MX2011006918A - Proceso para la preparacion de compuestos opticamente activos usando hidrogenacion de transferencia. - Google Patents

Proceso para la preparacion de compuestos opticamente activos usando hidrogenacion de transferencia.

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Abstract

Un proceso catalítico para la preparación de compuestos ópticamente activos y su conversión posteriormente hasta las sustancias de fármaco deseadas. En particular, el proceso se refiere a la preparación del (S)-3-(1-dimetil-amino-etil)-fenol utilizando reducción catalítica asimétrica e hidrogenación de transferencia, proporcionando de esta manera una mejor ruta para la formación de sustancias de fármaco, tales como rivastigmina y tartrato ácido de rivastigmina.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ÓPTICAMENTE ACTIVOS USANDO HIDROGE ACIÓN DE TRANSFERENCIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso catalítico para la preparación de compuestos ópticamente activos, y a su conversión posteriormente hasta las sustancias de fármaco deseadas. De una manera más particular, la presente invención se refiere a un proceso catalítico para la preparación de (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol utilizando reducción catalítica asimétrica e hidrogenación de transferencia, proporcionando de esta manera una mejor ruta para la formación de sustancias de fármaco, tales como rivastigmina y tartrato ácido de rivastigmina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Actualmente, no existen métodos de producción a gran escala eficientes publicados para la formación de rivastigmina. Los métodos de la técnica anterior son termodinámicamente ineficientes o económicamente inconvenientes.
Los procesos para la fabricación de la sustancia de fármaco rivastigmina (carbamato de [3-[(1 S)-1 -dimetil-amino-etil]-fenil]-N-etil-N-metilo comerciado como Exelon®), y (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, se conocen a partir de las Publicaciones Internacionales Números WO 98/42643 y WO 2005/058804, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Sin embargo, como se discute anteriormente, estos procesos son ineficientes a mayores escalas. La sustancia de fármaco rivastigmina se utiliza actualmente para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, y existe una necesidad de mejorar los métodos de producción ineficientes existentes.
Es un objeto de cuando menos un aspecto de la presente invención, obviar o cuando menos mitigar uno o más de los problemas anteriormente mencionados.
Es un objeto adicional de cuando menos un aspecto de la presente invención, proporcionar un proceso mejorado para la fabricación de (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol.
Es un objeto todavía adicional de cuando menos un aspecto de la presente invención, proporcionar un proceso mejorado para la fabricación de rivastigmina y sus sales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula general (I): (l) en donde: Ri = alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, haluro orgánico de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia haluro orgánico de 2 a 20 átomos de carbono, un arilo, un grupo amina o amida; y n = 1 a 5; comprendiendo este proceso: (a) llevar a cabo una reducción catalítica asimétrica sobre una hidroxifenona de acuerdo con la siguiente fórmula general (II): (M) en donde: Ri = alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, haluro orgánico de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia haluro orgánico de 2 a 20 átomos de carbono, un arilo, un grupo amina o amida; n = 1 a 5; y en donde esta reducción catalítica asimétrica se lleva a cabo utilizando hidrogenación de transferencia.
De preferencia la hidrogenación de transferencia se lleva a cabo utilizando un catalizador basado en metal de transición quiral.
Típicamente, la reducción catalítica asimétrica puede producir un exceso enantiomérico del siguiente compuesto ópticamente activo (III): (III) Así como se forma el compuesto ópticamente activo (III), la reducción catalítica asimétrica también puede producir una menor cantidad del siguiente compuesto ópticamente activo (IV): (IV) De una manera alternativa, pero actualmente menos preferida, la reacción catalítica asimétrica puede producir un exceso enantiomérico del compuesto ópticamente activo (IV): (IV) Así como se forma el compuesto ópticamente activo (IV), la reducción catalítica asimétrica también puede producir una menor cantidad del siguiente compuesto ópticamente activo (III): (lll) Como se indica anteriormente, la reducción catalítica asimétrica puede dar como resultado un exceso enantiomérico del compuesto (III) sobre el compuesto (IV). Típicamente, la reducción catalítica asimétrica, como se define en la presente, puede dar como resultado un exceso enantiomérico del compuesto (III) al compuesto (IV) de aproximadamente el 96 por ciento : 4 por ciento o más alto, de aproximadamente el 98 por ciento : 2 por ciento o más alto, de aproximadamente el 99 por ciento : 1 por ciento o más alto, antes de, por ejemplo, cualquier forma de proceso de purificación, tal como cristalización. Un proceso de purificación de cristalización puede mejorar el exceso enantiomérico. Un producto cristalizado del producto de la reducción catalítica asimétrica puede dar como resultado un exceso enantiomérico del compuesto (III) al compuesto (IV) de aproximadamente el 97 por ciento : 3 por ciento o más alto, de aproximadamente el 98 por ciento : 2 por ciento o más alto, de aproximadamente el 99 por ciento : 1 por ciento o más alto, o de aproximadamente >99.5 por ciento : aproximadamente <0.5 por ciento, o de aproximadamente >99.7 por ciento : aproximadamente <0.3 por ciento. La presente invención, por consiguiente, puede dar como resultado proporciones enantioméricas comercialmente útiles de los compuestos formados (por ejemplo, una alta proporción del compuesto (III)).
De una manera sorprendente, se ha encontrado que las proporciones enantioméricas de los compuestos formados pueden depender de la cantidad de catalizador utilizado. Por ejemplo, al aumentar la cantidad de catalizador, se puede incrementar la cantidad del compuesto (III) formado.
La presente invención, por consiguiente, se refiere a un proceso que se apoya en la utilización de catalizadores quirales para introducir selectividad estereoquímica en la reducción de una hidroxifenona. La hidroxifenona reducida puede ser un poliol o diol quiral.
En las fórmulas generales (I) a (IV), n puede ser igual a 1, significando que las fórmulas generales (I), (III), y (IV) se relacionan con un diol, y que la fórmula general (II) se refiere a una fenona individualmente hidroxilada.
El grupo hidroxilo sobre el anillo aromático en las fórmulas generales (I) a (IV) puede presentarse en la posición 3 sobre el anillo aromático.
De una manera conveniente, Ri puede ser un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alqulnilo de 2 a 10 átomos de carbono, o haluro orgánico de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, haluro orgánico de 2 a 20 átomos de carbono, Típicamente, Ri puede ser cualquiera de metilo, etilo, propilo o butilo. De preferencia, RÍ puede ser metilo.
En las modalidades particulares, Ri puede ser metilo, n puede ser igual a 1 , y el grupo hidroxilo puede presentarse, por ejemplo, en la posición 3 sobre el anillo aromático, siendo entonces la estructura resultante de la fórmula general (II), la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona, la cual se muestra en seguida como la fórmula (V).
. La 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona se puede reducir selectivamente hasta el diol quiral del (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, el cual se muestra como la siguiente fórmula (VI): (V) (VI) La hidrogenación de transferencia se puede llevar a cabo utilizando un catalizador de metal quiral, tal como un catalizador basado en metal de transición para llevar a cabo una reacción asimétrica. Por ejemplo, se puede utilizar cualquier catalizador de metal de transición adecuado de la primera, segunda, o tercera fila. Típicamente, el catalizador basado en metal quiral puede ser un catalizador basado en Ru, Rh, o Ir, formando complejo, y, por ejemplo, puede contener arilo, ligandos mono-, bi-, o poli-dentados, o múltiples ligandos insaturados (por ejemplo, arilo), tales como se describen en Noyori y colaboradores, Acc. Chem. Res. 1997; 30(2); 97-102, el cual se incorpora a la presente como referencia. De preferencia, el catalizador basado en metal quiral puede ser un catalizador basado en Ru. Un tipo preferido de catalizador de metal quiral puede ser un catalizador de Ru basado en (difenil-etilen-diamina).
En particular, el catalizador de metal quiral puede tener la siguiente fórmula general (VII): (VII) en donde: = un metal de transición; L = un grupo basado en arilo, un carbonilo, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; y L2 = un haluro, un haluro orgánico, un haluro de boro, un sulfonato, nitrilos, carbenos, monóxido de carbono, fosfinas, un carbonilo, un grupo que contiene amina o amida.
El metal de transición M puede ser un metal de transición de la primera, segunda, o tercera fila. Típicamente, el metal de transición M puede ser Ru, Rh, o Ir. De preferencia, el metal de transición M puede ser Ru. puede ser un grupo arilo sustituido, un grupo fenilo sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono. Típicamente, puede ser p-cimeno, benceno, ciclo-octadieno, trifenil-fosfina, o norbornadieno.
L2 puede ser un fluoruro orgánico, un cloruro orgánico, o un fluoro-borato. Típicamente, L2 puede ser cloruro, bromuro, yoduro, tetrafluoro-borato, tripentafluoro-fenil-borano (es decir, BARF), mesilato, trifluoro-acetato, triflato, metil-alilo, o acetil-acetonato.
En las modalidades particulares, el catalizador de metal quiral puede ser como se muestra en la estructura (VIII): (VIII) La hidrogenación de transferencia se puede llevar .a cabo utilizando un catalizador de metal quiral de acuerdo con cualquiera o una combinación de los siguientes: (1 R,2R)-(-)-cloro-N-(4-toluen-sulfonil-1 , 2-dife ni l-et i le n-diami na) -(p-cimeno) -rute nio; o (1 R, 2 R )-(-)-N-4-toluen-sulfonil-1 ,2-difenil-etilen-diamina en combinación con dímero de cloruro de p-cimeno de rutenio.
El catalizador puede estar presente en un intervalo de aproximadamente el 0.005 por ciento molar a aproximadamente el 5.0 por ciento molar, de aproximadamente el 0.01 por ciento molar a aproximadamente el 1.0 por ciento molar, o de aproximadamente el 0.05 por ciento molar a aproximadamente el 0.5 por ciento molar, basándose en el compuesto de partida de la fórmula I. Típicamente, el catalizador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0.1 por ciento molar.
