CN101962328B - 一种制备抗抑郁药氟西汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备抗抑郁药氟西汀的方法，属于药物化合物的制备方法。本发明中技术方案分三步完成，第一步为胺解；第二步为催化加氢；第三步为芳烃醚化反应，三步中间不用分离，在“一锅”中进行。本发明使用催化加氢工艺代替传统的化学还原法，所用的还原剂是氢气，降低了对环境污染；所述的甲胺，是气态甲胺，提高了反应转化率，避免水等其他物质引入反应系统中；所述醚化反应中，采用滴加对氯三氟甲苯，便于控制反应速度，提高目标产物的产率，减少了催化剂中毒的机会。
Description
技术领域
本发明属于一种药物化合物的制备方法，具体涉及一种制备抗抑郁药氟西汀的方法。
背景技术
在常用的抗抑郁药中，氟西汀类药品占有重要地位。此类药物疗效确切，副反应少，耐受性好，病人依从性佳，深为临床医生和患者所接受。氟西汀的化学名称为N-甲基-γ-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-苯丙胺盐酸盐，其结构如结构式。
最初制备氟西汀的工艺均是以3-二甲胺基-1-苯基丙醇为原料，经氯化亚砜氯化，与对三氟甲基苯酚进行醚化得到N-甲基氟西汀，再与氯甲酸乙酯进行脱甲基化、水解、成盐反应生成盐酸氟西汀，其工艺如下：
其合成过程的工艺路线较长，总收率较低，且原料4-三氟甲基苯酚价格昂贵，已经被生产企业所淘汰。
近年来，在众多的研究中，主要采用相对便宜的对三氟甲基氯苯与3-甲胺基-1-苯基丙醇醚化反应直接得到盐酸氟西汀的工艺，其具体工艺描述如下：
此工艺方法简单易行，为目前盐酸氟西汀合成的主要方法。
然而原料苯基醇的制备工艺不同，盐酸氟西汀的整体工艺也不同。按照原料的不同氟西汀的制备工艺有：
(1)以苯乙酮为原料的制备氟西汀的工艺
(2)以苯甲醛为原料的制备氟西汀的工艺
(3)以苯乙烯为原料制备氟西汀的工艺
(4)以苯丙烯醇为原料制备氟西汀的工艺
(5)以γ-氧代苯丁酸为原料制备氟西汀的工艺
(6)以肉桂酸甲酰胺为原料制备氟西汀的工艺
(7)以苯甲酸乙酯为原料制备氟西汀的工艺
(8)通过Diels-Alde反应合成氟西汀的工艺
(9)以苯甲酰乙腈为原料制备氟西汀的工艺
(10)以3-氯-1-苯基-丙酮为原料制备氟西汀的工艺
纵观各种制备3-甲胺基-1-苯基丙醇的工艺，基本上是以NaBH4或硼烷等为还原剂，把羰基还原成羟基，显然这些工艺复杂，使用大量的不能回收化学药品而对环境造成污染，并且这些工艺中每一步都要进行分离，增加制备氟西汀的成本，给氟西汀的产业化增加难度。
本发明以β-氯代苯酮为底物，氢气为还原剂，开发适宜的负载催化剂，实现β-氯代苯酮的多相催化加氢制备3-甲胺基-1-苯基丙醇，然后3-甲胺基-1-苯基丙醇与对氯三氟甲苯反应合成氟西汀，整个工艺不分离，采用(一锅法)，使氟西汀制备的整体工艺简单，产率提高。
发明内容
本发明提供一种制备抗抑郁药氟西汀的方法，以解决目前氟西汀的生产过程中多步分离造成对环境的污染。为解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：
本发明中技术方案只有三步完成，第一步为胺解；第二步为催化加氢；第三步为芳烃醚化反应，每一步的产物是下一步的反应物，三步在“一锅”中进行。
具体方案实施过程为：
如结构式(I)
的β-氯代苯丙酮投入到内衬聚四氟乙烯的高压反应器中，加入溶剂，密封反应器，用氮气置换反应器中的空气3-5次，甲胺置换氮气3-5次，调整反应釜压力到指定压力，开启搅拌器，缓慢升温到反应温度，反应10-12h后，降低反应温度至室温，用氮气置换反应系统内气体3-5次，打开反应釜，投入负载催化剂，加入适量的碱性物质，密封高压反应釜；
利用高纯氮气置换高压反应釜中空气3-5次，再使用氢气置换氮气3-5次，然后充入氢气到反应压力、反应温度，反应6-10h，在反应过程中不断调整氢气压力，使其维持压力不变；
