CN101648942B - 一种常山酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化学制备方法，尤其是指一种特异性的I型前胶原表达的抑制剂药物的制备方法。本发明是通过式(II)所示的缩合物在Ni-B非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.1~1.0MPa，于10~60℃条件下反应12~35小时，然后过滤催化剂，滤液减压回收溶剂，进行调节pH值，可得式(I)粗品，所述(I)粗品经精制式(I)的精制品。本发明的优点是有效的抑制副产物的生成，大大提高了反应的选择性。本发明提供了一种简单的精制方法，提高了产品质量，适合大规模工业化生产。

Description

一种常山酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学制备方法，尤其是指一种特异性的I型前胶原表达的抑制剂药物的制备方法。
技术背景
据世界卫生组织报道，疟疾是已知的最严重传染病，全世界每年有3到6亿人感染疟疾，其中死亡约300万人，尤其是在非洲的幼儿和其他脆弱人群中。虽然现有药物如：喹啉，氯喹等对疟疾有一定的疗效，但在治疗过程中人体会迅速产生耐药性。然而早在古代的中国，就采用虎耳草科中草药常山用于治疗疟疾。并在50年代，我国科学家就从植物中提取常山碱，发现此类天然生物具有抗疟疾活性。但是其化合物的绝对构型直到1999年才通过手性合成最终确定。
常山酮衍生物是一个特异性前胶原表达的抑制剂，对许多纤维细胞均可起作用，在肝、肺、皮肤、子宫等实验性纤维化模型中均可抑制胶原的表达合成。常山酮衍生物中，最为主要的是卤夫酮(Halofuginone)、退热碱(Febrifugine)。由于卤夫酮是特异性的在胶原转录水平发挥作用，因此是一个较有前景抗肝纤维药物。2002年，欧洲批准Collgard Biopharms公司研发的作为罕见病新药卤夫酮，用于治疗全身性硬化症的治疗。法国Roussel Ucla公司研发的RU-19110已经进入临床研究。
目前，有关于常山酮衍生物的合成基本参考日本科学家Takeuchi Y(ChemicalCommunication，2000，1643-1644)，采用了生物酶还原得到关键的手性中间体，再经过四步反应合成得到溴化物A，然后缩合得到含有苄氧羰基(CBZ)保护的常山酮衍生物(3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮)(如结构式II)，在报道中采用氢氧化钯为催化剂氢化脱除保护剂。此法共11步反应，总收率为5.88％。但是，此工艺中采用氢氧化钯脱除保护剂时会有副反应发生，如：喹唑啉酮结构中的碳氮双键会被加成还原，如副产物C1，如果喹唑啉酮结构中含有溴、氯，就更容易被脱除，如副产物C2、C3，所以此工艺不适合卤夫酮的工业化生产。
Figure G2009101526969D00011
Haruhisa K等在J.Med.Chem.(2006，49，4698)中也报道，部分常山酮衍生物不能采用钯碳作为催化加氢工艺。而缩合物(II)也不能采用酸回流的方法去除保护剂。因为缩合物结构中的羟基很容易被脱除。在US 6420372中，采取先保护缩合物结构中的羟基，才能使用了强酸回流去除保护剂。
Figure G2009101526969D00021
在Kobayashi S.，在US 6420372和J.Org.Chem.，1999，64，6833中报道，采用手性醛为原料合成得到羟基保护的哌啶溴化物B，缩合得到羟基保护的缩合物V，然后分别采用钯碳催化加氢和酸去除保护剂CBZ和R1，此工艺不但采用了昂贵的催化剂合成羟基保护的哌啶溴化物B，收率低，因此该工艺只适合实验室合成制备常山酮衍生物，无法应用到工业生产中。
Figure G2009101526969D00022
在中国专利ZL200410045471和Taniguchi T.等(Org.Lett.，2000，2，3193)报道，以哌啶结构的环氧化合物C为关键中间体，与喹啉酮缩合，再经Dess-Martin氧化得到缩合物V，然后采用氢化或酸去除保护剂得到常山酮类衍生物。此线路不但需要10步反应得到环氧化合物3，而且工艺中使用了稀有金属，总产率11％。而且，使用了RCM反应和稀有金属的使用限制了此路线的工业化生产。
Figure G2009101526969D00031
所以，开发一种有效而简单的脱除缩合物(II)的保护基CBZ的生产工艺，是解决采用化学方法合成常山酮的关键。本发明首次采用了一种以Ni-B非晶态合金为催化剂，催化氢化脱除保护基CBZ的生产工艺。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提出一种效率更高、工艺相对简便的生产方法。
本发明采用的技术方案如下：一种如式(I)所示的3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物的制备方法，式(II)所示的缩合物在Ni-B非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.1～1.0MPa，于10～60℃充分反应，过滤催化剂，滤液减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，得3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)粗品，所述粗品经精制得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)。所述Ni-B非晶态合金催化剂是将Ni-B非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0～20.0％的催化剂，所述Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的质量比为1∶10～40；所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N的酸的含水醇溶液。
本发明是通过下述具体技术方案得以实现的：
一种常山酮衍生物的制备方法，其特征是包括下述步骤：
(1)式(II)所示的缩合物为原料，在Ni-B非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.1～1.0MPa，于10～60℃条件下反应12～35小时，本发明中所述催化加氢反应时间可根据液相色谱跟踪，视原料反应完全而定，如下式：
Figure G2009101526969D00041
通过以上工艺，氢化得到粗产品中的双键还原产物C3、脱卤产物C1和C2的含量低，可以通过精制得到高纯度的产品3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物。
所述Ni-B非晶态合金催化剂是将Ni-B非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0～20.0％的催化剂，其中按重量百分比计算；
所述Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10～40；
所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N的酸的含水醇溶液，其中催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8～20倍；
所述Ni-B非晶态合金催化剂的制备如下：在水溶剂中加入镍盐至溶解；再加入氧化铝或沸石的负载物；在0～30℃时，逐滴加入KBH4溶液；反应结束后过滤，把沉淀物用去离子水洗涤至pH为6.5～7.5，最后保存在无水乙醇中备用；其中的镍盐为Ni(NO3)2、NiCl2或Ni(SO4)2中的一种；
