CN103193600B

CN103193600B - 卡巴拉汀中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103193600B
Application number: CN201210007691.9A
Authority: CN
Inventors: 严普查; 章向东; 李原强; 车大庆
Original assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-01-07
Filing date: 2012-01-07
Publication date: 2016-04-06
Anticipated expiration: 2032-01-07
Also published as: CN103193600A

Abstract

本发明涉及医药合成领域，具体涉及卡巴拉汀中间体的制备方法，该方法以间羟基苯乙酮为原料，在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到制备卡巴拉汀的手性中间体化合物(R)-3-(1-羟乙基)苯酚；其中所述的手性催化剂为具有下列结构的化合物：X为H、C₁～C₈烷基，C₁～C₈烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。本发明给出的卡巴拉汀中间体的制备方法中，应用手性催化剂，可得到高纯度的卡巴拉汀中间体(R)-3-(1-羟乙基)苯酚，用手性HPLC分析其ee值大于97％。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的1/100000～1/1000000即可达到所述的光学纯度，反应底物能够全部转化，大大节省了成本，反应收率也较高，节约了原料。

Description

卡巴拉汀中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及卡巴拉汀中间体的制备方法。

背景技术

卡巴拉汀，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，可抑制中枢乙酰胆碱酶的活性，其结构中的氨基甲酸部分能与乙酰胆碱酶的活性部位结合，从而抑制此酶的活性，并增加中枢胆碱能神经的活性。能改善阿尔茨海默病的神经精神缺损，使症状改善。商品名Exelon，由美国诺华制药公司生产。其化学名为(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯。

卡巴拉汀和其他苯基氨基甲酸酯首先在欧洲专利EP193926中进行了描述，所述申请描述了通过3-(1-二甲氨基乙基)羟苯基与异氰酸酯或氨基甲酰基卤化物的酰胺化反应获得卡巴拉汀，然而，该专利没有提及将所获得的外消旋混合物转化成其光学活性对映体的任何可能性。

美国专利US5602176描述了由外消旋混合物制备卡巴拉汀(S)对映体的方法，该方法由以下步骤构成：用(+)-D-酒石酸制备非对映异构体盐并借助于结晶将它们分离。用氢氧化钠溶液将卡巴拉汀(S)对映体与所获得的盐分离。

国际专利申请WO03/101917描述了借助于以下方式获得卡巴拉汀和其他苯基氨基甲酸酯：使3-(1-二甲氨基乙基)苯酚与N-乙基-N-甲基-4-硝基苯基氨基甲酸酯反应，随后用(+)-对甲苯酰酒石酸一水合物拆分该外消旋混合物而获(S)对映体。

如US5602176和WO03/101917所述，在最后一个合成步骤中拆分外消旋混合物涉及的主要技术缺陷为：制备的外消旋产物即(R)对映体的50％在该步骤中损失。事实上，光学拆分需要附加的重结晶步骤，这导致总合成产率，以及工艺的成本效益较低。

国际专利申请WO2010072798在上述文献基础上，提供了一种合成卡巴拉汀手性中间体的方法，该方法以间羟基苯乙酮为原料在手性催化剂作用下进行转移氢化反应，该文献中以甲酸为氢源，解决了上述文献中存在的技术缺陷，WO2010072798提供的不对称还原方法，得到的产物(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的ee值为93％，粗品收率为90％，然而上述催化剂用量为底物摩尔用量的0.1％，氢源为甲酸原子经济性低，不利于环境保护；WO2010072798公布了一种由(R)-3-(1-羟乙基)苯酚合成卡巴拉汀的另一关键中间体(S)-3-(1-二甲胺-乙基)苯酚的方法，需要进行三步反应，可以用化学反应式表示如下：

其三步报道的总收率为79％，得到的产物(R)-3-(1-二甲胺-乙基)苯酚需要重结晶进行纯化，在第一步的酯化反应中其所优选的酯化试剂为甲基磺酸酐，缚酸碱为N，N-二异丙基乙胺，还需要加入催化剂4-二甲氨基吡啶，反应操作繁琐。所以卡巴拉汀手性中间体(R)-3-(1-羟乙基)苯酚与(S)-3-(1-二甲胺-乙基)苯酚的合成方法还有待进一步的改进。