La reacción de hidrogenación de transferencia se puede llevar a cabo en una solución basada en alcohol, tal como un alcohol de 1 a 10 átomos de carbono. Por ejemplo, se pueden utilizar metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, o combinaciones de los mismos como el medio de reacción. También puede estar presente una amina, tal como amina terciaria (por ejemplo, trietil-amina). En adición, debe estar presente un donador de hidrógeno, tal como HCOOH, o un alcohol. El alcohol que funciona como un donadór de hidrógeno, puede ser un alcohol secundario (por ejemplo, isopropanol) o etanol. Para mejorar el rendimiento y la velocidad de la reacción catalítica, el proceso catalítico se puede calentar hasta aproximadamente 50°C - 100°C, o hasta aproximadamente 70°C ± 10°C durante aproximadamente 1 a 10 horas, o típicamente durante aproximadamente 4 horas. El producto de reacción se puede purificar entonces mediante, pof ejemplo, cristalización. Por ejemplo, el producto de reacción puede ser un destilado y un solvente orgánico, tal como tolueno agregado. Entonces se puede agregar un alcohol, tal como etanol. El producto obtenido se puede filtrar y remover de acuerdo con los procesos conocidos.
La hidrogenación de transferencia puede dar como resultado un compuesto altamente enantioméricamente puro (por ejemplo, un poliol o un diol, tal como (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol) con un exceso enantiomérico de más de aproximadamente el 70 por ciento, el 80 por ciento, el 90 por ciento, el 95 por ciento, el 99 por ciento, el 99.5 por ciento, o el 99.9 por ciento.
La hidrogenación de transferencia también puede dar como resultado un alto índice de conversión de más de aproximadamente el 70 por ciento, el 80 por ciento, el 90 por ciento, el 95 por ciento, el 99 por ciento, el 99.5 por ciento, o el 99.9 por ciento.
Después de la formación del poliol o diol enantioméricamente puro referido anteriormente, tal como en las fórmulas (III) y (VI), el poliol o diol se puede convertir entonces por medio de una serie de pasos hasta un amino-alcohol quiral, tal como (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol. Primero, en la serie de pasos, el grupo hidroxilo alcohólico se activa para la sustitución nucleof ílica. Como la técnica de activación, se puede mencionar la sulfonilación del grupo hidroxilo para formar los ésteres de sulfonato. Por consiguiente, el grupo hidroxilo se deriva para proporcionar un grupo saliente. Por ejemplo, los grupos hidroxilo se pueden someter a sulfonilación utilizando, por ejemplo, un agente de sulfonilación, tal como anhídrido sulfónico (por ejemplo, anhídrido metan-sulfónico), un cloruro de sulfonilo, un ácido alquil-sulfónico, un ácido etil-sulfónico, o un tosilato (por ejemplo, p-toluen-sulfonatos). Ambos grupos hidroxilo (es decir, el grupo hidroxilo fenólico y el grupo hidroxilo alcohólico), por consiguiente, se pueden mesilatar utilizando anhídrido metan-sulfónico, o se pueden sulfonatar de otra manera. El agente de sulfonilación, por ejemplo, anhídrido metan-sulfónico, se puede poner en contacto con el poliol o diol, en la presencia de una base, en particular una base no nucleofílica, tal como base de Hünig (etil-di-isopropil-amina), por ejemplo. En un procedimiento, se combina anhídrido metan-sulfónico, u otro agente de sulfonilación con el poliol o diol, por ejemplo, (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, en la presencia de un solvente aprótico, por ejemplo un solvente aprótico dipolar, por ejemplo, acetato de etilo, y opcionalmente un catalizador nucleofílico, por ejemplo 4-dimetil-amino-piridina. entonces se agrega la base de Hünig u otra base no nucleofílica bajo enfriamiento, por ejemplo manteniendo la temperatura a aproximadamente 0°C o menos, hasta que se complete la reacción exotérmica resultante (cesa la generación de calor).
El poliol o diol activado se puede poner entonces en contacto con un nucleófilo, por ejemplo, una amina, tal como una dialquil-amina, en particular dimetil-amina, para someter al grupo hidroxilo alcohólico activado (en particular mesilatado) a la sustitución nucleofílica con la inversión concomitante de! centro quiral. Entonces se regenera el grupo hidroxilo fenólico libre; por consiguiente, los grupos fenol mesilatados o. sulfonilados de otra manera se pueden disociar en una solución alcalina acuosa (por ejemplo, NaOH, KOH, etc.) para formar un amino-alcohol quiral.
El término "activación" o el término "activado", como se utiliza en la presente, significa que, en un compuesto que tiene más de un grupo hidroxilo -OH, cada uno de ellos se deriva y, después de esta derivación, cuando menos uno de ellos se activa para un ataque nucleof ílico. Por ejemplo, con referencia a la fórmula (VI), en seguida del paso de activación, por ejemplo, utilizando un agente de mesilatación, el grupo hidroxilo alcohólico -OH se activa, y el grupo hidroxilo fenólico -OH se deriva, para formar el 3-(1-metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico.
Un amino-alcohol quiral preferido para formarse puede ser el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, como se muestra en seguida en la estructura (IX): (IX) El amino-alcohol quiral formado (por ejemplo, (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol) se puede utilizar entonces como un ingrediente, por ejemplo, un material de partida, para la preparación de un ingrediente farmacéutico activo. Este ejemplo sería mediante acilación por medio de una acilación/formación de sal, para formar, por ejemplo, tartrato ácido de rivastigmina.
El término acilación, como se utiliza en la presente, se refiere a la conversión de un grupo -OH en un grupo -OCOR', en donde R' es alquilo o similar, o es OR", o es NR", en donde R" es alquilo o similar. En una modalidad preferida, la acilación de un grupo -OH se refiere a una carbamilación, en donde un grupo -OH se convierte en un grupo -OCONR" con un agente acilante, de preferencia nombrado como agente carbamilante, de la fórmula R"NCOX, en donde, de preferencia, R" es C2H5(CH3), y X es OH o un grupo activador, por ejemplo, halógeno. La acilación se utiliza en la presente como un término amplio, e incorpora reacciones tales como carbamilación, la cual se utiliza, por ejemplo, en la preparación de rivastigmina.
El término alcohol, como se utiliza en la presente, incluye alcoholes alquílicos o aromáticos.
La forma acilada/de sal (por ejemplo, tartrato ácido de rivastigmina) se puede someter entonces, por ejemplo, a liberación de base, para formar una forma de base libre de rivastigmina. De una manera alternativa, el amino-alcohol quiral se puede acilar directamente para formar una base libre acilada. En las modalidades preferidas, el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol se puede utilizar, por consiguiente, para formar tartrato ácido de rivastigmina o rivastigmina, que se puede utilizar para tratar la enfermedad de Alzheimer. El (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, por consiguiente, se puede formar en una sal, en una base libre, o en una forma de profármaco de rivastigmina. Una base libre, una sal, y/o una forma de pro-fármaco de rivastigmina también se pueden formar en un producto de suministro farmacéutico, por ejemplo, una composición farmacéutica, por ejemplo, cápsulas u otra formulación oral, o un sistema de suministro transdérmico, por ejemplo, un parche transdérmico, tal como se describe, por ejemplo, en la Publicación Internacional Número WO 2007/064407, la cual se incorpora a la presente como referencia. En las modalidades preferidas, la rivastigmina se puede utilizar en un parche transdérmico, y el tartrato ácido de rivastigmina se puede utilizar en cápsulas.
El producto (por ejemplo, composición de materia), el cual comprende una sal de rivastigmina o una base libre de rivastigmina, y que además comprende una cantidad detectable de 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, forma también un aspecto de la invención; el 3-(1-dimetil-amino-etil)-fenol puede ser el enantiómero (R), el enantiómero (S), o una combinación de los mismos. Por consiguiente, en la invención se incluyen las mezclas racémicas de 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, así como se incluyen los enantiomeros (R) y (S) aislados o enantioméricamente puros.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación del 3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, de acuerdo con la siguiente fórmula (X): (X) comprendiendo este proceso: (a) llevar a cabo una reducción catalítica asimétrica sobre la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona, de acuerdo con la siguiente fórmula (V): (V) en donde esta reducción catalítica asimétrica se lleva a cabo utilizando hidrogenación de transferencia.
Típicamente, la reducción catalítica asimétrica puede producir un exceso enantiomérico del siguiente compuesto ópticamente activo (VI), (R)-3-(1-hidroxi-etil)-fenol: (VI) Así como se forma el compuesto ópticamente activo (VI), la reducción catalítica asimétrica también puede producir una menor cantidad del siguiente compuesto (XI), (S)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol: De una manera alternativa, pero actualmente menos preferida, la reacción catalítica asimétrica puede producir un exceso enantiomérico del compuesto ópticamente activo (XI): (XI) Así como se forma el compuesto ópticamente activo (XI), la reducción catalítica asimétrica también puede producir una menor cantidad del siguiente compuesto ópticamente activo (VI): (VI) Como se indica anteriormente, la reducción catalítica asimétrica puede dar como resultado un exceso enantiomérico del compuesto (VI) sobre el compuesto (XI). Típicamente, la reducción catalítica asimétrica, como se define en la presente, puede dar como resultado un exceso enantiomérico del compuesto (VI) al compuesto (XI) de aproximadamente el 96 por ciento : 4 por ciento o más alto, de aproximadamente el 98 por ciento : 2 por ciento o más alto, de aproximadamente el 99 por ciento : 1 por ciento o más alto, antes de, por ejemplo, cualquier forma de proceso de purificación, tal como cristalización. Un proceso de purificación de cristalización puede mejorar el exceso enantiomérico. Un producto cristalizado de la reducción catalítica asimétrica puede dar como resultado un exceso enantiomérico del compuesto (VI) al compuesto (XI) de aproximadamente el 97 por ciento : 3 por ciento o más alto, de aproximadamente el 98 por ciento : 2 por ciento o más alto, de aproximadamente el 99 por ciento : 1 por ciento o más alto, o de aproximadamente >99.5 por ciento aproximadamente <0.5 por ciento, o de aproximadamente >99.7 por ciento : aproximadamente <0.3 por ciento. La presente invención, por consiguiente, puede dar como resultado proporciones enantioméricas comercialmente útiles de los compuestos formados (en las modalidades particulares, para los productos farmacéuticos, como los intermediarios o los productos finales). De una manera sorprendente, se ha encontrado que las proporciones enantioméricas de los compuestos formados pueden depender de la cantidad de catalizador utilizado. Por ejemplo, el aumento de la cantidad de catalizador puede incrementar la cantidad del compuesto (VI) formado.
