CN111362814B - 一种卡巴拉汀手性中间体的合成方法 - Google Patents

一种卡巴拉汀手性中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于卡巴拉汀制备技术领域，具体涉及一种卡巴拉汀中间体的制备方法。其包括如下步骤：(1)将原料3‑苄氧基苯乙烯在手性催化剂(salen)Mn(III)催化作用下，发生不对称氧化生成手性环氧化合物B；(2)所述手性环氧化合物B与二甲胺发生选择性的开环反应得到手性氨基醇化合物C；(3)所述化合物C和甲磺酰氯在碱性催化剂催化下生成甲基磺酸酯化合物D；(4)所述化合物D在还原剂催化下发生还原反应脱去甲基磺酸和苄基，得到目标手性中间体。本发明通过不对称环氧化获得手性中心，该方法手性纯度较高；本路线的中间体后处理比较容易，通过简单的重结晶可以提纯；另外每一步的产率都较高，导致总产率高，生产成本低。

Description

一种卡巴拉汀手性中间体的合成方法
技术领域
本发明属于卡巴拉汀制备技术领域，具体涉及一种卡巴拉汀中间体的制备方法。
背景技术
卡巴拉丁是由瑞士诺华公司原研，目前治疗阿尔兹海默症(Alzheimer Disease，又称为老年痴呆症)的四大有效药物之一；该药物结构属于氨基甲酸酯类，是一种假性不可逆性乙烯胆碱抑制剂，能够明显延缓痴呆进程，改善患者的临床症状、认知功能，精神症状、具有良好的依从性，结构如下式1：
Figure BDA0002461784710000011
卡巴拉丁2017年销售已经突破2亿，目前国内已经有多家公司仿制。目前的制备方法主要涉及在手性片段(S)-3-(1-(二甲胺基)乙基)苯酚的合成上。该手性结构是合成卡巴拉丁的重要结构。目前，已报道的合成该手性胺片段有存在如下三种方法：
第一：合成3-(1-(二甲胺基)乙基)苯酚的消旋体，然后通过手性酸如酒石酸，樟脑磺酸等手性拆分试剂形成非对映体盐、重结晶富集单一异构体，然后游离，从而得到光学纯的手性片段，见如下反应路线1：
Figure BDA0002461784710000012
该方法制备消旋体的步骤较长。在氯代以及二甲胺取代的过程中会有大量消除副产物，影响产率。脱甲基的条件一般是在强酸性条件下进行，污染较大；另外化学拆分最重要的损失是拆分的产率理论上只能达到50％，需要的是S构型的对映体，一半的R-对映体没有利用。第二种方法是通过不对称诱导合成该手性中间体。该方法的合成路线如下反应路线2：
Figure BDA0002461784710000021
该方法是通过手性α-苯乙胺和3-羟基苯乙酮缩合生产亚胺，然后在手性α-苯乙胺的诱导下还原产生新的胺手性中心；该还原过程有10％左右的非对映体，需要通过重结晶除去。另外得到的伯胺还需要进一步在多聚甲醛存在下，通过催化加氢，还原胺化的方法制备二甲基化产物，从而获得目标二甲胺结构。该方法有两个缺陷，一个是不对称诱导过程，生成的非对映体较大，需要重结晶除去，从而影响产率；另外一个是催化加氢做还原胺化过程，需要高压，钯碳催化。目前钯催化剂价格价格上升超过30％，使得总成本较高。
第三种代表性的方法是通过合成手性醇获得手性中心，然后将醇制备成容易离去的甲基磺酸酯基团，该甲基磺酸酯和二甲胺发生取代反应，发生构型翻转，得到目标手性中心。该方法见专利WO2010072798，反应路线如下反应路线3：
Figure BDA0002461784710000022
该合成方法中，第一步用到的还原酮羰基的手性催化剂没有商业化，价格较高。其他的不对称还原都有手性纯度低，催化剂难以商业化的缺点。
发明内容
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种制备卡巴拉汀中间体(S)-3-(1-(二甲胺基)乙基)苯酚的新方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种卡巴拉汀中间体的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002461784710000031
其包括如下步骤：
(1)将原料3-苄氧基苯乙烯在手性催化剂(salen)Mn(III)催化作用下，发生不对称氧化生成手性环氧化合物B；
(2)所述手性环氧化合物B与二甲胺发生选择性开环反应得到手性氨基醇化合物C；
(3)所述化合物C和甲磺酰氯在碱性催化剂催化下生成甲基磺酸酯化合物D；
(4)所述化合物D在还原剂催化下发生还原反应脱去甲基磺酸和苄基，得到目标手性中间体。
优选地，所述手性催化剂(salen)Mn(III)包括如下结构：
Figure BDA0002461784710000032
其中R1为苯基或环己基，R2为溴或叔丁基。
优选地，步骤(1)中发生氧化反应所采用的氧化剂为次氯酸钠水溶液、双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇和N-甲基吗啉氧化物中的一种或多种。
