CN101575321A - 曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法 - Google Patents

曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法，属于化工合成技术领域，其特征在于，采用2，3，4－三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，包括以下步骤：向压力釜中加入溶剂，摩尔比为1∶1～1∶3的2，3，4－三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪，占2，3，4－三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪质量百分比3～10％的镍型催化剂，通入氢气前先用氮气吹扫，氢压维持在0.7～2.0MPa，反应温度50～95℃，反应时间为4～10小时，将pH值调到3～4，分出有机相，回收溶剂，水相用氯代烃萃洗，将pH值调到12，水相再用芳烃萃取，蒸去芳烃萃取液中的芳烃，即得曲美他嗪。本发明具有生产成本低、收率高、环保性好的优点。

Description

曲美他嗪及其盐酸盐的生产方法
技术领域
本发明涉及一种采用镍类催化剂制备抗心绞痛药曲美他嗪化学名称为1-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪(式1)及其盐酸盐的生产方法。
Figure A20091009951800041
式1
技术背景
曲美他嗪是1961年开始已有文献报道(Fr M805；1961.10.16)，到1991年才由法国施维雅(Souvie)公司研发成功的一种冠状动脉血管扩张剂(EP 453365；US 5142053)，它可促进心肌代谢及心肌能量的产生，同时能降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡，也能增加对强心苷的耐受性。具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉及循环血流量。特别是曲美他嗪可增加心绞痛患者的运动试验耐量，延缓运动诱发的心肌缺血，但不引起血流动力学的变化。可限制快速血压波动并不引起心率显著变化，显著减少心绞痛发作频率。
已报道制备曲美他嗪的方法有以下一些：
1.以2，3，4-三甲氧基苄基氯与2-哌嗪酮反应生成4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮，然后用LiAlH4还原为2，3，4-三甲氧基苄基哌嗪(即曲美他嗪)(FR 2493316)
2.以1，2，3-三甲氧基苯为起始原料，经2，3，4-三甲氧基苄基氯中间体与哌嗪反应制备(王文浩，张欣，徐萍，中国药物化学杂志，2003，13，219-221)
Figure A20091009951800052
3.通过2，3，4-三甲氧基苄基氯与N-甲酰基哌嗪的缩合制备(US3262852；GB 929252)
Figure A20091009951800053
4.通过用2，3，4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪作原料的LiAlH4或NaBH4的胺化还原反应制备(CN 1715275)
Figure A20091009951800054
5.通过用2，3，4-三甲氧基苯甲醛与哌嗪作原料的LiAlH4或NaBH4的胺化还原反应制备(US 5142053；RU 2234501；EP 453365)
Figure A20091009951800061
前四种方法产物收率都很低，生产成本较高，而且第四种方法还要使用危险性较大的LiAlH4和NaBH4还原剂，而目前常采用的第五条路线大多又使用贵金属催化剂，均存在一些缺陷。本申请的主要目的是发展一条更加完善、切实可行的生产曲美他嗪新方法。
发明内容
针对现有技术的上述问题，本发明的主要目的是提供一种曲美他嗪的生产方法。
本发明采取的技术方案如下，一种曲美他嗪的生产方法，采用2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，包括以下步骤：向压力釜中加入溶剂，溶剂选自苯、甲苯、二甲氧基乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙醇、异丙醇等任意一种或几种；再加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛、无水哌嗪和镍型催化剂，镍型催化剂采用的是镍/硅藻土、镍/氧化铝、硼化镍/硅胶、雷尼镍、甲酸镍等任意一种，2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪摩尔比为1∶1～1∶3，催化剂添加量是2，3，4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪总量的3～10％(重量)，通入氢气前先用氮气吹扫，氢压维持在0.7～2.0MPa，反应所需温度50～95℃，反应时间为4～10小时，反应至不再吸收氢，冷却、卸压、过滤，向滤液中加水，用盐酸把pH值调到3～4，分出有机相，回收溶剂，水相用氯代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等萃洗，再用氢氧化钠溶液中和到pH＝12，水相再用芳烃(苯、甲苯)萃取，蒸去芳烃萃取液中的芳烃，即得曲美他嗪，收率82～90％。
本发明的次要目的是提供一种曲美他嗪盐酸盐、化学名称为1-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪二盐酸盐(式2)的生产方法，将上述制得的曲美他嗪在低级醇或醚溶剂中的溶液，所述的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、二甲氧基乙醚、四氢呋喃的任意一种或两种，加入到盛有低级醇类或醚类溶剂和浓盐酸的溶液中，搅拌反应0.5～3小时，蒸除部分溶剂，降温至0℃，过滤，滤饼用醇类溶剂洗涤、干燥，得曲美他嗪盐酸盐，收率78～92％。
Figure A20091009951800071
式2
发明的有益效果
首先，本发明采用了先进的催化还原胺化法工艺，在镍型催化剂和氢存在下进行胺化还原反应，制得曲美他嗪后，接着转化为它的盐酸盐，采用本发明的生产方法，可使目的产物收率提高约40-50％；
其次，本发明使用了价格低廉的镍催化剂，而产物收率与使用贵金属钯催化剂相近，从而降低了生产成本；
同时，本发明避免了使用危险性较大的还原剂LiAlH4和NaBH4，增强了操作过程的安全性。
以下通过具体实施例对本发明进行具体描述，但是本发明并不局限于以下实例。
具体实施方式
下面结合本发明实施例对本发明做进一步的说明，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。
实施例1
向高压釜中，投196克(1.0摩尔)2，3，4-三甲氧基苯甲醛，215克(2.5摩尔)无水哌嗪，1500毫升二甲氧基乙醚和25克5％镍/硅藻土催化剂，用氮气吹扫系统后，充氢气至1.5MPa，升温至75～85℃，搅拌反应6～8小时至反应物不再吸收氢，冷却、卸压，过滤反应混合物，向滤液中加500毫升水，用浓度6M的盐酸把pH值调到3～4，分出有机相，水相用各150毫升的二氯乙烷洗3次，水相再用460克50％氢氧化钠溶液中和到pH＝12后，用各120毫升苯萃取3次，合并苯萃取相，蒸去苯，得曲美他嗪239克(～90％)。
实施例2
向高压釜中，投98克(0.5摩尔)2，3，4-三甲氧基苯甲醛，86克(1.0摩尔)无水哌嗪，500毫升二异丙基醚和15克8％镍/氧化铝催化剂，用氮气吹扫系统后，充氢气至1.8MPa，升温至85～95℃，搅拌反应8小时至反应物不再吸收氢，冷却、卸压，对产物进行过滤，向滤液中加250毫升水，用浓度6M的盐酸把pH值调到3～4，分出有机相，水相用各100毫升的二氯乙烷洗3次，再用220克50％氢氧化钠溶液中和到pH＝12，水相再用各80毫升甲苯萃取3次，合并甲苯萃取相，蒸去甲苯，得曲美他嗪108克(81％)。
实施例3
向三口瓶中加入400毫升乙醇，65毫升35％的浓盐酸，在搅拌下，把实施例1所得的133克曲美他嗪(0.5摩尔)在280毫升乙醇中的溶液滴加到上述盐酸溶液中，加完后，再搅拌1小时，常压下蒸除部分溶剂，馏出物达260克后，反应体系降温至0℃，过滤，滤饼用乙醇洗涤、干燥，得155.6克曲美他嗪二盐酸盐，收率92％。