(2)过滤催化剂，滤液经后处理得3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)粗品；
(3)所述粗品经精制得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)；
精制过程如下：将得到的3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品加入到重结晶溶剂中，进行回流8小时以上，进行活性炭脱色，在0～40℃条件下结晶3～8小时；即可得精制产品；
重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液，混合溶剂的用量为3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5～15倍；
其中重结晶中所用的混合溶剂的配比是，醇∶水∶卤代烃的质量比为1∶0.1～0.3∶0.05～0.2；
其中重结晶中溶剂使用的醇为C1～C4的醇；
其中重结晶中溶剂使用的卤代烃为：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳中的一种。
在本发明的制备方法中，作为优选所述的催化剂是Ni-B非晶态合金催化剂负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0～10.0％。
作为优选，本发明的制备方法中所述的Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10～20。
作为优选，本发明的制备方法中所述的负载于氧化铝或沸石载体上制成的Ni-B非晶态合金催化剂重复使用的次数为5～10次。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8～15倍。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢溶剂中的酸为H2SO4、盐酸、甲酸或醋酸中一种。
作为优选，本发明的制备方法中所述催化加氢溶剂为0.4N的酸的含水醇溶液，其中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或戊醇中的一种；
所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5～30％。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢时的氢气压力为0.1～0.6Mpa，催化加氢温度为10～60℃。
作为优选，本发明的制备方法中所述的催化加氢反应时间为15～25小时。
作为优选，本发明的制备方法中步骤(2)中所述的Ni-B非晶态合金催化剂的制备过程中镍盐、载体、KBH4的摩尔比为0.02～1.0∶0.8～1.2∶1.0，还原反应的温度为0～10℃。
作为优选，本发明的制备方法中步骤(3)中所述的重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液，混合溶剂的用量为3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5～10倍。
作为优选，本发明的制备方法中步骤(3)中所述重结晶中溶剂使用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇中的一种。
作为优选，本发明的制备方法中步骤(3)中所述的结晶温度为0～15℃；结晶时间为3～5小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明采用了负载于氧化铝或沸石载体上制成的Ni-B非晶态合金催化剂可重复使用不失活性，在常低压进行催化加氢，有效的抑制副产物的生成，大大提高了反应的选择性。
(2)本发明提供了一种简单的精制方法，提高了产品质量，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面是关于Ni-B非晶态合金催化剂的制备
实施例1
在四口烧瓶中加入0.67mol的Ni(NO3)2，加入100g的氧化铝，在0℃，在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH＝7，然后用无水乙醇洗涤4次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例2
在四口烧瓶中加入0.33mol的Ni(NO3)2，加入100g的沸石，在10℃，在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH＝7.2，然后用无水乙醇洗涤6次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例3
在四口烧瓶中加入0.033mol的Ni(NO3)2，加入100g的氧化铝，在10℃，在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH＝7.4，然后用无水乙醇洗涤8次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例4
在四口烧瓶中加入0.1mol的Ni(NO3)2，加入100g的沸石，在30℃，在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH＝6.5，然后用无水乙醇洗涤6次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例5
在四口烧瓶中加入0.5mol的Ni(NO3)2，加入100g的氧化铝，在10℃，在搅拌下逐滴加入1.0mol的KBH4溶液。滴加结束后，反应至无气体放出，停止反应。过滤，将黑色沉淀用去离子水反复洗涤至pH＝6.8，然后用无水乙醇洗涤9次，最后保存在无水乙醇中备用。
实施例6
取20g的缩合物(II)，3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用160g的0.4N硫酸的甲醇溶解(含水量为5％)，加入2g负载于氧化铝负载含量为1.0％的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例1中所制备的)，在10℃，0.1Mpa的氢气压力下加氢，反应35小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的甲醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率65.2％，高效液相含量，93.2％，C1：4.2％；
实施例7
取20g缩合物(II)，3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用300g的0.4N盐酸的乙醇(含水量为10％)溶解，加入1g负载于沸石负载含量为5.0％的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例2中所制备的)，在60℃，0.3MPa的氢气压力下加氢，反应12小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的乙醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率52.1％，高效液相含量，71.2％，C1：3.2％；
实施例8
