CN101648942B - 一种常山酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种常山酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种化学制备方法,尤其是指一种特异性的I型前胶原表达的抑制剂药物的制备方法。本发明是通过式(II)所示的缩合物在Ni-B非晶态合金催化剂存在下,在催化加氢溶剂中,控制氢气压力为0.1~1.0MPa,于10~60℃条件下反应12~35小时,然后过滤催化剂,滤液减压回收溶剂,进行调节pH值,可得式(I)粗品,所述(I)粗品经精制式(I)的精制品。本发明的优点是有效的抑制副产物的生成,大大提高了反应的选择性。本发明提供了一种简单的精制方法,提高了产品质量,适合大规模工业化生产。

Description

一种常山酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学制备方法,尤其是指一种特异性的I型前胶原表达的抑制剂药物的制备方法。
技术背景
据世界卫生组织报道,疟疾是已知的最严重传染病,全世界每年有3到6亿人感染疟疾,其中死亡约300万人,尤其是在非洲的幼儿和其他脆弱人群中。虽然现有药物如:喹啉,氯喹等对疟疾有一定的疗效,但在治疗过程中人体会迅速产生耐药性。然而早在古代的中国,就采用虎耳草科中草药常山用于治疗疟疾。并在50年代,我国科学家就从植物中提取常山碱,发现此类天然生物具有抗疟疾活性。但是其化合物的绝对构型直到1999年才通过手性合成最终确定。
常山酮衍生物是一个特异性前胶原表达的抑制剂,对许多纤维细胞均可起作用,在肝、肺、皮肤、子宫等实验性纤维化模型中均可抑制胶原的表达合成。常山酮衍生物中,最为主要的是卤夫酮(Halofuginone)、退热碱(Febrifugine)。由于卤夫酮是特异性的在胶原转录水平发挥作用,因此是一个较有前景抗肝纤维药物。2002年,欧洲批准Collgard Biopharms公司研发的作为罕见病新药卤夫酮,用于治疗全身性硬化症的治疗。法国Roussel Ucla公司研发的RU-19110已经进入临床研究。
目前,有关于常山酮衍生物的合成基本参考日本科学家Takeuchi Y(ChemicalCommunication,2000,1643-1644),采用了生物酶还原得到关键的手性中间体,再经过四步反应合成得到溴化物A,然后缩合得到含有苄氧羰基(CBZ)保护的常山酮衍生物(3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮)(如结构式II),在报道中采用氢氧化钯为催化剂氢化脱除保护剂。此法共11步反应,总收率为5.88%。但是,此工艺中采用氢氧化钯脱除保护剂时会有副反应发生,如:喹唑啉酮结构中的碳氮双键会被加成还原,如副产物C1,如果喹唑啉酮结构中含有溴、氯,就更容易被脱除,如副产物C2、C3,所以此工艺不适合卤夫酮的工业化生产。
Figure G2009101526969D00011
Haruhisa K等在J.Med.Chem.(2006,49,4698)中也报道,部分常山酮衍生物不能采用钯碳作为催化加氢工艺。而缩合物(II)也不能采用酸回流的方法去除保护剂。因为缩合物结构中的羟基很容易被脱除。在US 6420372中,采取先保护缩合物结构中的羟基,才能使用了强酸回流去除保护剂。
Figure G2009101526969D00021
在Kobayashi S.,在US 6420372和J.Org.Chem.,1999,64,6833中报道,采用手性醛为原料合成得到羟基保护的哌啶溴化物B,缩合得到羟基保护的缩合物V,然后分别采用钯碳催化加氢和酸去除保护剂CBZ和R1,此工艺不但采用了昂贵的催化剂合成羟基保护的哌啶溴化物B,收率低,因此该工艺只适合实验室合成制备常山酮衍生物,无法应用到工业生产中。
Figure G2009101526969D00022
在中国专利ZL200410045471和Taniguchi T.等(Org.Lett.,2000,2,3193)报道,以哌啶结构的环氧化合物C为关键中间体,与喹啉酮缩合,再经Dess-Martin氧化得到缩合物V,然后采用氢化或酸去除保护剂得到常山酮类衍生物。此线路不但需要10步反应得到环氧化合物3,而且工艺中使用了稀有金属,总产率11%。而且,使用了RCM反应和稀有金属的使用限制了此路线的工业化生产。
Figure G2009101526969D00031
所以,开发一种有效而简单的脱除缩合物(II)的保护基CBZ的生产工艺,是解决采用化学方法合成常山酮的关键。本发明首次采用了一种以Ni-B非晶态合金为催化剂,催化氢化脱除保护基CBZ的生产工艺。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足,提出一种效率更高、工艺相对简便的生产方法。
本发明采用的技术方案如下:一种如式(I)所示的3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制备方法,式(II)所示的缩合物在Ni-B非晶态合金催化剂存在下,在催化加氢溶剂中,控制氢气压力为0.1~1.0MPa,于10~60℃充分反应,过滤催化剂,滤液减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,得3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)粗品,所述粗品经精制得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)。所述Ni-B非晶态合金催化剂是将Ni-B非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0~20.0%的催化剂,所述Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的质量比为1∶10~40;所述催化加氢溶剂为0.1~0.4N的酸的含水醇溶液。
本发明是通过下述具体技术方案得以实现的:
一种常山酮衍生物的制备方法,其特征是包括下述步骤:
(1)式(II)所示的缩合物为原料,在Ni-B非晶态合金催化剂存在下,在催化加氢溶剂中,控制氢气压力为0.1~1.0MPa,于10~60℃条件下反应12~35小时,本发明中所述催化加氢反应时间可根据液相色谱跟踪,视原料反应完全而定,如下式:
Figure G2009101526969D00041
通过以上工艺,氢化得到粗产品中的双键还原产物C3、脱卤产物C1和C2的含量低,可以通过精制得到高纯度的产品3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物。
