TW201035028A - Process for the preparation of optically active compounds using transfer hydrogenation - Google Patents

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Michael Foulkes
Martin Kesselgruber
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Description

201035028 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備光學活性化合物及其後將其轉化為預 期藥品之催化方法。更具體而言’本發明係關於使用不對 * 稱催化還原及轉移氫化製備（S)-3-(l-二曱胺基·乙基）_苯酚 之催化方法，藉此提供形成諸如利斯的明及利斯的明酒石 酸氫鹽等藥品之經改良途徑。 【先前技術】 0 目前’尚無形成利斯的明之公開有效的大規模生產方 法。先則技術方法在熱力學上低效或在經濟上不便。 藥品利斯的明（以Exelon®售出之N-乙基-N_甲基胺基甲 酸[3-[(lS)-l_二曱胺基乙基]·笨基]酯）及（s)_3_(1_二曱胺基_ 乙基）-苯盼之製造方法可自W〇 98/42643及WO 2005/058804獲知，該等專利以引用的方式併入本文中。 然而，如上文所論述，此等方法對較大規模低效。藥品利 斯的明目前用於治療阿爾茨海默氏病（Alzheimer,s⑴眈“匀 〇 且需要對現有低效生產方法進行改良。 本發明之至少一個態樣之目的係避免或至少減輕一或多 個上述問題。 . 本發明之至少一個態樣之再一目的係提供製造（S)-3-(i_ 二甲胺基-乙基）-苯酚之經改良方法。 本發明之至少-個態樣之又_目的係、提供製造利斯的明 及其鹽之經改良方法。 【發明内容】 145342.doc 201035028 根據本發明之第 之方法： 匕、樣提供製備下列通式⑴之化合物
(I) 其中 R1=C1-2G 燒基 物’較佳為c 團；且 n=l 至 5 ; 、c2_20烯基、c2_2〇炔基、Ci 2〇有機鹵化 2-2〇有機鹵化物、芳基、胺基團或醯胺基 該方法包含： (a)對下列通式（I〗）之經基苯酮實施不對稱催化還原：
RfCuo烧基、C2-20稀基、C2-2〇炔基、Cmo有機齒化 物，較佳為ChM有機鹵化物、芳基、胺基團或酿胺基 團； n=1至5 ;且 145342.doc 201035028 其中該不對稱催化還原係使用轉移氫化來實施。 較佳地，使用基於過渡金屬之對掌性觸媒實施轉移氫 化。 通常，不對稱催化還原可產生對映異構體過量的下列光 - 學活性化合物（III):
OH
Ri (III)。 除形成光學活性化合物（III)外，不對稱催化還原亦可產 生較少量的下列光學活性化合物（IV):
OH
(IV)。 另一選擇為（但當前為次優選），不對稱催化反應可產生 對映異構體過量的光學活性化合物（IV):
OH
Ri 145342.doc (IV)。 201035028 除形成光學活性化合物（ιν)外，不對稱催化還原亦可產 生較少量的下列光學活性化合物（III):
(III)。 如上文所指示，不對稱催化還原可使得化合物（III)對映 異構體過量而超過化合物（IV)。通常，在（例如）實施任一 形式純化方法（例如結晶）之前，如本文所定義不對稱催化 還原可產生約96% : 4%或更高、約98% : 2%或更高、約 99% : 1%或更高的化合物（III)對化合物（IV)的對映異構體 過量。結晶純化方法可改良對映異構體過量。不對稱催化 還原產物之結晶產物可產生約97% : 3%或更高、約98% : 2%或更高、約99% : 1 %或更高或約>99.5% :約<0.5%、或 約>99.7% :約<0.3%的化合物（III)對化合物（IV)的對映異 構體過量。因此，本發明可達成在商業上可用之所形成化 合物之對映異構體比率（例如較高比率的化合物（III))。 