进一步优选地，所述氧化剂与原料的摩尔当量比为1.5-3倍，优选1.5-2倍。
优选地，步骤(1)所述氧化反应还添加有氧化物添加剂，所述氧化物添加剂为吡啶氮氧化物、4-苯基吡啶氮氧化物和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物中的一种或多种；所述氧化物添加剂的摩尔当量是原料的2％-10％，优选2％-5％。
优选地，步骤(1)所述的氧化反应是在低温条件下进行，低温指的是-78℃到0℃；进一步优选为-45至-20℃。
优选地，步骤(2)所述的苄位开环取代反应在低温下进行，低温指的是-78℃到0℃；进一步优选为-40至-10℃。
优选地，步骤(2)所述的苄位开环取代反应的反应溶剂为醚类溶剂，其选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种。
优选地，步骤(2)所述的二甲胺与化合物B的摩尔当量是1.0-1.5倍；
优选地，步骤(2)所述的二甲胺的浓度为2M-4M；进一步优选为2M-3M。
优选地，步骤(2)反应时间是2-8小时。
优选地，步骤(2)所述的化合物C在进行步骤(3)前还进行重结晶，所述重结晶的溶剂需要优良溶剂和不良溶剂二者配比。所述的优良溶剂为低脂肪链的醇类，如甲醇、乙醇，丙醇、异丙醇、丁醇等，所述的不良溶剂为四氢呋喃、水、1,4-二氧六环，丙酮等。优良溶剂和不良溶剂二者以合适的体积比例混合，优良溶剂和不良溶剂的体积比例是1/2-1/5。
经重结晶纯化后，化合物C的光学纯度可以达到99％以上。
优选地，步骤(3)所述的碱为有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺或DBU。反应在二氯甲烷或者乙腈等常规溶剂中进行。
优选地，所述步骤(4)所用到的催化剂为5％Pd/C、10％Pd/C或Pd(OAc)2。
优选地，步骤(4)所述还原反应所用到的还原剂是苯基硅烷、三乙基硅烷或者氢气；该反应的溶剂是醇类或者低脂肪链脂类。醇为甲醇、乙醇或异丙醇；低脂肪链脂类为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。
本发明中，对于步骤(4)反应结束后所得目标产品，需要重结晶一次才能得到合格纯度。所述重结晶的溶剂体系为乙酸乙酯和正己烷、乙醇和水、丙酮和正己烷三种溶剂体系中的一种。
与现有技术相比，本发明提供的(S)-3-(1-(二甲胺基)乙基)苯酚的制备方法具有如下有益效果：
本发明通过不对称环氧化获得手性中心，该方法手性纯度较高；本路线的中间体后处理比较容易，通过简单的重结晶可以提纯；另外每一步的产率都较高，导致总产率高，生产成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
一种卡巴拉汀中间体的制备方法，其包括如下步骤：
(1)向500mL三口瓶中加入3-苄氧基苯乙烯(21.0g,0.1mol)，手性锰催化剂I(R1为苯基，R2为溴，2mmol)二氯甲烷(200mL)，4-苯基吡啶氮氧化物(0.34g,2mmol)。体系干冰丙酮浴冷却至内温小于-70℃。分批加入3-氯过氧苯甲酸(23.5g，0.15mol)，然后在-70至-75℃下反应2h；GC检测显示原料反应完全。向体系中加入15％亚硫酸钠溶液(300mL)，体系搅拌30min。后缓慢升温至室温，加入5％NaOH溶液调节体系pH至6-7。分液，有机相用二氯甲烷(50mL)萃取一次；合并有机相；有机相依次水洗(100mL)，盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥、抽滤，浓缩后得19.68g棕色油状物B，产率87％，手性纯度95％。
(2)将化合物B(19.68g,87mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)里，使用冷却低温槽降温至内温-30℃；然后缓慢滴加二甲胺的四氢呋喃溶液(2M,52.2mL,104.4mmol)，滴加过程维持内温在-30至-20℃之间，约1小时滴加完全。滴加完全后维持-30至-20℃反应2h，TLC确认反应完全。体系缓慢升温至室温，浓缩至剩余至50mL左右，加入石油醚100mL，逐渐有固体析出。混合体系在室温下继续搅拌1h，抽滤，干燥得灰白色固体粗品24.5g；将该固体粗品溶解在甲醇中(50mL)，加热至全溶解，然后缓慢滴加水(50mL)，加完后体系在50℃搅拌1h，后逐渐降温至0-5℃，体系析出大量白色固体。抽滤，干燥得21.2g化合物C，产率90％。纯度99.5％。
化合物C的核磁检测结果为：
HNMR(CDCl3,400MHz)，δ7.32-7.48(5H,m)，6.97(1H,d,J＝2.1)，6.91-7.32(3H,m)；3.91(1H,dd,J＝8.3,6.2),3.6(S,1H),3.3-3.5(2H,dd,J＝10.2,6.2),2.26(6H,S).