所述Ni-B非晶态合金催化剂是将Ni-B非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0~20.0%的催化剂,其中按重量百分比计算;
所述Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10~40;
所述催化加氢溶剂为0.1~0.4N的酸的含水醇溶液,其中催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8~20倍;
所述Ni-B非晶态合金催化剂的制备如下:在水溶剂中加入镍盐至溶解;再加入氧化铝或沸石的负载物;在0~30℃时,逐滴加入KBH4溶液;反应结束后过滤,把沉淀物用去离子水洗涤至pH为6.5~7.5,最后保存在无水乙醇中备用;其中的镍盐为Ni(NO3)2、NiCl2或Ni(SO4)2中的一种;
(2)过滤催化剂,滤液经后处理得3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)粗品;
(3)所述粗品经精制得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I);
精制过程如下:将得到的3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品加入到重结晶溶剂中,进行回流8小时以上,进行活性炭脱色,在0~40℃条件下结晶3~8小时;即可得精制产品;
重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液,混合溶剂的用量为3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5~15倍;
其中重结晶中所用的混合溶剂的配比是,醇∶水∶卤代烃的质量比为1∶0.1~0.3∶0.05~0.2;
其中重结晶中溶剂使用的醇为C1~C4的醇;
其中重结晶中溶剂使用的卤代烃为:二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳中的一种。
在本发明的制备方法中,作为优选所述的催化剂是Ni-B非晶态合金催化剂负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0~10.0%。
作为优选,本发明的制备方法中所述的Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10~20。
作为优选,本发明的制备方法中所述的负载于氧化铝或沸石载体上制成的Ni-B非晶态合金催化剂重复使用的次数为5~10次。
作为优选,本发明的制备方法中所述的催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8~15倍。
作为优选,本发明的制备方法中所述的催化加氢溶剂中的酸为H2SO4、盐酸、甲酸或醋酸中一种。
作为优选,本发明的制备方法中所述催化加氢溶剂为0.4N的酸的含水醇溶液,其中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或戊醇中的一种;
所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5~30%。
作为优选,本发明的制备方法中所述的催化加氢时的氢气压力为0.1~0.6Mpa,催化加氢温度为10~60℃。
作为优选,本发明的制备方法中所述的催化加氢反应时间为15~25小时。
作为优选,本发明的制备方法中步骤(2)中所述的Ni-B非晶态合金催化剂的制备过程中镍盐、载体、KBH4的摩尔比为0.02~1.0∶0.8~1.2∶1.0,还原反应的温度为0~10℃。
作为优选,本发明的制备方法中步骤(3)中所述的重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液,混合溶剂的用量为3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5~10倍。
作为优选,本发明的制备方法中步骤(3)中所述重结晶中溶剂使用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇中的一种。
作为优选,本发明的制备方法中步骤(3)中所述的结晶温度为0~15℃;结晶时间为3~5小时。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明采用了负载于氧化铝或沸石载体上制成的Ni-B非晶态合金催化剂可重复使用不失活性,在常低压进行催化加氢,有效的抑制副产物的生成,大大提高了反应的选择性。
(2)本发明提供了一种简单的精制方法,提高了产品质量,适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面是关于Ni-B非晶态合金催化剂的制备
实施例1
在四口烧瓶中加入0.67mol的Ni(NO3)2,加入100g的氧化铝,在0℃,在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后,反应至无气体放出,停止反应。过滤,将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH=7,然后用无水乙醇洗涤4次,最后保存在无水乙醇中备用。
实施例2
在四口烧瓶中加入0.33mol的Ni(NO3)2,加入100g的沸石,在10℃,在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后,反应至无气体放出,停止反应。过滤,将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH=7.2,然后用无水乙醇洗涤6次,最后保存在无水乙醇中备用。
实施例3
在四口烧瓶中加入0.033mol的Ni(NO3)2,加入100g的氧化铝,在10℃,在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后,反应至无气体放出,停止反应。过滤,将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH=7.4,然后用无水乙醇洗涤8次,最后保存在无水乙醇中备用。
实施例4