已驚奇地發現所形成化合物之對映異構體比率可取決於 所用觸媒的量。舉例而言，藉由增加觸媒的量可增加所形 成化合物（III)的量。 因此，本發明係關於在還原羥基苯酮時依賴於利用對掌 性催化引入立體化學選擇性的方法。經還原之羥基笨酮可 為對掌性多元醇或二醇。 145342.doc 201035028 在通式（IHIV)中，n可等於i，意味著通式⑴ '则及 (iv)係關於—醇且通式（π)係關於經單—經基化之苯嗣。 通式（IHIV)中芳香族環上之經基可出現在芳香族環上 之位置3處。 右二二Rl可為Cl，烷基' C2,烯基、C2-10炔基或Cl.2。 有機鹵化物，例如，c2-2。有機鹵化物。 、Ri可為甲基'乙基、丙基或丁基中之任一者。較 佳地’ Ri可為甲基。 〇 在具體實施例中，Ri可為甲基，n可等於i且經基可出現 ()芳香族¥上之位置3處，則所得通式（II)結構為如 下式（V)所示之i-(3-羥基-苯基）-乙酮。 一可將1 ·(3·#!基_苯基）_乙酮選擇性地還原成如下式（VI)所 ' ()3(i-經基-乙基）-笨盼之對掌性二醇： 0
ΟΗ (VI)。 可使用對掌性金屬觸媒（例如基於過渡金屬之觸媒）實施 轉移氫化以實施不對稱反應。舉例而言，可使用任一適宜 :基於第 '第二或第三列過渡金屬之觸媒。通常，基於 金屬之對掌性觸媒可為基於Ru、灿奸之錯合觸媒且可 (例如)：有芳基、單齒、二齒、或多齒配體或多個不飽和 (例如方基）配體，例如N〇y〇ri等人在Acc. Chem. Res. 145342.doc 201035028 1997 ; 30(2) ; 97-102中所闡述，該文以引用的方式併入本 文中。較佳地’基於金屬之對掌性觸媒可為基於Ru之觸 媒。較佳之對掌性金屬觸媒類型可為基於（二苯基乙二胺） 之Ru觸媒。 具體而言，對掌性金屬觸媒可具有下列通式（VII):
其中 M=過渡金屬； [1 =基於芳基之基團、羰基、c2_2()稀基或c2-2〇炔基；且 [2=鹵化物、有機鹵化物、硼鹵化物、磺酸酯、腈、碳 稀、一氧化碳、膦、羰基、含有胺或醯胺之基團。 過渡金屬Μ可為第一、第二或第三列過渡金屬。通常， 過渡金屬Μ可為Ru、Rh或Ir。較佳地，過渡金屬]ν[可為 Ru 〇 Μ可為經取代之芳基、經取代之苯基、c2 iG烯基或C2 1〇炔 基。通常’L,可為對異丙基甲苯、苯、環辛二烯、三苯基 膦或降冰片二稀。 145342.doc 201035028 L2可為有機氟化物、有機氯化物或氟硼酸酯。通常， 、 ^ 2 可為氯化物、溴化物、碘化物、四氟硼酸酯、三（五氟笨 基）硼烷（即BARF)、甲磺酸酯、三氟乙酸酯、三氟甲磺醆 酉曰甲基烯丙基或乙醯丙酮根基。 在具體實施例中，對掌性金屬觸媒可如結構（νπι)中所 示：
(VIII)。 可使用下列_之任一者或組合之對掌性金屬觸媒實施轉 移氫化：（lR，2R)-(-)-氣-Ν-(4-曱苯磺醯基_1，2_二苯基乙一 胺）（對異丙基甲苯）釕；或（lR，2R)-(-)-N-4-甲苯磺醯基·丨，2_ 二苯基乙二胺與對異丙基甲苯氯化釕二聚體之組合。 以式I之起始化合物計，可存在約〇0〇5莫耳％至約莫 耳％範圍内、約0_01莫耳％至約1_〇莫耳％或約〇〇5莫耳％至 約0.5莫耳％的觸媒。通常，觸媒可以約〇〗莫耳％的量存 在。 轉移氫化反應可在基於醇之溶液（例如C!至CM醇）中實 施。舉例而言，可使用甲醇 '乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇 145342.doc 201035028 或其組合作為反應介質。亦可存在諸如三級胺（例如三乙 2)等胺。此外必須存在氫供體，例如HC_或醇。充 當氫供體之醇可為二級醇（例如異丙醇）或乙醇。為改良備 化反應之產率及速率，可將催化過程最高加熱至約50 或約70±irc持續約小時或通常約4小時。然後 可藉由(例如)結晶來純化反應產物。舉例而言，可將：應 產物蒸館並添加有機溶劑（例如甲苯）。然後可添加醇（例如 乙醇）。可根據已知方法過濾並移除所獲得產物。 