(3)向500mL三口瓶中加入化合物C(20g,73.7mmol)，二氯甲烷(200mL)，三乙胺(14.9g,147.4mmol)，体系冷却至0-5℃；滴加甲磺酰氯的二氯甲烷溶液(10.1g，88.4mmol溶解在25mL DCM里)，滴完后室温反应1h。体系依次用10％柠檬酸、10％碳酸洗，然后干燥浓缩得21.9g化合物D，产率85％，纯度96.2％。
(4)向500mL三口瓶中加入中间体D(15g,42.92mmol),甲醇(150mL)，三乙基硅烷(24.9g,214.5mmol),5％Pd/C(含水量55％,1.5g)，体系缓慢加热到50℃反应过夜(18h)。浓缩体系至体积剩余50mL，加入乙酸乙酯(350mL)，有机相水洗(100mL)，饱和食盐水洗(100mL)然后浓缩至50-100mL体积剩余。向浓缩残留液里加入正己烷100mL，搅拌析晶1h，抽滤，干燥得5.73g，产率81％，纯度95.1％。
产物(S)-3-(1-(二甲胺基)乙基)苯酚的核磁检测结果为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.11(s,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.60–6.80(m,3H),3.35(q,J＝6.9Hz,1H),2.25(s,6H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H)ppm.
实施例2
一种卡巴拉汀中间体的制备方法，其包括如下步骤：
(1)向500mL三口瓶中加入3-苄氧基苯乙烯(21.0g,0.1mol)，手性锰催化剂II(R1为苯基，R2为叔丁基，2mmol)二氯甲烷(200mL)，吡啶氮氧化物(0.16g,2mmol)体系干冰丙酮浴冷却至内温小于-70℃。分批加入10％次氯酸钠溶液(111.6g，0.15mol)，然后在-70至-75℃下反应3h；GC显示原料反应完全。向体系加入15％亚硫酸钠溶液(300mL)，体系搅拌30min。后缓慢升温至室温，加入5％NaOH溶液调节体系pH至6-7。分液，有机相用二氯甲烷(100mL)萃取一次；合并有机相；有机相依次水洗(100mL)，盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥、抽滤，浓缩后得18.1g棕色油状物B，产率80％，手性纯度98％。
(2)将化合物B(18.1g,87mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(100mL)里，使用冷却低温槽降温至内温-30℃；然后缓慢滴加二甲胺的2-甲基四氢呋喃溶液(2M,52.2mL,104.4mmol)，滴加过程维持内温在-30至-20℃之间，约1小时滴加完全。滴加完全后维持-30至-20℃反应2h，TLC确认反应完全。体系缓慢升温至室温，浓缩至剩余至60mL左右，加入石油醚120mL，逐渐由固体析出。混合体系在室温洗继续搅拌1h，抽滤，干燥得灰白色固体粗品24.5g；将该固体粗品溶解在甲醇中(50mL)，加热至全溶解，然后缓慢滴加水(60mL)，加完后体系在50℃搅拌1h，后逐渐降温至0-5℃，体系析出大量白色固体。抽滤，干燥得22.4g化合物C,95％yield,纯度99.5％。
化合物C的核磁检测结果为：
HNMR(CDCl3,400MHz)，δ7.36-7.52(5H,m)，6.87(1H,d,J＝2.1)，6.85-7.32(3H,m)；3.92(1H,dd,J＝8.3,6.2),3.6(S,1H),3.3-3.5(2H,dd,J＝10.2,6.2),2.31(6H,S).