发明内容

为了解决上述现有技术中，反应过程中需要用到拆分剂，并且需要多次重结晶，浪费原料，产物损失严重，生产成本高，催化剂用量大，氢源不利于环境保护，产品收率低等技术问题，本发明提供了一种新的用于制备光学纯卡巴拉汀中间体(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的方法，具体方案如下：

一种(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：间羟基苯乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(R)-3-(1-羟乙基)苯酚；

其中所述的手性催化剂为具有下列结构的化合物：

其中DTB为：

X为H、C₁～C₈烷基，C₁～C₈烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。

所述X优选为C₁～C₄烷基。

所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉；

所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

所述氢气压力为0.2～10MPa；

所述间羟基苯乙酮与手性催化剂的摩尔用量比优选为1。(0.0001～0.000001)；

所述间羟基苯乙酮与碱的摩尔用量比优选为1：(1.01～1.5)；

所述反应的反应温度优选为0～80℃。

制备得到的(R)-3-(1-羟乙基)苯酚可进一步的转化为(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，具体包括如下步骤：

(1)(R)-3-(1-羟乙基)苯酚在碱性条件下与甲基磺酰氯进行反应得到(R)-甲磺酸-3-(1-甲磺酸氧乙基)苯酯；

(2)(R)-甲磺酸-3-(1-甲磺酸氧乙基)苯酯与二甲胺反应得到(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯；

(3)(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯在碱性条件下水解得到所述的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚；

步骤(1)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉或吡啶。

步骤(1)，(2)中所用溶剂选自四氢呋喃、二氧六环和乙酸乙酯。

步骤(1)所述(R)-3-(1-羟乙基)苯酚与所述碱的摩尔用量比优选为1∶(2～3)；

步骤(1)所述反应的反应温度优选为-10～10℃；

步骤(2)中所述二甲胺气体通入时间优选为8～16小时；

步骤(3)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。

步骤(3)中所述(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯与所述碱的摩尔用量比优选为1∶(1～3)；所述碱的质量浓度为20％～45％。

本发明给出的卡巴拉汀中间体的制备方法，具有的有益效果为：在手性化合物的合成过程中，不需要用到拆分剂，而是应用手性催化剂，该手性催化剂具有良好的选择性，可得到高纯度的卡巴拉汀中间体(R)-3-(1-羟乙基)苯酚，用手性HPLC分析其ee值大于97％。并且此催化剂的摩尔用量仅为反应底物的1/100000～1/1000000即可达到所述的光学纯度，大大节省了成本，反应收率也较高，节约了原料；本发明制备(R)-3-(1-羟乙基)苯酚能够取得了定量的反应收率，并且反应底物全部转化；利用氢气代替现有技术中的甲酸作为氢源，原子经济性高，利于环保。同时本发明对由(R)-3-(1-羟乙基)苯酚制备得到(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯进行了改进，在制备(R)-甲磺酸-3-(1-甲磺酸氧乙基)苯酯时不需要加入催化剂4-二甲氨基吡啶即可以得到很高的收率，三步反应的总收率可以达到88％，因此本发明给出的卡巴拉汀的制备方法具有很高的工业应用价值。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。所述的手性催化剂均有浙江九洲药业股份有限公司提供。

实施例1：(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的制备

称取间羟基苯乙酮(13.6g，100mmol)和叔丁醇钠(10.4g，108mmol)至反应瓶中，置换成氮气氛围。用冰水浴将体系冷却至0℃，加入160mL无水乙醇，制得间羟基苯乙酮乙醇溶液并转移至高压釜中，称取手性催化剂(X为3-甲基)(1.0mg，0.001mmol)至反应内管中，加入2mL无水乙醇，搅拌溶解并也转移至高压釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持0.2～10MPa，将体系加热到50℃，搅拌反应至氢气压力不下降，停止加热和反应，旋蒸除去大部分溶剂，加200mL水，冰水浴下用盐酸将体系调成酸性(PH＝5)。用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相后，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂后的白色固体13.8g，收率100％。HPLC测ee值为98.6％。