Claims (7)

1、一种曲美他嗪的生产方法，其特征在于，采用2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪为原料，包括以下步骤：向压力釜中加入溶剂，摩尔比为1∶1～1∶3的2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪，占2，3，4-三甲氧基苯甲醛和无水哌嗪质量百分比3～10％的镍型催化剂，通入氢气前先用氮气吹扫，氢压维持在0.7～2.0MPa，反应温度50～95℃，反应时间为4～10小时，反应至不再吸收氢，冷却、卸压、过滤，向滤液中加水，将pH值调到3～4，分出有机相，回收溶剂，水相用氯代烃萃洗，将pH值调到12，水相再用芳烃萃取，蒸去芳烃萃取液中的芳烃，即得曲美他嗪。
2、如权利要求1所述的一种曲美他嗪的生产方法，其特征在于：溶剂选自苯、甲苯、二甲氧基乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙醇、异丙醇等任意一种或几种。
3、如权利要求1所述的一种曲美他嗪的生产方法，其特征在于：镍型催化剂选自镍/硅藻土、镍/氧化铝、硼化镍/硅胶、雷尼镍、甲酸镍等任意一种。
4、如权利要求1所述的一种曲美他嗪的生产方法，其特征在于：氯代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等任意一种。
5、如权利要求1所述的一种曲美他嗪的生产方法，其特征在于：芳烃选自苯、甲苯的一种。
6、一种曲美他嗪盐酸盐的生产方法，其特征在于：将制得的曲美他嗪在低级醇或醚溶剂中的溶液，加入到盛有低级醇类或醚类溶剂和浓盐酸的溶液中，搅拌反应0.5～3小时，蒸除部分溶剂，降温至0℃，过滤，滤饼用醇类溶剂洗涤、干燥，得曲美他嗪盐酸盐。
7、如权利要求6所述的一种曲美他嗪盐酸盐的生产方法，其特征在于：所述的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、二甲氧基乙醚、四氢呋喃的任意一种或几种。
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