(3)向500mL三口瓶中加入化合物C(20g,73.7mmol)，二氯甲烷(200mL)，二异丙基乙胺(19.0g,147.4mmol)，体系冷却至5-10℃；滴加甲磺酰氯的二氯甲烷溶液(10.1g，88.4mmol溶解在25mL DCM里)，滴完后室温反应1h。体系用依次用10％柠檬酸、10％碳酸洗，然后干燥浓缩得22.7g化合物D，产率88％，纯度96.8％。
(4)向500mL三口瓶中加入中间体D(20g,57.23mmol),乙醇(180mL)，苯基硅烷(18.6g,171.7mmol),10％Pd/C(含水量55％,2.0g)，体系缓慢加热到50℃反应过夜(18h)。浓缩体系至体积剩余80mL，加入乙酸乙酯(350mL)，有机相水洗(100mL)，饱和食盐水洗(100mL)然后浓缩至50-100mL体积剩余。向浓缩残留液里加入正己烷100ml，搅拌析晶1h，抽滤，干燥得7.6g，产率80％，纯度94.5％。
产物(S)-3-(1-(二甲胺基)乙基)苯酚的核磁检测结果为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.95(s,1H),6.95(t,J＝7.7Hz,1H),6.58–6.75(m,3H),3.41(q,J＝7.0Hz,1H),2.24(s,6H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)ppm.
实施例3
一种卡巴拉汀中间体的制备方法，其包括如下步骤：
(1)向500mL三口瓶中加入3-苄氧基苯乙烯(31.5g,0.15mol)，手性锰催化剂III(R1为环己基，R2为叔丁基，3mmol)二氯甲烷(200mL)，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(0.47g,3mmol)体系干冰丙酮浴冷却至内温小于-70℃。分批加入过氧叔丁醇(20.3g，0.23mol)，然后在-70-75℃下反应3h；GC显示原料反应完全。向体系加入15％亚硫酸钠溶液(300mL)，体系搅拌30min。后缓慢升温至室温，加入5％NaOH溶液调节体系pH至6-7。分液，有机相用二氯甲烷(100mL)萃取一次；合并有机相；有机相依次水洗(100mL)，盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥、抽滤，浓缩后得29.8g棕色油状物B，产率88％，手性纯度96％。
(2)将化合物B(25g,110.5mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)里，使用冷却低温槽降温至内温-30℃；然后缓慢滴加二甲胺的四氢呋喃溶液(2M,66.3mL,132.6mmol)，滴加过程维持内温在-30至-20℃之间，约1小时滴加完全。滴加完全后维持-30至-20℃反应3h，TLC确认反应完全。体系缓慢升温至室温，浓缩至剩余至70mL左右，加入石油醚150mL，逐渐由固体析出。混合体系在室温洗继续搅拌1h，抽滤，干燥得灰白色固体粗品24.5g；将该固体粗品溶解在甲醇中(60mL)，加热至全溶，然后缓慢滴加水(50mL)，加完后体系在50℃搅拌1h，后逐渐降温至0-5℃，体系析出大量白色固体。抽滤，干燥得27.6g化合物C,产率92％，纯度99.5％。
化合物C的核磁检测结果为：
HNMR(CDCl3,400MHz)，δ7.31-7.47(5H,m)，6.98(1H,d,J＝1.8)，6.90-7.31(3H,m)；3.92(1H,dd,J＝8.2,6.0),3.58(S,1H),3.3-3.5(2H,dd,J＝10.2,6.0),2.26(6H,S)。
(3)向500mL三口瓶中加入化合物C(25g,92.1mmol)，乙酸乙酯(200mL)，三乙胺(18.6g,184.2mmol)，体系冷却至0-5℃；滴加甲磺酰氯的乙酸乙酯溶液(12.6g，110.5mmol溶解在20mL乙腈里)，滴完后室温反应1h。体系依次用10％柠檬酸洗、10％碳酸，然后干燥浓缩得25.4g化合物D，产率79％，纯度92.％。
(4)向500mL三口瓶中加入中间体D(25g,71.5mmol),异丙醇(150mL)，三乙基硅烷(16.6g,143.0mmol),5％Pd/C(含水量55％,2.5g)，体系缓慢加热到40℃反应过夜(18h)。浓缩体系至体积剩余50mL，加入乙酸异丙酯(450mL)，有机相水洗(100mL)，饱和食盐水洗(100mL)然后浓缩至50-100mL体积剩余。向浓缩残留液里加入正庚烷100ml，搅拌析晶1h，抽滤，干燥得10.0g，产率85％，纯度91.8％。
产物(S)-3-(1-(二甲胺基)乙基)苯酚的核磁检测结果为：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.08(s,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.78–6.92(m,3H),3.37(q,J＝6.8Hz,1H),2.24(s,6H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)ppm。
实施例4
一种卡巴拉汀中间体的制备方法，其与实施例1的区别仅在于：