在四口烧瓶中加入0.1mol的Ni(NO3)2,加入100g的沸石,在30℃,在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后,反应至无气体放出,停止反应。过滤,将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH=6.5,然后用无水乙醇洗涤6次,最后保存在无水乙醇中备用。
实施例5
在四口烧瓶中加入0.5mol的Ni(NO3)2,加入100g的氧化铝,在10℃,在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后,反应至无气体放出,停止反应。过滤,将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH=6.8,然后用无水乙醇洗涤9次,最后保存在无水乙醇中备用。
实施例6
取20g的缩合物(II),3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用160g的0.4N硫酸的甲醇溶解(含水量为5%),加入2g负载于氧化铝负载含量为1.0%的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例1中所制备的),在10℃,0.1Mpa的氢气压力下加氢,反应35小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的甲醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率65.2%,高效液相含量,93.2%,C1:4.2%;
实施例7
取20g缩合物(II),3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用300g的0.4N盐酸的乙醇(含水量为10%)溶解,加入1g负载于沸石负载含量为5.0%的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例2中所制备的),在60℃,0.3MPa的氢气压力下加氢,反应12小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的乙醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率52.1%,高效液相含量,71.2%,C1:3.2%;
实施例8
取20g缩合物(II),7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用400g的0.4N甲酸的异丙醇(含水量为15%)溶解,加入0.8g负载于氧化铝负载含量为8.0%的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例3中所制备的),在30℃,0.5MPa的氢气压力下加氢,反应10小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的异丙醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入350ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率76.3%,高效液相含量,92.2%,C1:0.8%;C2:3.8%;C3:1.2%;
实施例9
取20g缩合物(II),3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用300g的0.4N醋酸的正丁醇(含水量为30%)溶解,加入0.5g负载于氧化铝负载含量为10.0%的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例4中所制备的),在50℃,1.0MPa的氢气压力下加氢,反应25时小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的正丁醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率85.2%,高效液相含量,94.2%,C1:2.9%;
实施例10
取20g缩合物(II),3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用200g的0.1N醋酸的异丁醇(含水量为25%)溶解,加入0.8g负载于沸石负载含量为20.0%的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例5中所制备的),在40℃,0.8MPa的氢气压力下加氢,反应15小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的异丁醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率82.5%,高效液相含量,94.2%,C1:1.2%;
实施例11
取20g缩合物(II),7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用250g的0.3N H2SO4醋酸的叔丁醇(含水量为20%)溶解,加入1.2g负载于氧化铝负载含量为15.0%的Ni-B非晶态合金催化剂,在40℃,0.6MPa的氢气压力下加氢,反应20小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的叔丁醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率78.5%,高效液相含量,93.6%,C1:0.6%;C2:3.1%;C3:1.5%;
实施例12
取20g缩合物(II),7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用350g的0.4N盐酸的戊醇(含水量为10%)溶解,加入2g负载于沸石负载含量为5.0%的Ni-B非晶态合金催化剂,在50℃,1.0MPa的氢气压力下加氢,反应20小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的戊醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率80.5%,高效液相含量,94.6%,C1:0.6%;C2:2.5%;C3:1.1%;
实施例13