El (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol (es decir, el compuesto (VI)) se puede convertir entonces hasta el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, por medio de una serie de pasos. Primero, en la serie de pasos, el grupo hidroxilo alcohólico se activa para la sustitución nucleofílica. Como la técnica de activación, se puede mencionar la sulfonilación del grupo hidroxilo para formar un éster de sulfonato. Por consiguiente, el grupo hidroxilo se deriva para proporcionar un grupo saliente. Por ejemplo, los grupos hidroxilo se pueden someter a sulfonilación utilizando, por ejemplo, un agente de sulfonilación, tal como anhídrido sulfónico (por ejemplo, anhídrido metan-sulfónico), un cloruro de sulfonilo, un ácido alquil-sulfónico, un ácido etil-sulfónico, o un tosilato (por ejemplo, p-toluen-sulfonatos). Ambos grupos hidroxilo (es decir, el grupo hidroxilo fenólico y el grupo hidroxilo alcohólico), por consiguiente, se pueden mesilatar utilizando anhídrido metan-sulfónico, o se pueden sulfonilar de otra manera.
En los aspectos en donde el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol se mesilata, la reacción de mesilatación puede tener lugar por medio de una especie mono-mesilatada, por ejemplo, (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenil-metan-sulfonato y/o (R)-1 - (3-hidroxi-fenil)-etil-metan-sulfonato.
El agente de sulfonilación, por ejemplo, anhídrido metan-sulfónico, se puede poner en contacto con el poliol o diol en la presencia de una base, en particular una base no nucleof ílica, tal como base de Hünig (etil-di-isopropil-amina), por ejemplo. En un procedimiento, se combina anhídrido metan-sulfónico, u otro agente de sulfonilación con el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol en la presencia de un solvente aprótico, por ejemplo un solvente aprótico dipolar, por ejemplo, acetato de etilo, y opcionalmente un catalizador nucleofílico, por ejemplo 4-dimetil-amino-piridina. Entonces se agrega la base de Hünig u otra base no nucleofílica bajo enfriamiento, por ejemplo manteniendo la temperatura a aproximadamente 0°C o menos, hasta que se complete la reacción exotérmica resultante (por ejemplo, cesa la generación de calor).
El (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol activado se puede poner entonces en contacto con un nucleófilo, por ejemplo, una amina, tal como una dialquil-amina, en particular dimetil-amina, para someter al grupo hidroxilo alcohólico activado (en particular, mesilatado) a la sustitución nucleofílica. Los grupos fenol mesilatados o sulfonilados se pueden disociar de otra manera en una solución alcalina acuosa (por ejemplo, NaOH, KOH, etc.) para formar el (S)-3-(1 -di metí I-amino-etil)-fenol, el cual se muestra en seguida como la estructura (IX): (IX) El amino-alcohol quiral formado del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol se puede utilizar entonces como un ingrediente farmacéutico activo o material de partida para la producción de compuestos farmacéuticos activos útiles, por ejemplo, por medio de una acilación, en particular una acilación/formación de sal, y luego, por ejemplo, una liberación de base, a partir de la sal. En las modalidades preferidas, el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol se puede utilizar para formar rivastigmina o tartrato ácido de rivastigmina, el cual se puede utilizar para tratar la enfermedad de Alzheimer.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto farmacéutico activo formado de acuerdo con, cuando menos en parte, los primero y segundo aspectos.
Como se indica anteriormente, un amino-alcohol quiral preferido es el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol. El (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol se puede utilizar como un ingrediente, por ejemplo, como un material de partida que, bajo acilación, en particular una acilación/formación de sal, forma un compuesto farmacéutico activo, tal como rivastigmina o su forma de sal (por ejemplo, tartrato ácido de rivastigmina). Bajo liberación de base, la rivastigmina se puede formar entonces a partir de su sal. Entonces se pueden utilizar la rivastigmina y el tartrato ácido de rivastigmina, para formar productos que contienen rivastigmina, los cuales se pueden utilizar para tratar la enfermedad de Alzheimer, y/o la demencia por enfermedad de Parkinson.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un parche transdérmico, el cual comprende un compuesto farmacéutico activo formado, cuando menos en parte, de acuerdo con el primero y el segundo aspectos, por ejemplo, una composición farmacéutica de acuerdo con el tercer aspecto.
De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona una cápsula, la cual comprende una composición farmacéutica de acuerdo con el tercer aspecto.
De acuerdo con un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un alcohol quiral o un derivado del mismo (por ejemplo, un derivado dimesilatado, por ejemplo, un derivado dimesilatado del compuesto I, III, IV, VI, o XI) que se pueda obtener, o que se obtenga, de acuerdo con el primero y el segundo aspectos, en la preparación de un ingrediente farmacéutico activo para la producción de las composiciones farmacéuticas.
Típicamente, el alcohol quiral puede ser el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, el cual se puede utilizar para formar el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol. El (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol se puede utilizar para la elaboración de las composiciones farmacéuticas que comprenden rivastigmina o su forma de sal (por ejemplo, tartrato ácido de rivastigmina).
De acuerdo con un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un catalizador de metal quiral que tiene la siguiente fórmula general (VII): (VII) en donde: M = un metal de transición; L, = un grupo basado en arilo, un carbonilo, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; y l_2 = un haluro, un haluro orgánico, un haluro de boro, un sulfonato, nitrilos, carbenos, monóxido de carbono, fosfinas, un carbonilo, un grupo que contiene amina o amida, para utilizarse en el primero y el segundo aspectos de la invención.
Típicamente, el metal de transición M puede ser un metal de transición de la primera, segunda, o tercera fila. Típicamente, el metal de transición M puede ser Ru, Rh, o Ir. De preferencia, el metal de transición M puede ser Ru.
Li puede ser un grupo arilo sustituido, un grupo fenilo sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono. Típicamente, l_i puede ser p-cimeno, benceno, ciclo-octadieno, trifenil-fosfina, o norbornadieno. L, puede ser un ligando neutro.
L-2 puede ser un fluoruro orgánico, un cloruro orgánico, o un fluoro-borato. Típicamente, L2 puede ser cloruro, bromuro, yoduro, tetrafluoro-borato, tripentafluoro-fenil-borano (es decir, BARF), mesilato, trif luoro-acetato, triflato, metil-alilo, o acetil-acetonato. L2 puede ser un ligando aniónico. Los productos (por ejemplo, composiciones de materia) contienen una cantidad detectable del catalizador de metal qui ral o del metal de este catalizador de metal quiral .
En una modalidad alternativa del séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un catalizador de metal quiral que tiene la siguiente fórmula general (Vlla): (Vlla) En las modalidades particulares, el catalizador de metal quiral puede ser como se muestra en la siguiente estructura (VIII): (viii) En una modalidad alternativa particular, el catalizador de metal quiral puede ser como se muestra en la siguiente estructura (Villa): (Villa) Los catalizadores de metales quirales preferidos pueden ser cualquiera o una combinación de los siguientes: (1 R,2R)-(-)-cloro-N-(4-toluen-sulfonil-1,2-difenil-etilen-diamina)-(p-cimeno)-rutenio; o (1 R,2R)-(-)-N-4-toluen-sulfonil-1 ,2-difeníl-etilen-diamina en combinación con dímero de cloruro de p-cimeno de rutenio.
De acuerdo con un octavo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de los catalizadores de acuerdo con el séptimo aspecto para reducir los compuestos de acuerdo con la siguiente fórmula general (II): (ii) en donde: RÍ = alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, haluro orgánico de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia haluro orgánico de 2 a 20 átomos de carbono, un arilo, un grupo amina o amida; y n = 1 a 5.
Un catalizador de metal quiral preferido alternativo es el (R,R,R)-cloro-N-(canforsulfonil-1 , 2-dife ni l-etilen-dia mi na) -(p-cimeno) -rutenio (R,R,R)-CsDPEN).
De acuerdo con un noveno aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, el cual comprende: (a) llevar a cabo una reducción catalítica asimétrica utilizando hidrogenación de transferencia sobre la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona (el compuesto V), para formar el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol (compuesto VI) como se muestra en seguida: (V) (VI) (b) llevar a cabo una activación, de preferencia un paso de derivación sobre los grupos hidroxilo del (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol formado, para formar los grupos hidroxi-alcohólicos activados y los grupos hidroxi-fenólicos activados, de preferencia derivados sobre el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, por ejemplo, los grupos mesilatados; (c) llevar a cabo una sustitución nucleofílica sobre los grupos hidroxi-alcohólicos activados con dimetil-amina; y (d) disociar los grupos hidroxi-fenólicos activados, de preferencia derivados; en donde se forma el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol.