反应结束后，调整反应温度到指定温度，滴加对氯三氟甲苯，反应5-7h后，终止反应。冷却反应釜至室温，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后倒入单口瓶中，搅拌下通入氯化氢气体，调pH 4，有沉淀产生，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色固体。
利用气相色谱仪测定目的产物的产率，核磁共振仪确定其产物结构。
本发明中所述催化加氢反应温度为60～120℃，密闭反应器中压力为1.0～5.0MPa；所述负载型手性催化剂包括载体和负载于载体上的活性组分，所述的载体为γ-Al2O3(BET比表面积：164m2/g)，所述的活性组分的活性中心为金属或金属氧化物，过渡金属为Pd、Ru、Pt、Rh、Sn、Fe、Ni中一种或任意几种的组合，首选Pd、Ru(详细催化剂制备技术已经在专利200910095808.1表述)。
本发明中所述的溶剂为：脱氧的i-C3H7OH、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯乙烷、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、苯中的一种或几种，首选脱氧的i-C3H7OH与四氢呋喃。
本发明中所述的碱性物质为：NaOH、KOH碱金属的氢氧化物，或Na2CO3、K2CO3碱金属的碳酸盐。首选碱金属的氢氧化物。
本发明所述的胺解反应温度为：60～100℃；催化加氢反应温度为：60～120℃；芳烃醚化反应温度：70～120℃。
本发明所述的胺解反应压力为：0.1～0.8MPa；催化加氢压力为：0.5～1.5MPa。
与现有技术相比，本发明利用负载催化剂进行手性还原，得到氟西汀中间体手性醇，整个工艺不用分离，反应在“一锅”中进行，下面具体说明本发明的有益效果：
(1)本发明使用催化加氢工艺代替传统的化学还原法，所用的还原剂是氢气，降低了对环境污染。
(2)本发明所述的甲胺，是气态甲胺，提高了反应转化率，避免水等其他物质引入反应系统中。
(3)本发明所述醚化反应中，采用滴加对氯三氟甲苯，便于控制反应速度，提高目标产物的产率，减少了催化剂中毒的机会。
具体实施方式
下面以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
1.68g(0.01mol)β-氯代苯丙酮投入到内衬聚四氟乙烯的高压反应器中，加入10ml的脱氧i-C3H7OH溶剂，密封反应器，用氮气置换反应器中的空气3次，通入甲胺气置换氮气3次，调整反应釜压力0.1MPa，开启搅拌器，缓慢升温到80℃，反应12h后，降至室温，用氮气置换反应系统内气体3次，打开反应釜，投入Ru/γ-Al2O3负载催化剂(该催化剂的制备已经在200910095808.1专利说明书中叙述)，加入0.056g(0.001mol)的KOH，密封高压反应釜。
利用高纯氮气置换高压反应釜中空气3次，再使用氢气置换氮气3次，然后充入氢气到1MPa、反应温度100℃，反应10h，在反应过程中不断调整氢气压力，使其维持压力不变。
反应结束后，温度调节到90℃，滴加对氯三氟甲苯，控制反应温度，反应5h后，终止反应，冷却反应釜温度至室温，用乙酸乙酯萃取(6×30ml)，合并萃取液，用水洗涤(6×30ml)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后倒入单口瓶中，搅拌下通入氯化氢气体，到pH4，过滤沉淀，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色固体。
利用气相色谱仪测定目的产物的产率，核磁共振仪确定其产物结构。气相色谱仪测定产率80％(色谱柱美国Supelco公司的β-CDTM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。
实施例2
2.52g(0.015mol)β-氯代苯丙酮投入到内衬聚四氟乙烯的高压反应器中，加入20ml的四氢呋喃溶剂，密封反应器，用氮气置换反应器中的空气5次，通入甲胺置换氮气5次，调整反应釜压力0.5MPa，开启搅拌器，缓慢升温到100℃，反应10h后，降至室温，用氮气置换反应系统内气体5次，投入Ru-Pd/γ-Al2O3负载催化剂(该催化剂的制备已经在200910095808.1专利中叙述)，加入0.040g(0.001mol)的NaOH，密封高压反应釜。