取20g缩合物(II),7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用250g的0.4N醋酸的甲醇(含水量为10%)溶解,加入2g负载于氧化铝负载含量为8.0%的Ni-B非晶态合金催化剂,在60℃,1.0MPa的氢气压力下加氢,反应25小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的甲醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率83.5%,高效液相含量,95.0%,C1:0.4%;C2:1.5%;C3:1.0%;;
实施例14
取20g缩合物(II),7-溴-6-氯3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用250g的0.4N醋酸的乙醇(含水量为10%)溶解,加入1.5g负载于氧化铝负载含量为10.0%的Ni-B非晶态合金催化剂,在50℃,1.0MPa的氢气压力下加氢,反应30小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的乙醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率84.1%,高效液相含量,95.5%,C1:0.5%;C2:1.6%;C3:1.1%;;
实施例15
取20g缩合物(II),3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用300g的0.4N醋酸的异丙醇(含水量为10%)溶解,加入1.5g负载于氧化铝负载含量为10.0%的Ni-B非晶态合金催化剂,在60℃,1.0MPa的氢气压力下加氢,反应30小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的异丙醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率87.2%,高效液相含量,95.4%,C1:2.1%;
实施例16
取20g缩合物(II),3-[[(3aR,7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3,2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮,用250g的0.4N甲酸的乙醇(含水量为10%)溶解,加入2g负载于氧化铝负载含量为10.0%的Ni-B非晶态合金催化剂,在50℃,1.0MPa的氢气压力下加氢,反应25小时,过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂,用50ml的乙醇洗涤催化剂,减压回收溶剂,加入300ml水,调节PH值至9~10,室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率89.1%,高效液相含量,95.8%,C1:2.0%;
实施例17
在重结晶反应釜内加入3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g,加入250g混合溶剂,混合溶剂为甲醇217g,水22g,二氯甲烷11g,回流8小时后,加入少量活性炭脱色后,在40℃下搅拌结晶8小时,即得产品3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I),收率72.7%,高效液相含量,98.2%,C1:0.2%。
实施例18
在重结晶反应釜内加入3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g,加入500g混合溶剂,混合溶剂为乙醇333g,水100g,三氯甲烷76g,回流8小时后,加入少量活性炭脱色后,在30℃下搅拌结晶8小时,即得产品3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I),收率78.1%,高效液相含量,98.6%,C1:0.6%。
实施例19
在重结晶反应釜内加入3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g,加入750g混合溶剂,混合溶剂为异丙醇577g,水58g,四氯化碳115g,回流5小时后,加入少量活性炭脱色后,在15℃下搅拌结晶8小时,即得产品3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I),收率73.5%,高效液相含量,97.9%,C1:0.2%
实施例20
在重结晶反应釜内加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g,加入750g混合溶剂,混合溶剂为丙醇555g,水167g,二氯乙烷28g,回流8小时后,加入少量活性炭脱色后,在15℃下搅拌结晶3小时,即得产品7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I),收率76.8%,高效液相含量,97.9%,C1:0.3%;C2:0.9%;C3:0.4%;
实施例21
在重结晶反应釜内加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g,加入300g混合溶剂,混合溶剂为异丙醇230g,水46g,二氯乙烷24g,回流8小时后,加入少量活性炭脱色后,在0℃下搅拌结晶5小时,即得产品7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I),收率85.8%,高效液相含量,98.9%,C1:0.2%;C2:0.3%;C3:0.1%;
实施例22
在重结晶反应釜内加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(II)粗品50g,加入500g混合溶剂,混合溶剂为乙醇370g,水111g,二氯乙烷19g,回流8小时后,加入少量活性炭脱色后,在0℃下搅拌结晶3小时,即得产品7-溴-6-氯-3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I),收率87.9%,高效液相含量,99.0%,C1:0.1%;C2:0.2%;C3:0.1% 。

Claims (13)

1.一种常山酮衍生物的制备方法,其特征是包括下述步骤:
(1)式(II)所示的缩合物为原料,在Ni-B非晶态合金催化剂存在下,在催化加氢溶剂中,控制氢气压力为0.1~1.0MPa,于10~60℃条件下反应12~35小时,如下式:
Figure FSB00000334717700011
所述Ni-B非晶态合金催化剂是将Ni-B非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0~20.0%的催化剂,其中按重量百分比计算;