实施例2：(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的制备

称取间羟基苯乙酮(13.6g，100mmol)和叔丁醇钾(11.3g，101mmol)至反应瓶中，置换成氮气氛围。用冰水浴将体系冷却至0℃，加入160mL无水甲醇，制得间羟基苯乙酮甲醇溶液并转移至高压釜中，称取手性催化剂(X为6-乙基)(1.0mg，0.001mmol)至反应内管中，加入2mL无水甲醇，搅拌溶解并也转移至高压釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持0.2～10MPa，将体系加热到50℃，搅拌反应至氢气压力不下降，停止加热和反应，旋蒸除去大部分溶剂，加200mL水，冰水浴下用盐酸将体系调成酸性(PH＝5)。用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相后，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂后的白色固体13.8g，收率100％。HPLC测ee值为97.3％。

实施例3：(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的制备

称取间羟基苯乙酮(13.6g，100mmol)和乙醇钠(7.5g，110mmol)至反应瓶中，置换成氮气氛围。用冰水浴将体系冷却至0℃，加入160mL无水四氢呋喃，制得间羟基苯乙酮四氢呋喃溶液并转移至高压釜中，称取手性催化剂(X为H)(1.0mg，0.001mmol)至反应内管中，加入2mL无水四氢呋喃，搅拌溶解并也转移至高压釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持0.2～10MPa，将体系加热到50℃，搅拌反应至氢气压力不下降，停止加热和反应，旋蒸除去大部分溶剂，加200mL水，冰水浴下用盐酸将体系调成酸性(PH＝5)。用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相后，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂后的白色固体13.6g，收率98.6％。HPLC测ee值为97.0％。

实施例4：(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的制备

称取间羟基苯乙酮(136g，1000mmol)和叔丁醇钠(104g，1080mmol)至反应瓶中，置换成氮气氛围。用冰水浴将体系冷却至0℃，加入1000mL无水乙醇，制得间羟基苯乙酮乙醇溶液并转移至高压釜中，称取手性催化剂(X为3-甲基)(1.0mg，0.001mmol)至反应内管中，加入2mL无水乙醇，搅拌溶解并也转移至高压釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持0.2～10MPa，将体系加热到50℃，搅拌反应至氢气压力不下降，停止加热和反应，旋蒸除去大部分溶剂，加500mL水，冰水浴下用盐酸将体系调成酸性(PH＝5)。用乙酸乙酯萃取三次(300mL×3)，合并有机相后，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂后的白色固体135.4g，收率98.1％。HPLC测ee值为97.1％。

实施例5：(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的制备

称取间羟基苯乙酮(13.6g，100mmol)和氨基钠(4.3g，110mmol)至反应瓶中，置换成氮气氛围。用冰水浴将体系冷却至0℃，加入160mL无水乙醇，制得间羟基苯乙酮乙醇溶液并转移至高压釜中，称取手性催化剂(X为6-(4-氯)苯基)(1.5mg，0.0015mmol)至反应内管中，加入2mL无水乙醇，搅拌溶解并也转移至高压釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持0.2～10MPa，将体系加热到50℃，搅拌反应至氢气压力不下降，停止加热和反应，旋蒸除去大部分溶剂，加200mL水，冰水浴下用盐酸将体系调成酸性(PH＝5)。用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相后，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂后的白色固体13.8g，收率100％。HPLC测ee值为97.8％。