利用高纯氮气置换高压反应釜中空气5次，再使用氢气置换氮气5次，然后充入氢气到1.2MPa、反应温度120℃，反应6h，在反应过程中不断调整氢气压力，使其维持压力不变。
反应结束后，温度调节到120℃，滴加对氯三氟甲苯，控制反应温度，反应6h后，终止反应。冷却反应釜温度至室温，用乙酸乙酯萃取(6×30ml)，合并萃取液，用水洗涤(6×30ml)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后倒入单口瓶中，搅拌下通入氯化氢气体到pH4，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色固体。利用气相色谱仪测定目的产物的产率，核磁共振仪确定其产物结构。气相色谱仪测定产率75％(色谱柱美国Supelco公司的β-CDTM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。
实施例3
3.36g(0.02mol)β-氯代苯丙酮投入到内衬聚四氟乙烯的高压反应器中，加入20ml的二甲基甲酰胺溶剂，密封反应器，用氮气置换反应器中的空气5次，通入甲胺置换氮气5次，调整反应釜压力0.4MPa，开启搅拌器，缓慢升温到60℃，反应11h后，降低反应温度至室温，用氮气置换反应系统内气体5次，投入Rh/γ-Al2O3负载催化剂(该催化剂的制备已经在200910095808.1专利中叙述)，加入0.106g(0.001mol)的Na2CO3，密封高压反应釜。
利用高纯氮气置换高压反应釜中空气5次，再使用氢气置换氮气5次，然后充入氢气到1.5MPa、反应温度60℃，反应8h，在反应过程中不断调整氢气压力，使其维持压力不变。
反应结束后，温度调节到70℃，滴加对氯三氟甲苯，控制反应温度，反应6h后，终止反应。冷却反应釜温度至室温，用乙酸乙酯萃取(6×30ml)，合并萃取液，用水洗涤(6×30ml)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后倒入单口瓶中，搅拌下通入氯化氢气体到pH 4，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色固体。利用气相色谱仪测定目的产物的产率，核磁共振仪确定其产物结构。气相色谱仪测定产率82％(色谱柱美国Supelco公司的β-CDTM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。
实施例4
2.15g(0.013mol)β-氯代苯丙酮投入到内衬聚四氟乙烯的高压反应器中，加入15ml的乙腈溶剂，密封反应器，用氮气置换反应器中的空气4次，通入甲胺置换氮气4次，调整反应釜压力0.7MPa，开启搅拌器，缓慢升温到75℃，反应12h后，降低反应温度至室温，用氮气置换反应系统内气体4次，投入Pd/γ-Al2O3负载催化剂(该催化剂的制备已经在200910095808.1专利中叙述)，加入0.138g(0.001mol)的K2CO3，密封高压反应釜；
利用高纯氮气置换高压反应釜中空气4次，再使用氢气置换氮气4次，然后充入氢气到0.5MPa、反应温度90℃，反应7h，在反应过程中不断调整氢气压力，使其维持压力不变。
反应结束后，温度调节到100℃，滴加对氯三氟甲苯，控制反应温度，反应7h后，终止反应。冷却反应釜温度至室温，用乙酸乙酯萃取(6×30ml)，合并萃取液，用水洗涤(6×30ml)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后倒入单口瓶中，搅拌下通入氯化氢气体到pH为4，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色固体。利用气相色谱仪测定目的产物的产率，核磁共振仪确定其产物结构。气相色谱仪测定产率84％(色谱柱美国Supelco公司的β-CDTM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。
实施例5