所述Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10~40;
所述催化加氢溶剂为0.1~0.6N的酸的含水醇溶液,其中催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8~20倍;
所述Ni-B非晶态合金催化剂的制备如下:在水溶剂中加入镍盐至溶解;再加入负载物氧化铝或沸石;在0~30℃时,逐滴加入KBH4溶液;反应结束后过滤,把沉淀物用去离子水洗涤至pH为6.5~7.5,最后保存在无水乙醇中备用;其中的镍盐为Ni(NO3)2、NiCl2或Ni(SO4)2中的一种;
(2)过滤催化剂,滤液经后处理得3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)粗品;
(3)所述粗品经精制得到3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I);
精制过程如下:将得到的3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品加入到重结晶溶剂中,进行回流8小时以上,进行活性炭脱色,在0~40℃条件下结晶3~8小时;即可得精制产品;
重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液,混合溶剂的用量为3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5~15倍;
其中重结晶中所用的混合溶剂的配比是,醇∶水∶卤代烃的质量比为1∶0.1~0.3∶0.05~0.2;
其中重结晶中溶剂使用的醇为C1~C4的醇;
其中重结晶中溶剂使用的卤代烃为:二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的催化剂是Ni-B非晶态合金催化剂负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0~10.0%。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10~20。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的负载于氧化铝或沸石载体上制成的Ni-B非晶态合金催化剂重复使用的次数为5~10次。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8~15倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的催化加氢溶剂中的酸为H2SO4、盐酸、甲酸或醋酸中一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述催化加氢溶剂为0.1~0.4N的酸的含水醇溶液,其中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或戊醇中的一种;
所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5~30%。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的催化加氢时的氢气压力为0.1~0.6Mpa,催化加氢温度为10~60℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的催化加氢反应时间为15~25小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述的Ni-B非晶态合金催化剂的制备过程中镍盐、载体、KBH4的摩尔比为0.02~1.0∶0.8~1.2∶1.0,还原反应的温度为0~10℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液,混合溶剂的用量为3-[3-[(2R,3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5~10倍。
12.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述重结晶中溶剂使用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇中的一种。
13.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的结晶温度为0~15℃;结晶时间为3~5小时。
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CN101987843B (zh) * 2010-08-20 2013-02-27 南开大学 常山酮氢溴酸盐及其类似物的合成方法
CN105983409A (zh) * 2015-02-16 2016-10-05 中国科学院大连化学物理研究所 一种镍基非晶态空心微球合金催化剂及其制备方法和应用
CN109020985A (zh) * 2018-07-26 2018-12-18 广东工业大学 一种新型异常山碱衍生物及其制备方法和应用
EP3904340B1 (en) * 2018-12-28 2023-07-05 Launch-Pharma Technologies, Ltd. Synthesis method for halofuginone and intermediate thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1061269C (zh) * 1996-10-15 2001-01-31 中国石油化工总公司 一种镍-硼非晶态合金催化剂制备方法及应用
JP3459189B2 (ja) * 1999-03-01 2003-10-20 科学技術振興事業団 フェブリフジンおよびイソフェブリフジンとその製造方法
CN1263753C (zh) 2004-05-21 2006-07-12 厦门大学 一种合成常山碱与ru-19110中间体的方法
CN100490970C (zh) * 2005-10-24 2009-05-27 南开大学 膨胀石墨负载NiB非晶态合金催化剂和制备方法及应用
CN101648942B (zh) * 2009-09-21 2011-04-06 王孝麒 一种常山酮衍生物的制备方法

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