取20g缩合物(II)，7-溴-6-氯3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用400g的0.4N甲酸的异丙醇(含水量为15％)溶解，加入0.8g负载于氧化铝负载含量为8.0％的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例3中所制备的)，在30℃，0.5MPa的氢气压力下加氢，反应10小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的异丙醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入350ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率76.3％，高效液相含量，92.2％，C1：0.8％；C2：3.8％；C3：1.2％；
实施例9
取20g缩合物(II)，3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用300g的0.4N醋酸的正丁醇(含水量为30％)溶解，加入0.5g负载于氧化铝负载含量为10.0％的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例4中所制备的)，在50℃，1.0MPa的氢气压力下加氢，反应25时小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的正丁醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率85.2％，高效液相含量，94.2％，C1：2.9％；
实施例10
取20g缩合物(II)，3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用200g的0.1N醋酸的异丁醇(含水量为25％)溶解，加入0.8g负载于沸石负载含量为20.0％的Ni-B非晶态合金催化剂(实施例5中所制备的)，在40℃，0.8MPa的氢气压力下加氢，反应15小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的异丁醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率82.5％，高效液相含量，94.2％，C1：1.2％；
实施例11
取20g缩合物(II)，7-溴-6-氯3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.3N H2SO4醋酸的叔丁醇(含水量为20％)溶解，加入1.2g负载于氧化铝负载含量为15.0％的Ni-B非晶态合金催化剂，在40℃，0.6MPa的氢气压力下加氢，反应20小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的叔丁醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率78.5％，高效液相含量，93.6％，C1：0.6％；C2：3.1％；C3：1.5％；
实施例12
取20g缩合物(II)，7-溴-6-氯3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用350g的0.4N盐酸的戊醇(含水量为10％)溶解，加入2g负载于沸石负载含量为5.0％的Ni-B非晶态合金催化剂，在50℃，1.0MPa的氢气压力下加氢，反应20小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的戊醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率80.5％，高效液相含量，94.6％，C1：0.6％；C2：2.5％；C3：1.1％；
实施例13
取20g缩合物(II)，7-溴-6-氯3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.4N醋酸的甲醇(含水量为10％)溶解，加入2g负载于氧化铝负载含量为8.0％的Ni-B非晶态合金催化剂，在60℃，1.0MPa的氢气压力下加氢，反应25小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的甲醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率83.5％，高效液相含量，95.0％，C1：0.4％；C2：1.5％；C3：1.0％；；
实施例14
取20g缩合物(II)，7-溴-6-氯3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.4N醋酸的乙醇(含水量为10％)溶解，加入1.5g负载于氧化铝负载含量为10.0％的Ni-B非晶态合金催化剂，在50℃，1.0MPa的氢气压力下加氢，反应30小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的乙醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率84.1％，高效液相含量，95.5％，C1：0.5％；C2：1.6％；C3：1.1％；；
实施例15
取20g缩合物(II)，3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用300g的0.4N醋酸的异丙醇(含水量为10％)溶解，加入1.5g负载于氧化铝负载含量为10.0％的Ni-B非晶态合金催化剂，在60℃，1.0MPa的氢气压力下加氢，反应30小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的异丙醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率87.2％，高效液相含量，95.4％，C1：2.1％；
实施例16
取20g缩合物(II)，3-[[(3aR，7aS)-N-苄氧羰基-2-羟基-八氢呋喃并[3，2-b]2-哌啶基]甲基]-4(3H)-喹唑啉酮，用250g的0.4N甲酸的乙醇(含水量为10％)溶解，加入2g负载于氧化铝负载含量为10.0％的Ni-B非晶态合金催化剂，在50℃，1.0MPa的氢气压力下加氢，反应25小时，过滤回收Ni-B非晶态合金催化剂，用50ml的乙醇洗涤催化剂，减压回收溶剂，加入300ml水，调节PH值至9～10，室温搅拌过滤得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品。收率89.1％，高效液相含量，95.8％，C1：2.0％；
实施例17
在重结晶反应釜内加入3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g，加入250g混合溶剂，混合溶剂为甲醇217g，水22g，二氯甲烷11g，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在40℃下搅拌结晶8小时，即得产品3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率72.7％，高效液相含量，98.2％，C1：0.2％。
实施例18
在重结晶反应釜内加入3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g，加入500g混合溶剂，混合溶剂为乙醇333g，水100g，三氯甲烷76g，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在30℃下搅拌结晶8小时，即得产品3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率78.1％，高效液相含量，98.6％，C1：0.6％。
实施例19
