH、二氯乙烷、丁醇、丙酮或四氢呋喃；所述金属盐酸盐中含有金属的物质的量与第一配体的物质的量之比为1∶2；

(2)第二配体溶于有机溶剂2中，加入步骤(1)制得的催化剂前驱体(Ⅰ)，配成0.01～0.2mol/L的催化剂前驱体(Ⅰ)的溶液，所述的催化剂前驱体(Ⅰ)的物质的量以步骤(1)加入金属盐酸盐的物质的量来计量，然后在0～60℃温度下，通入氢气，控制反应压力为1～5MPa，反应3～5小时后过滤，取滤饼用去离子水洗涤、干燥得到催化剂前驱体(Ⅱ)；所述有机溶剂2为脱氧的i-C₃H₇OH、二氯乙烷、四氢呋喃或丁醇，所述第二配体的物质的量与金属盐酸盐中含有金属的物质的量之比为1∶1；

(3)步骤(2)制得的催化剂前驱体(Ⅱ)用离子液体[RPy]Br浸泡20～30小时，然后过滤，取滤饼于100～120℃干燥8～12小时，制得所述的负载型手性催化剂，所述离子液体[RPy]Br中，R为乙基、丙基或丁基。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述步骤(1)按以下方法操作：金属盐酸盐用少量水润湿，然后加入有机溶剂1中，配成0.01～0.1mol/L的金属盐酸盐溶液，冰浴冷却至0～5℃，搅拌下加入第一配体，加完后室温下搅拌20～30小时，然后按照待制备的负载型手性催化剂中金属络合物的负载量以载体的质量计是10～20wt％的量加入γ-Al₂O₃，室温搅拌20～30小时，再加入甲醛水溶液，加热回流8～10小时后，过滤，取滤饼用去离子水洗涤、干燥后得到催化剂前驱体(Ⅰ)。

5.如权利要求1所述的负载型手性催化剂应用于催化加氢制备氟西汀中间体，所述氟西汀中间体为如式(Ⅲ)所示的S型-β-氯代苯丙醇或如式(Ⅳ)所示的R型-β-氯代苯丙醇；

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述负载型手性催化剂中的第二配体为1S，2S-二苯基乙二胺、1S，2S-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐、L-脯氨酸、L-酒石酸，所述氟西汀中间体为如式(Ⅲ)所示的S型-β-氯代苯丙醇。

7.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述负载型手性催化剂中的第二配体为1R，2R-二苯基乙二胺、1R，2R-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐，所述氟西汀中间体为如式(Ⅳ)所示的R型-β-氯代苯丙醇。

8.如权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用的方法为：

如式(Ⅴ)所示的β-氯代苯丙酮、负载型手性催化剂在有机溶剂3中，加入碱溶液调pH值为8～10，然后在密闭高压反应釜中，通入氢气，控制氢气压力为1～5MPa、反应温度10～85℃，反应2～3小时，反应结束后反应液经过后处理制得氟西汀中间体，所述有机溶剂3为脱氧的i-C₃H₇OH、二氯乙烷或四氢呋喃，所述碱溶液为10～20％的KOH水溶液或10～20％的NaOH水溶液；所述的反应为下列之一：(1)所述负载型手性催化剂的第二配体为1S，2S-二苯基乙二胺、1S，2S-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐、L-脯氨酸或L-酒石酸，所述的氟西汀中间体为如式(Ⅲ)所示的S型-β-氯代苯丙醇；(2)所述负载型手性催化剂中的第二配体为1R，2R-二苯基乙二胺或1R，2R-1，2-二苯基乙二胺二磺酸钠盐，所述的氟西汀中间体为如式(Ⅳ)所示的R型-β-氯代苯丙醇。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述负载型手性催化剂的用量为β-氯代苯丙酮的质量的1～5％。

10.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液趁热过滤除去催化剂，滤液冷却至室温，产物结晶析出，过滤取滤饼，用i-C₃H₇OH重结晶，制得所述氟西汀中间体。