Típicamente, el paso de activación puede utilizar un grupo activador, en particular mediante la derivación de los grupos hidroxilo para formar un grupo saliente. Por ejemplo, se puede agregar un grupo sulfonilo a los grupos hidroxilo del (R)-3-(1 -hidroxi- etil)-fenol para formar un grupo saliente de sulfonato. Los grupos idroxilo se pueden someter a mesilatación o a otra sulfonilación utilizando un agente de sulfonilación, por ejemplo, un anhídrido sulfónico (por ejemplo, anhídrido metan-sulfónico), un cloruro de sulfonilo, un ácido alquil-sulfónico, un ácido etil-sulfónico, o un tosilato (por ejemplo, p-toluen-sulfonatos). Ambos grupos hidroxilo (es decir, el grupo hidroxilo fenólico y el grupo hidroxi-alcohólico), por consiguiente, se pueden sulfonilar, por ejemplo, se pueden mesilatar.
En la presencia de un solvente orgánico aprótico (por ejemplo, acetato de etilo), se puede agregar una base, tal como N,N-di-isopropil-etil-amina (es decir, base de Hünig) a una temperatura reducida. Entonces se puede llevar a cabo una reacción de sustitución nucleofílica con, por ejemplo, una amina, tal como una dialquil-amina (por ejemplo, dimetil-amina), la cual se puede utilizar para sustituir los grupos hidroxilo alcohólicos activados. Los grupos fenol mesilatados o sulfonilados se pueden disociar de otra manera en una solución alcalina acuosa (por ejemplo, NaOH, KOH, etc.) para formar el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol.
De acuerdo con un décimo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de rivastigmina, el cual comprende: (a) llevar a cabo una reducción catalítica asimétrica utilizando hidrogenación de transferencia sobre la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona (compuesto V) para formar el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol (compuesto VI), como se muestra en seguida: (V) (VI) (b) convertir el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol hasta el (S)-3-(1-dimetil-amino-etil) -fenol; (c) acilar el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol para formar la rivastigmina.
El Paso (c) puede comprender los pasos (d) y (c2): (c1) llevar a cabo una acilación/formación de sal sobre el (S)-3-(1 -dimet¡l-amino-etil)-fenol formado; y (c2) llevar a cabo una liberación de base, sobre la forma acilada/de sal del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol.
La base libre de rivastigmina hecha mediante cualquier método descrito en la presente, se puede poner en contacto con un ácido farmacéuticamente aceptable, para formar una sal de adición de ácido de la misma. La base libre o una sal de adición de ácido de la misma, o ambas, se pueden incorporar en un producto de suministro de fármaco, por ejemplo, una composición farmacéutica (por ejemplo, una cápsula para su administración oral) o un sistema de suministro transdérmico, por ejemplo un parche transdérmico.
El (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol se puede convertir hasta el (S)-3-(1 -dimetil-amino-et¡l)-fenol mediante sustitución nucleofílica con dimetil-amina, y más particularmente, mediante la formación de grupos hidroxi-alcohólicos activados, y grupos hidroxi-fenolicos activados, de preferencia derivados, sobre el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol. Entonces se puede llevar a cabo una reacción de sustitución nucleofílica sobre los grupos hidroxi-alcohólicos activados, poniendo en contacto el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol con dimetil-amina. Los grupos hidroxi-fenólicos activados se pueden disociar entonces para formar el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol.
Este último compuesto, a su vez, se puede acilar con un agente acilante de la fórmula C2H5(CH3)NC(0)X, en donde X es OH o un grupo activador, por ejemplo, halógeno, tal como cloro, por ejemplo, para formar rivastigmina como la base libre o como una sal de adición de ácido.
Un aspecto de la invención incluye productos (por ejemplo, composiciones de materia) que contienen cantidades detectables del material de partida, sub-productos, intermediarios, y similares. Los ejemplos de los compuestos detectables que se pueden encontrar en un producto directa o indirectamente obtenido a partir de la presente invención incluyen 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona, 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, 3-( 1 -hidroxi-etil)-fenil-metan-sulfonato, 1 -(3-hidroxi-fenil)-etil-metan-sulfonato, 3-(1 -metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico, y 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico. El 3-(1 -hidroxi-etil)-fenol puede ser el enantiómero (R), el enantiómero (S), o una combinación de los mismos. Por consiguiente, dentro de la invención se incluyen las mezclas racémicas del 3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, así como se incluyen los enantiómeros (R) y (S) aislados o enantioméricamente puros. En las modalidades particulares, el compuesto es el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol; el (R)-3-(1 -hidroxi-et¡l)-fenol puede estar en un exceso enantiomérico sobre el isómero (S), por ejemplo, un exceso del 96 por ciento o más, como se menciona anteriormente en el contexto de la síntesis del (R)-3-(1 - idroxi-etil)-fenol. Los excesos enantioméricos, como se definen en la presente, se determinaron empleando métodos de HPLC quiral, utilizando fases estacionarias quirales (Daicel Chemical Industries), y mezclas adecuadas de heptano e isopropanol como la fase móvil.
El 3-(1 -metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico mismo forma un aspecto de la invención, así como los productos (por ejemplo, composiciones de materia) que contienen una cantidad detectable del compuesto. El 3-(1 -metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico puede ser el enantiomero (R), el enantiomero (S), o una combinación de los mismos. Por consiguiente, en la invención se incluyen las mezclas racémicas del 3-(1 -metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico, así como se incluyen los enantiómeros (R) y (S) aislados o enantioméricamente puros.
El 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico mismo forma un aspecto de la invención, así como los productos (por ejemplo, composiciones de materia) que contienen una cantidad detectable de este compuesto. El 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico puede ser el enantiómero (R), el enantiómero (S), o una combinación de los mismos. Por consiguiente, en la invención se incluyen las mezclas racémicas del 3-(1-dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico, así como se incluyen los enantiómeros (R) y (S) aislados o enantioméricamente puros.
El 3-(1 -hidroxi-etil)-fenil-metan-sulfonato mismo forma un aspecto de la invención, así como los productos (por ejemplo, composiciones de materia) que contienen una cantidad detectable de este compuesto. El 3-(1 -hidroxi-etil)-fenil-metan-sulfonato puede ser el enantiómero (R), el enantiómero (S), o una combinación de los mismos. Por consiguiente, en la invención se incluyen las mezclas racémicas del 3-( -hidroxi-etil)-fenil-metan-sulfonato, así como se incluyen los enantiómeros (R) y (S) aislados o enantioméricamente puros.
El 1 -(3-hidroxi-fenil)-etil-metan-sulfonato mismo forma un aspecto de la invención, así como los productos (por ejemplo, composiciones de materia) que contienen una cantidad detectable de este compuesto. El 1 -(3-hidroxi-fenil)-etil-metan-sulfonato puede ser el enantiómero (R), el enantiómero (S), o una combinación de los mismos. Por consiguiente, en la invención se incluyen las mezclas racémicas del 1 -(3-hidroxi-fenil)-etil-metan-sulfonato, así como se incluyen los enantiómeros (R) y (S) aislados o enantioméricamente puros.
Los ejemplos de los compuestos detectables que se pueden encontrar en un producto directa o indirectamente obtenido a partir de la presente invención, por consiguiente, pueden incluir 1-(3-hidroxi-fenil)-et anona, (S)-3-(1-dimetil-amino-etil)-fenol, 3-(1 - metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico, 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico, el catalizador de metal quiral y/o el metal de este catalizador de metal quiral.
También se incluye en la invención un proceso para la preparación de rivastigmina, el cual comprende efectuar una sustitución nucleofílica del grupo hidroxi-etilo del (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol con dimetil-amina, y acilar el grupo hidroxilo fenólico del producto resultante con un agente acilante de la fórmula C2H5(CH3)NC(0)X, en donde X es OH o un grupo activador, por ejemplo, halógeno. La sustitución nucleofílica puede proceder mediante la activación del grupo hidroxilo del radical de hidroxi-etilo, y poner en contacto el compuesto activado con dimetil-amina. El compuesto de partida de (R)-3-(1 -hidrdxi-etil)-fenol, en una clase de procesos, se incluye en un racemato, pero en otra clase de procesos, está en un exceso enantiomérico sobre su isómero (S), por ejemplo, un exceso del 96 por ciento o más, como se menciona anteriormente. El (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, por consiguiente, puede estar en una forma aislada. Cuando el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol no está en un exceso enantiomérico suficiente, o si se desea de otra manera un mejor exceso enantiomérico, el producto final del N-etil-N-metil-carbamato de 3-[1 -dimetil-amino-etilj-fenilo se puede tratar para seleccionar el isómero (1S) deseado (rivastigmina), por ejemplo mediante los procedimientos convencionales, tales como, por ejemplo, HPLC o el uso de un agente de resolución quiral. Como se menciona anteriormente, la acilación puede ser un proceso de acilación/formación de sal. En cualquier caso, la rivastigmina se puede convertir hasta una sal de adición de ácido de la misma; de una manera similar, la rivastigmina o su sal de adición de ácido se puede procesar adicionalmente en un producto de suministro farmacéutico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Ahora se describirán las modalidades de la presente invención, a manera de ejemplo solamente, con referencia a los dibujos acompañantes, en donde: La Figura 1 representa un proceso (por pasos o de otra manera) de acuerdo con la presente invención, para la formación del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, que utiliza reducción catalítica asimétrica e hidrogenación de transferencia de la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona.
La Figura 2 representa un proceso de acuerdo con la presente invención, que utiliza reducción catalítica asimétrica e hidrogenación de transferencia de la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona, para formar el (R)-3-(1 - h¡droxi-etil)-fenol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se refiere a un proceso que se apoya en la utilización de catalizadores quirales para introducir selectividad estereoquímica en una molécula objetivo de hidroxifenona. Utilizando hidrogenación de transferencia asimétrica, una hidroxifenona, tal como la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona, se convierte hasta un diol altamente enantioméricamente puro con altos índices de rotación y selectividades del catalizador sin la necesidad de proteger la funcionalidad del fenol libre.
La Figura 2 se refiere a las modalidades de la presente invención, y muestra la reducción quiral de la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona, para formar el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol. Con pasos de procesamiento adicionales adecuados, como se ejemplifican en la Figura 1, el exceso enantiomérico del (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol se lleva adelante hasta el producto del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, el cual se puede utilizar para formar rivastigmina o tartrato ácido de rivastigmina a una gran escala.
