CN103420908A - 孟鲁斯特手性中间体的制备方法 - Google Patents

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CN103420908A CN201210184944XA CN201210184944A CN103420908A CN 103420908 A CN103420908 A CN 103420908A CN 201210184944X A CN201210184944X A CN 201210184944XA CN 201210184944 A CN201210184944 A CN 201210184944A CN 103420908 A CN103420908 A CN 103420908A
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Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体为孟鲁斯特手性中间体的制备方法。该方法为：一种具有式(I)结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：式(II)结构化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到式(I)结构化合物；
Figure DSA00000729870700011
，其中所述的手性催化剂为具有下列式(a)结构的化合物：
Figure DSA00000729870700012
，其中DTB为：

Description

孟鲁斯特手性中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及孟鲁斯特手性中间体的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠是一种口服有效的选择性白三烯受体拮抗体，能特异性抑制半胱氨酰白三烯受体，用于成人和儿童哮喘的预防和治疗，其化学名称为[R-(E)-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下：
Figure BSA00000729870900011
从孟鲁斯特钠的化学结构可以看出它有一个手性中心，所以该药物的合成关键在于手性结构的合成，通常情况下孟鲁斯特钠由下述式I结构手性中间体化合物制备得到，
Figure BSA00000729870900012
J.Org.Chem.，58(14)，1993，3731-3735中以(-)-α-蒎烯和硫化氯硼烷甲基络合物制备得到的手性催化剂对下列的式II化合物进行还原拆分，得到的反应收率只有87.1％，且由于底物原料式II化合物结构中具有双键和N原子结构，容易与手性催化剂配位，所制备得到的手性催化剂的用量为底物式II化合物的1.8当量以上，催化剂用量减少就会有下列式III结构的副产物生成，影响产品质量。
Figure BSA00000729870900013
J.Am.Chem.Soc.1996，118，2521，PCT专利申请WO2008/009970均以(-)-DIP-Cl为手性催化剂，其具有下列结构：
尽管(-)-DIP-Cl有很多的缺点，比如腐蚀性，容易吸湿变潮，原子经济性低，后处理繁琐，由于底物式II化合物具有的双键和N容易与手性催化剂配位，导致手性催化剂的摩尔用量大(至少需要1.～1.8当量)，但是用(-)-DIP-Cl为手性催化剂是目前工业上常用的方法，应用该方法合成式I化合物J.Am.Chem.Soc.1996，118，2521中报道的ee值为92％，收率为68％；WO2008/009970中报道的ee值为99.8％，收率为83％。
发明内容
为了解决上述现有技术中，反应过程中手性催化剂用量大，产品收率低等问题，本发明提供了一种新的用于制备孟鲁斯特手性中间体的方法，具体方案如下：
一种式I结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：式II结构化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到式I结构化合物；
Figure BSA00000729870900022
其中所述的手性催化剂为具有下列式a结构的化合物：
其中DTB为：
Figure BSA00000729870900024
X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
所述X优选为C1～C4烷基。
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉；
所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。
所述氢气压力为0.2～10MPa；
所述式II化合物与手性催化剂的摩尔用量比为1∶(0.001～0.00002)；
所述式II化合物与碱的摩尔用量比为1∶(0.001～0.7)；
所述反应的反应温度为0～80℃。
同时根据本发明所提供的技术方案，很容易制备得到式I-1化合物，具体方案如下：
一种式I-1化合物的制备方法，包括如下步骤：式II化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到式I-1化合物；
Figure BSA00000729870900031
其中所述的手性催化剂为具有下列式b结构的化合物：
Figure BSA00000729870900032
其中DTB为：
Figure BSA00000729870900033
X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
所述X优选为C1～C4烷基。
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉；
所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。
所述氢气压力为0.2～10MPa；
所述式II化合物与手性催化剂的摩尔用量比为1∶(0.001～0.00002)；
所述式II化合物与碱的摩尔用量比为1∶(0.001～0.7)；
所述反应的反应温度为0～80℃。
本发明给出的孟鲁斯特手性中间体的制备方法，具有的有益效果为：手性催化剂的摩尔用量为底物的1/50000即可达到98％以上的光学纯度，收率也可以达到90％以上；另外传统观念上底物原料式II结构化合物具有的双键和N原子容易与手性催化剂配位，从而降低手性催化剂的活性，需要增加用量才能达到预期的效果，本发明应用了很少量的催化剂即可以达到所需要的光学纯度，克服了现有技术中的技术偏见，因此本发明在孟鲁斯特的工业生产中具有很高的应用价值。
附图说明
附图为实施例2制备(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的光学纯度报告(ee)；
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。所述的手性催化剂均由浙江九洲药业股份有限公司提供。
实施例1：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂(X为氢)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和456mg(1mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入6mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.4～1.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应5小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯421mg，收率92％。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为94.3％ee。粗品用甲醇/水(5∶1)重结晶，产品光学纯度为100％ee。
实施例2：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂(X为3-甲基)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和456mg(1mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入6mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.4～1.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应2小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯435mg，收率95％。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为99.7％ee。
实施例3：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂(X为3-甲基)、5.4mg(0.1mmol)乙醇钠和456mg(1mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入5mL乙醇和1mLDMF，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.4～1.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应2小时后，氢气压力不再下降，原料2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯转化完全。停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯430mg，收率94％，产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.5％ee。
实施例4：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂(X为3-甲基)、9.6mg(0.1mmol)叔丁醇钠和1.14g(2.5mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入6mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.5～1.6MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应16小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入30mL水和30mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(20mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯1.05g，收率92％，产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.7％ee。