在重结晶反应釜内加入3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g，加入750g混合溶剂，混合溶剂为异丙醇577g，水58g，四氯化碳115g，回流5小时后，加入少量活性炭脱色后，在15℃下搅拌结晶8小时，即得产品3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率73.5％，高效液相含量，97.9％，C1：0.2％
实施例20
在重结晶反应釜内加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g，加入750g混合溶剂，混合溶剂为丙醇555g，水167g，二氯乙烷28g，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在15℃下搅拌结晶3小时，即得产品7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率76.8％，高效液相含量，97.9％，C1：0.3％；C2：0.9％；C3：0.4％；
实施例21
在重结晶反应釜内加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)粗品50g，加入300g混合溶剂，混合溶剂为异丙醇230g，水46g，二氯乙烷24g，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在0℃下搅拌结晶5小时，即得产品7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率85.8％，高效液相含量，98.9％，C1：0.2％；C2：0.3％；C3：0.1％；
实施例22
在重结晶反应釜内加入7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(II)粗品50g，加入500g混合溶剂，混合溶剂为乙醇370g，水111g，二氯乙烷19g，回流8小时后，加入少量活性炭脱色后，在0℃下搅拌结晶3小时，即得产品7-溴-6-氯-3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮(I)，收率87.9％，高效液相含量，99.0％，C1：0.1％；C2：0.2％；C3：0.1％ 。

Claims (13)

1.一种常山酮衍生物的制备方法，其特征是包括下述步骤：
(1)式(II)所示的缩合物为原料，在Ni-B非晶态合金催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.1～1.0MPa，于10～60℃条件下反应12～35小时，如下式：
Figure FSB00000334717700011
所述Ni-B非晶态合金催化剂是将Ni-B非晶态合金负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0～20.0％的催化剂，其中按重量百分比计算；
所述Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10～40；
所述催化加氢溶剂为0.1～0.6N的酸的含水醇溶液，其中催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8～20倍；
所述Ni-B非晶态合金催化剂的制备如下：在水溶剂中加入镍盐至溶解；再加入负载物氧化铝或沸石；在0～30℃时，逐滴加入KBH4溶液；反应结束后过滤，把沉淀物用去离子水洗涤至pH为6.5～7.5，最后保存在无水乙醇中备用；其中的镍盐为Ni(NO3)2、NiCl2或Ni(SO4)2中的一种；
(2)过滤催化剂，滤液经后处理得3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)粗品；
(3)所述粗品经精制得到3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)；
精制过程如下：将得到的3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品加入到重结晶溶剂中，进行回流8小时以上，进行活性炭脱色，在0～40℃条件下结晶3～8小时；即可得精制产品；
重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液，混合溶剂的用量为3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5～15倍；
其中重结晶中所用的混合溶剂的配比是，醇∶水∶卤代烃的质量比为1∶0.1～0.3∶0.05～0.2；
其中重结晶中溶剂使用的醇为C1～C4的醇；
其中重结晶中溶剂使用的卤代烃为：二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂是Ni-B非晶态合金催化剂负载于氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1.0～10.0％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的Ni-B非晶态合金催化剂与缩合物(II)所示的重量比为1∶10～20。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的负载于氧化铝或沸石载体上制成的Ni-B非晶态合金催化剂重复使用的次数为5～10次。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢溶剂的质量用量为缩合物(II)物质量的8～15倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢溶剂中的酸为H2SO4、盐酸、甲酸或醋酸中一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述催化加氢溶剂为0.1～0.4N的酸的含水醇溶液，其中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或戊醇中的一种；
所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5～30％。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢时的氢气压力为0.1～0.6Mpa，催化加氢温度为10～60℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化加氢反应时间为15～25小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的Ni-B非晶态合金催化剂的制备过程中镍盐、载体、KBH4的摩尔比为0.02～1.0∶0.8～1.2∶1.0，还原反应的温度为0～10℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的重结晶过程中选用的重结晶溶剂为醇、水和卤代烃组成的混合溶液，混合溶剂的用量为3-[3-[(2R，3S)-3-羟基-2-哌啶基]-2-氧代丙基]-4(3H)-喹唑啉酮衍生物粗品重量的5～10倍。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述重结晶中溶剂使用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇中的一种。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的结晶温度为0～15℃；结晶时间为3～5小时。
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