Inicialmente, la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona, como se muestra en las Figuras 1 y 2, se somete a una reducción quiral utilizando hidrogenación de transferencia asimétrica, para formar el (S)-3-(1-hidroxi-etil)-fenol. Por consiguiente, la hidrogenación de transferencia reduce la hidroxifenona, tal como 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona, en una forma enantioselectiva.
Como se muestra en la Figura 1, el (S)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol se puede someter a una doble mesilatación de los grupos hidroxilo en la presencia, por ejemplo, de N,N-di-isopropil-etil-amina (es decir, base de Hünig), para formar un compuesto di-mesilatado del 3-(1-metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido (R)-metan-sulfónico. Entonces puede haber una sustitución nucleofílica del mesilato bencílico con dimetil-amina bajo inversión, para formar el compuesto del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico, y entonces finalmente la disociación del mesilato fenólico con hidróxido de sodio acuoso, para formar el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol. El (S)-3-(1 -dimetil-amino-ettl)-fenol se produce en una forma enantioméricamente pura muy alta.
En un aspecto conveniente de la invención, se puede emplear la cristalización del producto para aumentar la pureza enantiomérica, por ejemplo, iniciando una separación adicional de los enantiómeros por medio de cristalización cinética de los conglomerados. La cristalización de los conglomerados tiene la ventaja de hacer posible una elevación eficiente de la pureza enantiomérica, debido a que, en términos generales, el total de cualquier exceso enantiomérico (por ejemplo, (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol) se concentra en los cristales, dejando los licores casi racémicos enriquecidos en los otros enantiómeros. Esta resolución del conglomerado conduce a una resolución enantiomérica eficiente del 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol. La cristalización del conglomerado también tiene la ventaja de evitar la necesidad del enriquecimiento del enantiómero por medio de la formación de la sal diaestereomérica.
La primera etapa en el proceso de separación cinética es la preparación de una solución súper-saturada. La solución súper-saturada se puede preparar por cualquier medio en donde se ajusten las condiciones del sistema (por ejemplo, temperatura, presión, composición de solventes, etc.), para provocar que se disuelvan los componentes del enantiomero en el solvente, y entonces se ajustan adicionalmente, de tal manera que la cantidad de cuando menos uno de los componentes del enantiomero en el solvente sea mayor que la solubilidad de ese enantiomero bajo las condiciones adicionalmente ajustadas. Por ejemplo, la solución súper-saturada se puede preparar mediante la adición de un anti-solvente a la mezcla de solvente/enantiómero, en una cantidad suficiente para reducir la solubilidad de cuando menos el enantiomero deseado debajo de la cantidad presente en la mezcla. De una manera alternativa, la solución súper-saturada se puede preparar mediante la concentración de la mezcla de solvente/enantiómero utilizando una destilación.
De una manera alternativa, la solución súper-saturada se puede preparar mediante el calentamiento de la mezcla de solvente/enantiómero, por ejemplo, una suspensión, hasta una temperatura suficientemente alta para disolver ambos enantiomeros en el solvente, y luego el enfriamiento de la solución hasta un nivel en el cual la cantidad de uno o ambos enantiomeros en el solvente sea mayor que su solubilidad a esa temperatura. De preferencia, la solución calentada es una solución homogénea.
La mezcla de solvente/enantiómero se puede calentar hasta una temperatura hasta el punto de ebullición del solvente, por ejemplo, de aproximadamente 10°C o más debajo del punto de ebullición. En un aspecto, la mezcla de solvente/enantiómero se puede calentar hasta una temperatura por arriba de 40°C, por ejemplo por arriba de 50°C, tal como por arriba de 60°C, por ejemplo, por arriba de 70°C, o por arriba de 90°C. La mezcla de solvente/enantiómero se puede calentar hasta aproximadamente 100°C, por ejemplo, hasta aproximadamente 90°C, o hasta aproximadamente 80°C, tal como hasta aproximadamente 70°C.
La solución se puede enfriar por más de 5°C, por ejemplo más de 10°C, tal como más de 20°C ó 30°C. La solución se puede enfriar por menos de 100°C, por ejemplo menos de 80°C, o menos de 60°C, tal como menos de 40°C.
La solución se puede enfriar hasta una temperatura por arriba de su punto de congelación. Por ejemplo, la solución se puede enfriar hasta debajo de 30°C, más preferiblemente debajo de 20°C, todavía más preferiblemente debajo de 10°C, y todavía más preferiblemente debajo de 5°C. La solución se puede enfriar hasta un valor igual a, o por arriba de, aproximadamente 0°C, por ejemplo, por arriba de aproximadamente 10°C, o por arriba de aproximadamente 20°C.
El solvente puede ser cualquier solvente adecuado o mezcla de los mismos capaz de disolver ambos enantiómeros, para dar un sistema con un solo punto eutéctico. Los solventes adecuados incluyen los solventes no polares, por ejemplo, los solventes no polares aromáticos, tales como tolueno, benceno; solventes de acetato de alquilo, tales como acetato de metilo, etilo, o ¡sopropilo, por ejemplo, acetato de isopropilo; solventes no polares de alquilo o cicloalquilo, por ejemplo, ciclohexilo. En un aspecto preferido, el solvente es acetato de isopropilo, o una mezcla de acetato de isopropilo y hexano o tolueno.
De una manera alternativa, el solvente puede ser un solvente polar, por ejemplo, agua, una mezcla de isopropanol/agua, o mezclas alcohólicas acuosas ácidas/básicas.
En los aspectos de la invención, cuando el solvente es un solvente no polar, el contenido de agua del solvente puede ser negliglble, por ejemplo menos del 0.3 por ciento en peso, por ejemplo menos del 0.03 por ciento en peso, o menos del 0.003 por ciento en peso en relación con la solución.
La cristalización se puede Inducir mediante la adición del enantiomero deseado en cualquier forma adecuada, con el objeto de inducir la cristalización. Por ejemplo, el enantiomero se puede agregar como uno o más cristales de siembra (opcionalmente presentes como una fase sólida en un solvente), o como una solución súper-saturada que contiene al enantiomero en una forma disuelta. En este aspecto, la solución súper-saturada del enantiomero se puede introducir en la solución principal a una temperatura mayor que aquélla de la solución principal, de tal manera que el enantiomero de la solución agregada forma rápidamente cristales de siembra de la forma enantiomérica deseada. Los cristales de siembra actúan como un sustrato para la formación del enantiomero deseado en forma de cristal. De preferencia, los cristales de siembra se micronizan. En un aspecto, cuando menos el 90 por ciento en peso, por ejemplo cuando menos el 99 por ciento en peso, o cuando menos el 99.9 por ciento en peso de las semillas tienen un tamaño (o la dimensión más grande en el caso de las semillas no esféricas) de menos de 400 mieras, por ejemplo menos de 350 mieras, o menos de 300 mieras, tal como menos de 275 mieras. En un aspecto, cuando menos el 90 por ciento en peso, por ejemplo cuando menos el 99 por ciento en peso, o cuando menos el 99.9 por ciento en peso de las semillas tienen un tamaño (o la dimensión más grande en el caso de las semillas no esféricas) de más de 100 mieras, tal como de más de 150 mieras, por ejemplo de más de 200 mieras, o de más de 250 mieras. En un aspecto, sustancialmente todas las semillas micronizadas tienen un tamaño < 275 mieras. El tamaño de los cristales de siembra se puede medir utilizando cualquier técnica adecuada, tal como microscopio de electrones, o dispersión de luz dinámica, por ejemplo, utilizando un instrumento Malvern Mastersizer 2000.
La masa total de los cristales de siembra del enantiómero deseado requerida es comparativamente pequeña en relación con la cantidad de enantiómero en solución, debido a que solamente se requiere una pequeña cantidad del enantiómero para actuar como centro de nucleación. Por ejemplo, los cristales de siembra del enantiómero deseado se pueden agregar en una cantidad, en relación con la cantidad total del enantiómero deseado en la mezcla, de más de 0.0005 gramos/gramo, por ejemplo de más de 0.001 gramos/gramo, tal como de más de 0.005 gramos/gramo, o de más de 0.01 gramos/gramo. Los cristales de siembra del enantiómero deseado se pueden agregar en una cantidad, en relación con la cantidad total del enantiomero deseado en la mezcla, de menos de 0.1 gramos/gramo, por ejemplo de menos de 0.05 gramos/gramo, tal como de menos de 0.03 gramos/gramo.
Durante el paso de cristalización, el líquido se puede agitar continuamente con el objeto de maximizar la velocidad a la cual las moléculas disueltas del enantiomero preferido hacen contacto con los cristales formadores (de formación espontánea o de siembra). El tiempo en que se lleva a cabo el proceso de cristalización dependerá de la pureza y del rendimiento deseados, y del exceso enantiomérico del enantiomero deseado.
En un aspecto (por ejemplo en donde la proporción del enantiomero deseado al otro enantiomero es de menos de 65:35, por ejemplo, de menos de 60:40, o de menos de 55:45), el tiempo antes de comenzar la recuperación de los cristales del enantiomero purificado en seguida de la adición de las semillas puede ser mayor de 5 minutos, por ejemplo mayor de 10 minutos, tal como mayor de 15 minutos, o mayor de 20 minutos. Este tiempo también puede ser menor de 5 horas, por ejemplo menor de 2 horas, tal como menor de 45 minutos, o menor de 35 minutos.