实施例5：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.6mg(0.0015mmol)手性催化剂(X为3-甲基)、67.2mg(0.6mmol)叔丁醇钾和6.84g(15mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入90mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.2MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应24小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯粗品，原料2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯转化了70％。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为94.7％ee。粗品用甲醇/水(5∶1)重结晶，产品光学纯度为100％ee。
实施例6：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.6mg(0.0015mmol)手性催化剂(X为3-甲基)、168mg(1.5mmol)叔丁醇钾和6.84g(15mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入90mL甲醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.2MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应15小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入100mL水和100mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯粗品6.66g，收率97％，原料2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.1％ee。
实施例7：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.6mg(0.0015mmol)手性催化剂(X为3-甲基)、168mg(1.5mmol)叔丁醇钾和13.7g(30mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入180mL甲醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.2MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应18小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入100mL水和150mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯粗品13.0g，收率95％，经核磁氢谱分析，原料2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.8％ee。
实施例8：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂(X为3-甲基)、168mg(1.5mmol)叔丁醇钾和13.7g(30mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入180mL甲醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.2MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应24小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入100mL水和150mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(80mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯粗品12.9g，收率94％，经核磁氢谱分析，原料2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为98.2％ee。
实施例9：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂(X为3-甲基)、224mg(2mmol)叔丁醇钾和22.8g(50mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入300mL甲醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持3.0～3.2MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应24小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入150mL水和200mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(100mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯粗品20.8g，收率91％，原料2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯转化完全。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为97.4％ee。粗品用甲醇/水(5∶1)重结晶，产品光学纯度为100％ee。
实施例10：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂(X为3-甲氧基)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和456mg(1mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入6mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.4～1.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应5小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯400mg，收率87.5％。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为90.9％ee。产品用甲醇/水(5∶1)重结晶，产品光学纯度为98.8％ee。
实施例11：(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
在氮气保护下，称取1.0mg(0.001mmol)手性催化剂(X为2-苯基)、11.2mg(0.1mmol)叔丁醇钾和456mg(1mmol)2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯至反应内管中，向反应内管中加入6mL乙醇，把反应内管放入高压反应釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持1.4～1.5MPa，将反应釜移入50℃的油浴中搅拌反应。反应5小时后，氢气压力不再下降，停止加热和反应。将反应液浓缩。向体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯，分液。水相再用乙酸乙酯萃取两次(10mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤，旋干溶剂得(S)-2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯376mg，收率82.1％。产物经手性HPLC分析，其光学纯度为92.4％ee。粗品用甲醇/水(5∶1)重结晶，产品光学纯度为98.7％ee。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种式(I)结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：式(II)结构化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到式(I)结构化合物；
其中所述的手性催化剂为具有下列式(a)结构的化合物：
Figure FSA00000729870800012
其中DTB为：
Figure FSA00000729870800013
X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述X优选为C1～C4烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述式(II)化合物与所述手性催化剂的摩尔用量比为1∶(0.001～0.00002)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述式(II)化合物与碱的摩尔用量比为1∶(0.001～0.7)。
7.一种式(I-1)化合物的制备方法，包括如下步骤：式(II)化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到式(I-1)化合物；
Figure FSA00000729870800014
其中所述的手性催化剂为具有下列式(b)结构的化合物：
Figure FSA00000729870800022
其中DTB为：
Figure FSA00000729870800023
X为H、C1～C8烷基，C1～C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C1～C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述式(II)化合物与所述手性催化剂的摩尔用量比为1∶(0.001～0.00002)。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述式(II)化合物与所述碱的摩尔用量比为1∶(0.001～0.7)。
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