实施例6：(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的制备

称取间羟基苯乙酮(13.6g，100mmol)和碳酸钠(15.9g，150mmol)至反应瓶中，置换成氮气氛围。用冰水浴将体系冷却至0℃，加入160mLDMF，制得间羟基苯乙酮DMF溶液并转移至高压釜中，称取手性催化剂(X为6-甲基)(12mg，0.013mmol)至反应内管中，加入2mL无水乙醇，搅拌溶解并也转移至高压釜中，用氢气置换釜体内的气体，使氢气压力保持0.2～10MPa，将体系加热到50℃，搅拌反应至氢气压力不下降，停止加热和反应，旋蒸除去大部分溶剂，加200mL水，冰水浴下用盐酸将体系调成酸性(PH＝5)。用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相后，再用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸除去溶剂后的白色固体13.7g，收率99.3％。HPLC测ee值为97.2％。

实施例7：(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备

向反应瓶中加入(R)-3-(1-羟乙基)苯酚(7.5g，54.3mmol)，四氢呋喃100mL和三乙胺(12g，119mmol)，搅拌使固体溶解，用冰水浴将体系冷却到0℃，然后由恒压滴液漏斗缓慢滴加甲磺酰氯(12.6g，110mmol)，体系中出现大量固体，滴完后，在冰水浴下继续搅拌半小时。反应得到(R)-甲磺酸-3-(1-甲磺酸氧乙基)苯酯，其反应液直接用于下一步反应。

将上一步反应体系置换成二甲胺气体氛围，然后在室温下继续反应8小时，反应完毕后向体系中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分层。水相再用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤、旋干溶剂后得到(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯，直接用于下一步反应。

向上一步反应所得的粗品中加入20g30％的NaOH溶液，将体系加热至90℃。反应2小时后，体系由乳浊液变澄清黄色均相液体。反应完全后，体系冷却至室温，用冰水浴冷却体系，向体系中滴加3NHC1，调体系的PH值在7～8左右。体系用乙酸乙酯萃取三次(60mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤、旋蒸除去大部分溶剂后，加入正己烷打浆，析出大量白色固体后抽滤，得白色固体(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚7.93g，三步总收率为88.5％，HPLC检测ee值为99.8％。

实施例8：(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备

向反应瓶中加入(R)-3-(1-羟乙基)苯酚(7.5g，54.3mmol)，乙酸乙酯100mL和吡啶(9.5g，120mmol)，搅拌使固体溶解，用冰水浴将体系冷却到0℃，然后由恒压滴液漏斗缓慢滴加甲磺酰氯(12.6g，110mmol)，体系中出现大量固体，滴完后，在冰水浴下继续搅拌1小时。反应液直接用于下一步反应。

将上一步反应体系置换成二甲胺气体氛围，然后在室温下继续反应12小时，反应完毕后向体系中加入50mL水和50mL乙酸乙酯，萃取分层。水相再用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤、旋干溶剂后得到(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯，直接用于下一步反应。

向上一步反应所得的粗品中加入20g30％的NaOH溶液，将体系加热至90℃。反应2小时后，体系由乳浊液变澄清黄色均相液体。反应完全后，体系冷却至室温，用冰水浴冷却体系，向体系中滴加3NHC1，调体系的PH值在7～8左右。体系用乙酸乙酯萃取三次(60mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。抽滤、旋蒸除去大部分溶剂后，加入正己烷打浆，析出大量白色固体后抽滤，得白色固体(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚7.88g，三步总收率为88.0％，HPLC检测ee值为99.8％。

需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims

1.一种(R)-3-(1-羟乙基)苯酚的制备方法，包括如下步骤：间羟基苯乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(R)-3-(1-羟乙基)苯酚；

其中所述的手性催化剂为具有下列结构的化合物：

其中DTB为：

X为H、C₁～C₄烷基；

所述间羟基苯乙酮与所述碱的摩尔用量比为1：(1.01～1.5)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述反应氢气压力为0.2～10MPa；所述间羟基苯乙酮与手性催化剂的摩尔用量比为1：(0.0001～0.000001)。

5.根据权利要求1所述制备方法，进一步包括如下步骤：

(3)(S)-甲磺酸-3-(1-二甲氨基乙基)苯酯在碱性条件下水解得到(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉或吡啶。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)所述(R)-3-(1-羟乙基)苯酚与碱的摩尔用量比优选为1：(2～3)。