En un aspecto (por ejemplo en donde la proporción del enantiomero deseado al otro enantiomero es mayor de 65:35, por ejemplo, mayor de 75:25, ó mayor de 85:15, tal como mayor de 95:5, ó mayor de 99:1), el tiempo antes de comenzar la recuperación de los cristales del enantiomero purificado en seguida de la adición de las semillas, puede ser mayor de 2 horas, por ejemplo mayor de 4 horas, tal como mayor de 8 horas, o mayor de 16 horas. Este tiempo también puede ser menor de 48 horas, por ejemplo menor de 36 horas, tal como menor de 30 horas, o menor de 24 horas.
Los cristales del enantiómero preferido se pueden recuperar por cualquier medio adecuado, por ejemplo los cristales se pueden remover mediante filtración. Durante esta etapa, se puede detener la agitación opcional. Esto tiene el efecto de reducir el índice al cual se forman espontáneamente cualesquiera cristales del enantiómero menos preferido, debido a que cualquier formación de cristal en ausencia de agitación, se controlará entonces mediante una cinética limitada por la difusión.
El procedimiento de cristalización o recristalización se puede repetir entonces por 2 o más veces, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces.
Empleando opcionalmente el procedimiento de cristalización, el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol de la fórmula (IX) se puede obtener en una proporción enantiomérica (S:R) de 90:10 o más alta, por ejemplo, de 95:5 o más alta, por ejemplo, de 99:1 o más alta, por ejemplo, de 99.5:0.5 o más alta, por ejemplo, de 99.9:0.1 o más alta.
La Figura 2 representa la hidrogenación de transferencia de la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona. La reacción se lleva a cabo con aproximadamente 0.4 equivalentes de NEt3, con aproximadamente 2 equivalentes de HCOOH, con aproximadamente el 0.1 por ciento molar de catalizador en EtOH a aproximadamente el 70 ± 10°C, durante aproximadamente 4 horas. El catalizador utilizado es como sigue: (VIII) El catalizador quiral (VIII) da como resultado una conversión de aproximadamente el 99 por ciento, y una reducción selectiva de la 1-(3-hidroxi-fenil)-etanona de más de aproximadamente el 97.5 por ciento hasta el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol quiral. Los sustratos con grupos hidroxilo libres presentan un desafío, debido a que el oxígeno del hidroxilo puede enlazarse potencialmente al catalizador de rutenio usualmente empleado, y de esta manera conducir a la desactivación y a los bajos números de rotación.
Se ha encontrado que un sistema de hidrogenación de transferencia como se describe en la presente, da como resultado una excelente reducción estereoselectiva de las hidroxi-fenonas, tales como la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona.
El (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol obtenido se puede utilizar entonces como un material de partida o de otra manera, por ejemplo, como intermediario, para la elaboración de la rivastigmina. De una manera específica, el material de partida se puede acilar, lo cual también significa que se puede carbamilar, con un agente acilante de la fórmula C2H5(CH3)NC(0)X, en donde X es OH o un grupo activador, por ejemplo, halógeno, en particular cloro, para formar rivastigmina. La rivastigmina se puede presentar en la forma de una sal de adición de ácido. Por consiguiente, el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol bajo acilación/formación de sal puede formar tartrato ácido de rivastigmina. Bajo liberación de base, se forma entonces la rivastigmina.
Por consiguiente, la rivastigmina se puede administrar como la base libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de base libre de la rivastigmina, con el ácido apropiado, típicamente en una cantidad estequiométrica, en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Los ejemplos de los medios no acuosos son dietil-éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, y acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Mack Publish'mg Company, Easton, Pa., US, 1985, página 1418, la divulgación del cual se incorpora a la presente como referencia; véase también Stahl y colaboradores, Editores, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvética Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002, en particular las Tablas 1, 2, 3 y 4, la divulgación de cuya publicación se incorpora a la presente como referencia.
Los ejemplos de estas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor-sulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato ácido, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.
Independientemente de que la rivastigmina se administre como la base libre o como una sal, típicamente se suministra al cuerpo a partir de un producto de suministro de fármaco, es decir, un producto a partir del cual se puede suministrar un ingrediente farmacéuticamente activo (API). Los productos de suministro de fármacos de ejemplo incluyen las composiciones farmacéuticas que comprenden el API activo y diluyentes, excipientes, o vehículos farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, cuando menos un compuesto activo adicional. Estas composiciones, a manera de ejemplo, pueden ser orales o parenterales. La composición oral puede comprender cápsulas, tabletas, tabletas dispersables, o solución. Otro tipo de producto de suministro de fármacos es un parche transdérmico.
Quedará claro para los expertos en este campo que las modalidades anteriormente descritas de la presente invención son meramente de ejemplo, y que se pueden hacer diferentes modificaciones y mejoras a las mismas sin apartarse del alcance de la presente invención. Por ejemplo, se puede utilizar un intervalo de catalizadores de metales quirales en la reducción quiral de una hidroxifenona, tal como 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona, utilizando hidrogenación de transferencia. Más aún, la forma reducida de la hidroxifenona se puede convertir hasta el amino-fenol quiral requerido utilizando cualquier medio conocido adecuado.
EJEMPLOS Los siguientes procedimientos son solamente de ejemplo. Las temperaturas mencionadas se pueden variar por aproximadamente ±10°C, y la cantidad de reactivo y solvente también se puede variar a partir de la cantidad mencionada y, por consiguiente, pueden ser aproximadamente los valores mencionados.
Ejemplo 1a: (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol por medio de hidrogenación de transferencia En un reactor inerte (N2) de 1 litro, se disolvieron 180.0 gramos de 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona y 858 miligramos de (1 R,2R)-(-)-cloro-N-(4-toluen-sulfonil-1,2-difenil-etilen-diamina)-(p-cimeno)-rutenio (o (1 R,2R)-(-)-N-4-toluen-sulfonil-1 ,2-difenil-etilen-diamina en combinación con dimero de cloruro de p-cimeno de rutenio) en 474 gramos de etanol absoluto. La solución se calentó a 70°C, y se agitó durante 30 minutos. Se agregaron 54.6 gramos de trietil-amina. Se agregaron 124.2 gramos de ácido fórmico a aproximadamente 70°C dentro de 4 horas con la máxima velocidad de agitación. La solución de la reacción se agitó a 70°C durante 4 horas, y entonces se bajó la temperatura hasta 60°C. Se agregaron 165 gramos de acetona dentro de 2 horas, y se continuó la agitación a 60°C durante 2 horas. Se removieron 595 gramos de solvente mediante destilación, y se agregaron 519 gramos de tolueno a 66°C. Se removieron 257 gramos de solvente mediante destilación. Se agregaron 208 gramos de tolueno a 66°C. Se agregaron 48 gramos de etanol absoluto a 66°C, y se continuó la agitación durante 30 minutos. La temperatura se bajó hasta 0°C dentro de 3 horas. Se continuó la agitación a aproximadamente 0°C durante 2 horas.
Los sólidos se filtraron y se lavaron tres veces con 230 gramos x 3 de tolueno cada vez. El producto húmedo (194.7 gramos) se secó a aproximadamente 50°C/20 mbar durante cuando menos 8 horas, para dar 165.6 gramos (90 por ciento de rendimiento, proporción enantiomérica de 99.3:0.7) del (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm): 1.25 (s, 3H); 4.60 (m, 1H); 5.08 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.73 (m, 2H); 7.08 (t, 1H); 9.27 (s, 1H).
IR (ATR, cm"1): 3382, 1617, 1590, 1481, 1407, 1372, 1294, 1269, 1168, 1085, 1070, 1009, 997, 939, 868, 787, 736, 699, 626.
Rend. del Producto EjemTiempo para Producto producto Catalizador cristaliplos completar la crudo cristali(% molar) zado 1ba 1f conversión % e.e. zado % e.e.
% (R,R)- (1b) TsDPEN1 4 h 97.6 % - - (0.5 % molar) (R,R)- (1c) TsDPEN 5 h 95.0 % 90 % 98.7 % (0.1 % molar) (R,R)- TsDPEN (1d) 5 h 95.1 % 90 % 99.3 % (0.08 % molar) (R,R,R)- (1e) CsDPEN2 3 h 97.1 % (0.1 % molar) (1 R,2R)-(-)-Cloro-N-(4-toluen-sulfonil-1 ,2-d¡fenil-etilen-diam¡na)-(p-cimeno)-rutenio (R,R,R)-Cloro-N-(canfor-sulfonil-1,2-difenil-etilen-d¡amina)-(p-cimeno)-rutenio Rend. del Producto EjemTiempo para Producto producto Catalizador cristaliplos completar la crudo cristali(% molar) zado 1ba 1f conversión % e.e. zado % e.e.
% (R.R.R)- CsDPEN (1f) >8 h 96.9 % - - (0.05 % molar) Ejemplos 1b a 1f: (R)-3-(1 -hidroxi-et¡l)-fenol por medio de hidroqenación de transferencia Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, se prepararon los Ejemplos 1b a 1f: Ejemplo 2: (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol por medio de dimesilato y amino-mesilato En un matraz de fondo redondo de 0.75 litros, con agitación mecánica, se colocaron 96.5 gramos de anhídrido metan-sulfónico, 30.0 gramos de (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, 0.27 gramos de 4-dimetil-amino-piridina, y 270 gramos de acetato de etilo, bajo nitrógeno. Se continuó la agitación a 20°C durante 15 minutos antes de enfriarse hasta 0°C. Se agregaron 74.4 gramos de N,N-di-¡sopropil-etil-amina (es decir, base de Hünig), a 0°C (exotérmica), dentro de 3 horas, y se continuó la agitación durante 30 minutos a aproximadamente -5°C antes de calentar hasta 20°C, y de otros 30 minutos de agitación de la suspensión resultante.
En este punto se extrajo la muestra del 3-(1 -metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido (R)-metan-sulfónico): 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ppm): 1.70 (d, 3H); 2.84 (s, 3H); 3.18 (s, 3H); 5.75 (q, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.49 (t, 1H).