(1)向500mL三口瓶中加入3-苄氧基苯乙烯(21.0g,0.1mol)，手性锰催化剂I(R1为苯基，R2为溴，2mmol)二氯甲烷(200mL)，4-苯基吡啶氮氧化物(0.34g,2mmol)。体系干冰丙酮浴冷却至内温小于-70℃。分批加入20％的双氧水(25.5g，0.15mol)，然后在-70至-75℃下反应2h；GC检测显示原料反应完全。向体系中加入15％亚硫酸钠溶液(300mL)，体系搅拌30min。后缓慢升温至室温，加入5％NaOH溶液调节体系pH至6-7。分液，有机相用二氯甲烷(100mL)萃取一次；合并有机相；有机相依次水洗(100mL)，盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥、抽滤，浓缩后得17.2。g棕色油状物B，产率76％，手性纯度96.2％。
实施例5
一种卡巴拉汀中间体的制备方法，其与实施例1的区别仅在于：
(2)将化合物B(19.68g,87mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)里，使用冷却低温槽降温至内温-30℃；然后缓慢滴加二甲胺的四氢呋喃溶液(4M，26.1mL,104.4mmol)，滴加过程维持内温在-30至-20℃之间，约1小时滴加完全。滴加完全后维持-30至-20℃反应2h，TLC确认反应完全。体系缓慢升温至室温，浓缩至剩余至50mL左右，加入石油醚100mL，逐渐有固体析出。混合体系在室温下继续搅拌1h，抽滤，干燥得灰白色固体粗品24.5g；将该固体粗品溶解在甲醇中(50mL)，加热至全溶解，然后缓慢滴加水(50mL)，加完后体系在50℃搅拌1h，后逐渐降温至0-5℃，体系析出大量白色固体。抽滤，干燥得18.4g化合物C，产率78％。纯度98.1％。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
Figure FDA0003692441570000011
其包括如下步骤：
(1)将原料3-苄氧基苯乙烯在手性催化剂(salen)Mn(III)催化作用下，发生不对称氧化生成手性环氧化合物B；
(2)所述手性环氧化合物B与二甲胺发生选择性的开环反应得到手性氨基醇化合物C；
(3)所述化合物C和甲磺酰氯在碱性催化剂催化下生成甲基磺酸酯化合物D；
(4)所述化合物D在还原剂催化下发生还原反应脱去甲基磺酸和苄基，得到目标手性中间体。
2.根据权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中发生氧化反应所采用的氧化剂为次氯酸钠水溶液、双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇和N-甲基吗啉氧化物中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与原料的摩尔当量比为1.5-3倍。
4.根据权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氧化反应还添加有氧化物添加剂，所述氧化物添加剂为吡啶氮氧化物、4-苯基吡啶氮氧化物和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述氧化物添加剂的摩尔当量是原料3-苄氧基苯乙烯的2％-10％。
6.根据权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的开环反应的反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应时间是2-8小时。
8.根据权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述还原反应所用到的还原剂是苯基硅烷、三乙基硅烷或者氢气。
9.根据权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。
10.根据权利要求1所述的卡巴拉汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)所用到的催化剂为5％Pd/C、10％Pd/C或Pd(OAc)2。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998049158A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
CN101823970A (zh) * 2009-03-03 2010-09-08 江苏恩华药业股份有限公司 卡巴拉汀及其中间体的合成方法
CN103193600A (zh) * 2012-01-07 2013-07-10 浙江九洲药物科技有限公司 卡巴拉汀中间体的制备方法
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998049158A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
CN101823970A (zh) * 2009-03-03 2010-09-08 江苏恩华药业股份有限公司 卡巴拉汀及其中间体的合成方法
CN103193600A (zh) * 2012-01-07 2013-07-10 浙江九洲药物科技有限公司 卡巴拉汀中间体的制备方法
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