2.35g(0.014mol)β-氯代苯丙酮投入到内衬聚四氟乙烯的高压反应器中，加入20ml的N-甲基吡咯烷酮溶剂，密封反应器，用氮气置换反应器中的空气5次，通入甲胺置换氮气5次，调整反应釜压力0.8MPa，开启搅拌器，缓慢升温到90℃，反应10h后，降低反应温度至室温，用氮气置换反应系统内气体5次，投入Pt/γ-Al2O3负载催化剂(该催化剂的制备已经在200910095808.1专利中叙述)，加入适量的Na2CO3，密封高压反应釜；
利用高纯氮气置换高压反应釜中空气5次，再使用氢气置换氮气5次，然后充入氢气到0.8MPa、反应温度70℃，反应9h，在反应过程中不断调整氢气压力，使其维持压力不变。
反应结束后，温度调节到80℃，滴加对氯三氟甲苯，控制反应温度，反应6h后，终止反应。冷却反应釜温度至室温，用乙酸乙酯萃取(6×30ml)，合并萃取液，用水洗涤(6×30ml)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后倒入单口瓶中，搅拌下通入氯化氢气体到pH为4，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色固体。利用气相色谱仪测定目的产物的产率，核磁共振仪确定其产物结构。气相色谱仪测定产率83％(色谱柱美国Supelco公司的β-CDTM手性毛细管色谱柱，柱温为120℃)。
Claims (6)
1.一种制备抗抑郁药氟西汀的方法，其特征在于包括下列步骤：
β- 氯代苯丙酮投入到内衬聚四氟乙烯的高压反应器中，加入溶剂，密封反应器，用氮气置换反应器中的空气3～5 次，通入甲胺置换氮气3～5 次，调整反应釜压力到制定压力，开启搅拌器，缓慢升温到反应温度，反应10-12h 后，降低反应温度至室温，用氮气置换反应系统内气体3～5 次，投入负载催化剂，所述负载型催化剂包括载体和负载于载体上的活性组分，所述的载体为γ-Al2O3，BET比表面积：164m2/g，所述的活性组分的活性中心为金属Pd、Ru、Pt、Rh中的一种，加入适量的碱性物质，密封高压反应釜；
利用高纯氮气置换高压反应釜中空气3～5 次，再使用氢气置换氮气3～5 次，然后充入氢气到反应压力、反应温度，反应6-10h，在反应过程中不断调整氢气压力，使其维持压力不变；
反应结束后，温度调节到芳烃醚化反应温度，滴加对氯三氟甲苯，控制反应温度，反应5-7h后，终止反应；冷却反应釜至室温，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色后倒入单口瓶中，搅拌下通入氯化氢气体，调pH至4，有沉淀产生，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得白色固体。
2.根据权利要求1 所述的制备抗抑郁药氟西汀的方法，其特征在于：溶剂为：脱氧的i-C3H7OH、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯乙烷、1，3- 二甲基-2- 咪唑啉酮、N- 甲基吡咯烷酮、甲苯、四氢呋喃、苯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的制备抗抑郁药氟西汀的方法，其特征在于：溶剂为脱氧的i-C3H7OH 与四氢呋喃。
4.根据权利要求1 所述的制备抗抑郁药氟西汀的方法，其特征在于：碱性物质为：NaOH、KOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2或Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3。
5.根据权利要求1 所述的制备抗抑郁药氟西汀的方法，其特征在于：胺解反应温度为：60～100℃ ；催化加氢反应温度为：60～120℃ ；芳烃醚化反应温度：70～120℃。
6.根据权利要求1 所述的制备抗抑郁药氟西汀的方法，其特征在于：胺解反应压力为：0.1～0.8MPa ；催化加氢压力为：0.5～1.5MPa。
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