Se agregaron 79.1 gramos de dimetil-amina gaseosa dentro de >4 horas a 15-25°C en la fase de gas, a partir de un frasco de lectura de laboratorio. La reacción fue moderadamente exotérmica. La suspensión se agitó durante >10 horas a 20°C antes de verificar la conversión. Se agregaron 60 gramos de agua para disolver las sales, y se removieron aproximadamente 100 gramos de la fase acuosa de la solución bifásica resultante.
Se agregaron 100 gramos de agua. Después de agitar durante 5 minutos, se removieron aproximadamente 100 gramos de la fase acuosa.
Se agregaron 3 gramos de auxiliar de filtro Cellflock 40 PL, la solución se filtró y se transfirió a un segundo matraz de fondo redondo de 0.75 litros. Las fases se separaron, y la fase acuosa se desechó.
Se removieron 391 gramos de acetato de etilo mediante destilación.
En este punto se extrajo la muestra del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ppm): 1.37 (d, 3H); 2.21 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 3.31 (q, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.26 (m, 2H); 7.37 (t, 1H).
IR (ATR, cm"1): 3631, 2979, 2941, 2820, 2773, 1607, 1584, 1484, 1443, 1369, 1179, 1128, 967, 917, 823, 804, 700.
MS (ESI, m/z): 244 (100 por ciento, MH+), 199.
Se agregaron 80 gramos de agua, y se continuó la destilación hasta que se empezó a destilar el agua. Se agregaron 87 gramos de NaOH acuoso al 30 por ciento, y la solución bifásica resultante se calentó a 90°C con agitación rápida durante 2 horas. Se obtuvo una solución monofásica oscura transparente. La temperatura se bajó hasta aproximadamente 80°C. Se agregaron 174 gramos de tolueno, y el pH se ajustó a 8.7 con 24 gramos de ácido orto-fosfórico a aproximadamente 80°C. La mezcla bifásica se calentó a una temperatura de aproximadamente 80°C, y se separaron las fases. La fase acuosa se desechó.
La fase de tolueno se lavó con 15 gramos de agua a 80°C. Se destilaron aproximadamente 100 gramos de tolueno.
Se agregaron 3 gramos de gel de sílice 60, y la suspensión se filtró a 80°C en un matraz de fondo redondo de 0.25 litros. La torta del filtro se lavó con 17 gramos de tolueno caliente. Se agregaron 20 miligramos del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol suspendidos en 0.5 mililitros de tolueno a 70°C, dando como resultado la cristalización. La suspensión se mantuvo a 70°C durante 30 minutos, entonces la temperatura se bajó hasta una temperatura de aproximadamente 0°C dentro de 3 horas. Se continuó la agitación a esta temperatura durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron dos veces con 44 gramos de tolueno cada una. La torta del filtro húmeda (29.5 gramos) se transfirió a un matraz de fondo redondo de 0.25 litros. Se agregaron 78 gramos de tolueno. La suspensión se calentó a 100°C para disolver el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, y se filtró caliente sobre un filtro de placa, en un matraz de fondo redondo de 0.25 litros previamente calentado. La temperatura se bajó hasta aproximadamente 70°C, y se agregaron 20 miligramos del (S)-3-(1-dimetil-amino-etil)-fenol suspendidos en 0.5 mililitros de tolueno a 70°C, dando como resultado la cristalización. La suspensión se mantuvo a 70°C durante 30 minutos, entonces la temperatura se bajó hasta 0°C dentro de 3 horas. Se continuó la agitación a esta temperatura durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron dos veces con 25 gramos de tolueno cada una. El producto húmedo (29.2 gramos) se secó a 45°C/50 mbar durante cuando menos 8 horas, para dar 28.5 gramos (79 por ciento de rendimiento del (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, y una proporción enantiomérica >99.9:0.1 del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol como cristales incoloros. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ppm): 1.42 (d, 3H); 2.24 (s, 3H); 3.37 (q, 1H); 6.75 (m, 3H); 7.14 (m, 1H).
IR (ATR, cm"1): 3004, 2974, 2874, 2839, 2795, 2672, 2552, 1595, 1465, 1454, 1465, 1454, 1373, 1335, 1270, 1206, 1163, 1082, 1059, 1019, 957, 911, 871, 810, 792, 706.
MS (ESI, m/z): 166 (100 por ciento, MH+), 121, 79, 60, 46.
Ejemplo 3: (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol por medio de dimesilato y amino-mesilato En un matraz de fondo redondo de 0.75 litros, con agitación mecánica, se colocaron 96.5 gramos de anhídrido metan-sulfónico, 30.0 gramos de (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, 0.27 gramos de 4-dimetil-amino-piridina, y 270 gramos de acetato de etilo, bajo nitrógeno. Se continuó la agitación a 20°C durante 15 minutos antes de enfriarse hasta 0°C. Se agregaron 74.4 gramos de N,N-di-isopropil-etil-amina (es decir, base de Hünig), a 0°C (exotérmica), dentro de 3 horas, y se continuó la agitación durante 30 minutos a aproximadamente -5°C antes de calentar hasta 20°C, y de 30 minutos más de agitación de la suspensión resultante.
En este punto, se extrajo la muestra del 3-( -metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido (R)-metan-sulfónico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ppm): 1.70 (d, 3H); 2.84 (s, 3H); 3.18 (s, 3H); 5. 75 (q, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.49 (t, 1H).
Se agregaron 79.1 gramos de dimetil-amina gaseosa dentro de >4 horas a 15-25°C en la fase de gas, a partir de un frasco de lectura de laboratorio. La reacción fue moderadamente exotérmica. La suspensión se agitó durante >10 horas a 20°C antes de verificar la conversión. Se agregaron 60 gramos para disolver las sales, y se removieron aproximadamente 100 gramos de la fase acuosa de la solución bifásica resultante.
Se agregaron 100 gramos de agua. Después de agitar durante 5 minutos, se removieron aproximadamente 100 gramos de la fase acuosa.
Se agregaron 3 gramos de auxiliar de filtro Cellflock 40 PL, la solución se filtró y se transfirió a un segundo matraz de fondo redondo de 0.75 litros. Las fases se separaron, y la fase acuosa se desechó.
Se removieron 391 gramos de acetato de etilo mediante destilación.
En este punto se extrajo la muestra del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ppm): 1.37 (d, 3H); 2.21 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 3.31 (q, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.26 (m, 2H); 7.37 (t, 1H).
IR (ATR, crn-1): 3631, 2979, 2941, 2820, 2773, 1607, 1584, 1484, 1443, 1369, 1179, 1128, 967, 917, 823, 804, 700.
MS (ESI, m/z): 244 (100 por ciento, MH+), 199.
Se agregaron 100 gramos de agua, y el pH se ajustó a 3.8 con aproximadamente 27 gramos de ácido orto-fosfórico a 80°C. Las fases se separaron, y la fase orgánica se desechó. Se agregaron 174 gramos de tolueno fresco, y el pH se ajustó a 8.7 a una temperatura de 80 ± 10°C con aproximadamente 62 gramos de NaOH acuoso al 30 por ciento. Las fases se separaron, y la fase acuosa se desechó.
La fase de tolueno se lavó con 15 gramos de agua a 80°C. Se destilaron aproximadamente 100 gramos de tolueno.
Se agregaron 3 gramos de gel de sílice 60, y la suspensión se filtró a 80°C en un matraz de fondo redondo de 0.25 litros. La torta del filtro se lavó con 17 gramos de tolueno caliente. Se agregaron 20 miligramos de (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol suspendidos en 0.5 mililitros de tolueno a 70°C, dando como resultado la cristalización. La suspensión se mantuvo a 70°C durante 30 minutos, y entonces la temperatura se bajó hasta una temperatura de aproximadamente 0°C dentro de 3 horas. Se continuó la agitación a esta temperatura durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron dos veces con 44 gramos de tolueno cada una. La torta del filtro húmeda (29.5 gramos) se transfirió a un matraz de fondo redondo de 0.25 litros. Se agregaron 78 gramos de tolueno. La suspensión se calentó a 100°C para disolver el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, y se filtró caliente sobre un filtro de placa, en un matraz de fondo redondo de 0.25 litros previamente calentado. La temperatura se bajó hasta aproximadamente 70°C, y se agregaron 20 miligramos del (S)-3-(1-dimetil-amino-etil)-fenol suspendidos en 0.5 mililitros de tolueno a 70°C, dando como resultado la cristalización. La suspensión se mantuvo a 70°C durante 30 minutos, entonces la temperatura se bajó hasta 0°C dentro de 3 horas. Se continuó la agitación a esta temperatura durante 2 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron dos veces con 25 gramos de tolueno cada una. El producto húmedo (29.2 gramos) se secó a 45°C/50 mbar durante cuando menos 8 horas, para dar 28.5 gramos (79 por ciento de rendimiento) del (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, y una proporción enantiomérica de >99.9:0.1 del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol como cristales incoloros. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, ppm): 1.42 (d, 3H); 2.24 (s, 3H); 3.37 (q, 1H); 6.75 (m, 3H); 7.14 (m, 1H).
IR (ATR, cm"1): 3004, 2974, 2874, 2839, 2795, 2672, 2552, 1595, 1465, 1454, 1465, 1454, 1373, 1335, 1270, 1206, 1163, 1082, 1059, 1019, 957, 911, 871, 810, 792, 706.
MS (ESI, m/z): 166 (100 por ciento, MH+), 121, 79, 60, 46.

Claims (39)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de un compuesto acuerdo con la siguiente fórmula general (I): (i) en donde: Ri = alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, haluro orgánico de 2 a 20 átomos de carbono, un arilo, un grupo amina o amida; y n = 1 a 5; comprendiendo este proceso: (a) llevar a cabo una reducción catalítica asimétrica sobre una hidroxifenona de acuerdo con la siguiente fórmula general (II): en donde: RT = alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, haluro orgánico de 2 a 20 átomos de carbono, un arilo, un grupo que contiene amina o amida; n = 1 a 5; y en donde esta reducción catalítica asimétrica se lleva a cabo utilizando hidrogenacion de transferencia, y en donde esta reducción catalítica asimétrica se lleva a cabo utilizando un catalizador de metal quiral.
2. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad del compuesto ópticamente activo (III) formado: (III) mayor de la cantidad del compuesto ópticamente activo (IV): (IV)
3. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la reducción catalítica asimétrica forma un exceso enantiomérico del compuesto (III) al compuesto (IV) de aproximadamente el 96 por ciento : 4 por ciento o más alto, de aproximadamente el 98 por ciento : 2 por ciento o más alto, o de aproximadamente el 99 por ciento : 1 por ciento o más alto.
4. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, después de un paso de cristalización, el exceso enantiomérico del compuesto (III) al compuesto (IV) es de aproximadamente el 97 por ciento : 3 por ciento o más alto, de aproximadamente el 98 por ciento : 2 por ciento o más alto, de aproximadamente el 99 por ciento : 1 por ciento o más alto, o de aproximadamente >99.5 por ciento : aproximadamente <0.5 por ciento, o de aproximadamente >99.7 por ciento: aproximadamente <0.03 por ciento.
5. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n = 1 en las fórmulas generales (I) a (IV).
6. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n = 1 en las fórmulas generales (I) a (IV), y se presenta un grupo hidroxilo en la posición 3 sobre el anillo aromático.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Ri es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, o haluro orgánico de 2 a 10 átomos de carbono.
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Ri se selecciona a partir de cualquiera de metilo, etilo, propilo y butilo.
9. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde fíi es metilo y n = 1 , y el compuesto preparado es el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol, como se muestra en seguida en la fórmula (VI): (VI)
10. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidrogenación de transferencia se lleva a cabo utilizando un catalizador basado en metal de transición quiral.
11. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidrogenación de transferencia se lleva a cabo utilizando un catalizador quiral basado en metal de transición formando complejo que contiene múltiples ligandos de arilo mono-, bi-, o poli-dentados.
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidrogenación de transferencia se lleva a cabo utilizando un catalizador basado en Ru, Rh, o Ir.
13. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidrogenación de transferencia se lleva a cabo utilizando un catalizador de Ru basado en (difenil-etilen-diamina) quiral.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidrogenación de transferencia se lleva a cabo utilizando un catalizador de metal quiral como se muestra en la estructura (VII): (VII) o (Vlla) en donde: M = un metal de transición: L-! = un grupo basado en arilo, un carbonilo, alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono; y L2 = un haluro, un haluro orgánico, un haluro de boro, un sulfonato, nitrilos, carbenos, monóxido de carbono, fosfinas, un carbonilo, un grupo que contiene amina o amida.
15. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el metal de transición M es Ru, Rh, o Ir.
16. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15, en donde es p-cimeno, benceno, ciclo-octadieno, trifenil-fosfina, o norbornadieno
17. Un proceso para la preparación de un compuesto, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde L2 es cloruro, bromuro, yoduro, tetrafluoro-borato, tripentafluoro-fenil-borano (es decir, BARF), mesilato, trifluoro-acetato, triflato, metil-a I i lo , o acetil-acetonato.
18. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidrogenación de transferencia se lleva a cabo utilizando un catalizador de metal quiral como se muestra en la estructura (VIII): (VIII)
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidrogenación de transferencia se lleva a cabo utilizando un catalizador de metal quiral seleccionado a partir de cualquiera o una combinación de los siguientes: (1 R,2R)-(-)-cloro-N-(4-toluen-sulfonil-1 ,2-difenil-etilen-diamina)-(p-cimeno)-rutenio; o (1 R,2R)-(-)-N-4-toluen-sulfonil-1 ,2-difenil-etilen-diamina en combinación con dímero de cloruro de p-cimeno de rutenio.
20. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidrogenación de transferencia se lleva a cabo utilizando un catalizador de metal quiral, y el catalizador está presente en un intervalo de aproximadamente el 0.005 por ciento molar a aproximadamente el 5.0 por ciento molar, de aproximadamente el 0.01 por ciento molar a aproximadamente el 1.0 por ciento molar, o de aproximadamente el 0.05 por ciento molar a aproximadamente el 0.5 por ciento molar.
21. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidroxifenona reducida forma un alcohol quiral, el cual se convierte por medio de una serie de pasos hasta un amino-alcohol quiral como sigue: (a) llevar a cabo un paso de activación sobre los grupos hidroxilo del alcohol quiral formado, para formar los grupos hidroxi-alcohólicos activados y los grupos hidroxi-fenólicos activados sobre el alcohol quiral; (b) llevar a cabo una sustitución nucleofílica sobre los grupos hidroxi-alcohólicos activados; y (c) disociar los grupos hidroxi-fenólicos activados para formar el amino-alcohol quiral.
22. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el paso de activación utiliza sulfonilación.
23. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22, en donde la sustitución nucleofílica se lleva a cabo con una amina.
24. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en donde la hidroxifenona de (R)-3-(Hidroxi-etil)-fenol reducida (compuesto VI) se convierte hasta el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol, el cual se muestra en seguida como la estructura (IX): (IX)
25. Un proceso para la preparación del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol de la fórmula (IX), el cual comprende: (a) llevar a cabo una reducción, catalítica asimétrica utilizando hidrogenación de transferencia sobre la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona (compuesto V), para formar el (R)-3-( 1 -hidroxi-etil)-fenol (compuesto VI) como se muestra en seguida: (V) (VI) (b) llevar a cabo un paso de activación sobre los grupos hidroxMo del (R)-3-(1 -hidroxi-et¡l)-fenol formados, para formar los grupos hidroxi-alcohólicos activados y los grupos hidroxi-fenólicos activados sobre el (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenol; (c) llevar a cabo una sustitución nucleofílica sobre los grupos hidroxi-alcohólicos activados; y (d) disociar los grupos hidroxi-fenólicos activados; en donde se forma el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol.
26. Un proceso para la preparación del (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol (compuesto IX), el cual comprende: (a) reducir la 1 -(3-hidroxi-fenil)-etanona de la fórmula (V) para formar el (R)-3-(Hidroxi-etil)-fenol de la fórmula (VI); (b) transformar el (R)-3-(Hidroxi-etil)-fenol (compuesto VI) para formar el 3-(1 -metan-sulfonilox¡-etil)-fenil-éster del ácido (R) -metan-sulfónico; (c) llevar a cabo una sustitución nucleofílica sobre los grupos hidroxi-alcohólicos activados utilizando dimetil-amina; y (d) transformar el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido metan-sulfónico para formar el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol quiral.
27. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol quiral (compuesto IX) obtenido, se purifica además mediante una cristalización.
28. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la cristalización es una cristalización cinética.
29. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 26, 27 ó 28, en donde la hidroxifenona reducida de (R)-3-(hidroxi-etil)-fenol (compuesto VI) se convierte hasta el (S)-3-(l -dimetil-amino-etil)-fenol (compuesto IX) de acuerdo con las reivindicaciones 24, 25, 26, 27 ó 28, en donde la proporción enantiomérica (S):(R) es de 90:10 o más alta, por ejemplo, de 95:5 o más alta, por ejemplo, de 99:1 o más alta, por ejemplo, de 99.5:0.5 o más alta, por ejemplo, de 99.9:0.1 o más alta.
30. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual comprende además el paso o los pasos para formar rivastigmina en la forma de una base libre, una sal, o un pro-fármaco de la misma.
31. Un proceso para la preparación de rivastigmina, el cual comprende: (i) llevar a cabo el proceso de las reivindicaciones 25 ó 26, (ii) acilar adicionalmente el (S)-3-( 1 -dimetil-amino-etil)-fenol (compuesto IX) para formar la rivastigmina, en donde el grupo hidroxilo fenólico del producto resultante se acila con un agente acilante de la fórmula C2H5(CH3)NC(0)X, en donde X es OH o un grupo activador, por ejemplo, halógeno, para formar el N-etil-N-metil-carbamato de [3-[(1 S)-1 -dimetil-amino-etil]-fenilo], comprendiendo además el proceso opcionalmente resolver el producto final del paso (ii) para resolver el N-etil-N-metil-carbamato de [3-[(1 S)-1 -dimetil-amino-etil]-fenilo] a partir de su isómero (1 R).
32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 31, el cual comprende además: (i) poner en contacto la rivastigmina con un ácido farmacéuticamente aceptable, para formar una sal de adición de ácido de la misma; o (ii) incorporar la rivastigmina en un producto de suministro de fármaco; o (iii) poner en contacto la rivastigmina con un ácido farmacéuticamente aceptable, para formar una sal de adición de ácido de la misma, e incorporar la rivastigmina en un producto de suministro de fármaco.
33. El uso de un alcohol quiral preparado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la preparación de un material de partida de un ingrediente farmacéutico activo para la producción de composiciones farmacéuticas.
34. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el material de partida de ingrediente farmacéutico activo es el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol.
35. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, en donde se utiliza el (S)-3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenol preparado para formar una composición farmacéutica, la cual comprende rivastigmina o tartrato ácido de rivastigmina.
36. El 3-(1 -metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido (R)-metan-sulfónico o el 3-(1 -metan-sulfoniloxi-etil)-fenil-éster del ácido (S)-metan-sulfónico, o una mezcla de los mismos.
37. El 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido (R)-metan-sulfónico o el 3-(1 -dimetil-amino-etil)-fenil-éster del ácido (S)-metan-sulfónico, o una mezcla de los mismos.
38. El (R)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenil-metan-sulfonato o el (S)-3-(1 -hidroxi-etil)-fenil-metan-sulfonato, o una mezcla de los mismos.
39. El (R)-1 -(3-hidroxi-fenil)-etil-metan-sulfonato o el (S)-1-(3-hidroxi-fen¡l)-etil-metan-sulfonato, o una mezcla de los mismos.
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