轉移氫化可產生高對映異構體純之化合物（例如多元醇 或二醇，例如（R)-3_(1_經基-乙基）_苯酚），其中對映異構 體過量為大於約70%、80%、90%、95%、99%、99 5%或 99.9%。 — 轉移氫化亦可達成大於約7〇%、8〇%、9〇%、％%、 99%、99.5%或99.9%之高轉化率。 在形成上文所提及（例如在式（111)及（VI)中）對映異構體 純之多元醇或二酵時，然後可經由一系列步驟將該多元醇 或二醇轉化為對掌性胺基醇，例如（s)_3_(1_二曱胺基-乙 基）_苯盼。首先，在該系列步驟中，活化醇經基以實施親 核取代。可提及之活化技術為磺醯化羥基以形成磺酸酯。 藉此使羥基衍生化以提供離去基團。舉例而言，可使用 (例如）磺醯化試劑（例如磺酸酐（例如甲磺酸酐）、磺醯氯、 燒基石《酸、乙基續酸或甲本續酸酯（例如對曱苯續酸酯））將 羥基磺醯化。因此，可使用甲磺酸酐將兩種羥基（即酚羥 基及醇羥基）曱磺醯化或以其他方式將其磺醯化。舉例而 145342.d 201035028 吕，可在鹼（尤其非親核性鹼，例wHtinig，s鹼（乙基二異丙 基胺））存在下使磺醯化試劑（例如，甲磺酸酐）與多元醇或 二醇接觸。在一程序中，使曱磺酸酐或另一磺醯化試劑與 多70醇或二醇（例如（尺)_3_(1_羥基乙基）苯酚）在非質子溶劑 ·(例如偶極非質子溶劑，例如乙酸乙酯）及視情況親核觸媒 _ (例如4-二甲胺基吡啶）存在下化合。然後在冷卻（例如將溫 度保持在約0。(：或以下）後添加Hiinig's鹼或另一非親核性鹼 直至所得放熱反應完成（停止產生熱）。 〇 然後可使經活化之多元醇或二醇與親核劑（例如胺，例 如二烷基胺，尤其二甲胺）接觸，以使經活化（尤其經甲磺 酿化）之醇羥基經歷伴有對掌性中心反轉的親核取代。然 後重新產生游離的盼經基；藉此，可使經甲確醯化或經其 他方式項醯化之苯紛基團在驗水溶液（例如Na〇H、KOH 等）中切離以形成對掌性胺基醇。 本文所用術語「活化」或術語「經活化」意指在具有一 個以上-OH羥基之化合物中將每一羥基衍生化且在此一衍 Ο 生化後將至少一個羥基活化以實施親核攻擊。舉例而言， 參照式（VI)，在（例如）使用甲績酿化試劑實施活化步驟 . 後’將醇羥基-OH活化並將酚羥基-OH衍生化以形成甲續 酸3-(1-甲磺醯基氧基-乙基）_苯基酯。 欲形成之較佳對掌性胺基醇可為如下文在結構（IX)中所 示之（S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-苯酚： 145342.doc 201035028
然後可使用所形成對掌性胺基醇（例如（S)-3-(l-二甲胺 基-乙基）-苯酌·）作為製備活性醫藥成份之成份（例如起始材 料）。經由醯化/鹽形成將此一實例醯化以形成（例如）利斯 的明酒石酸氫鹽。 本文所用術語醯化係指基團_〇H轉化為基團-OCOR，，其 中R’係烷基或諸如此類或係0R”或係NR”，其中R”係燒基 或諸如此類。在較佳實施例中，基團_〇H之醯化係指胺甲 醯化，藉此利用具有式R"NC〇x之醯化試劑（較佳稱為胺甲 醯化試劑）將基團_〇H轉化為基團_〇c〇NR"，其中較佳地r，, 係hHKCH3)且X係0H或活化基團（例如齒素）。醯化在本文 中作為廣義術語使用且涵蓋諸如（例如）用於製備利斯的明 之胺曱醯化等反應。 本文所用術語醇包括烷基醇或芳香族醇。 然後經醯化/鹽形式（你丨如士丨狀& 1例如利斯的明酒石酸氫鹽）可經歷 (例如）驗釋放以形成呈游離祕,a 取主符離鹼形式之利斯的明。另一選擇 為’可直接醯化對掌性胺甚萨丨、，r丄 女基％ U形成經醯化之游離鹼。在 較佳實施例中，（S)-3-(i-二甲松且 甲胺基-乙基）-苯酚因此可用於 形成可治療阿爾茨海默氏病 的日日n L 病之利斯的明酒石酸氫鹽或利斯 的明。因此，可使（S)-3-(i_二甲晚甘 一甲胺基-乙基）-苯酚形成呈 145342.doc 201035028 鹽、游離驗或前藥形式 亦开你3 Ά !武此逾 、心π斯的明。亦可使呈游離鹼、鹽 Γ入Γ 之利斯的明形成醫藥遞送產品，例如醫寧 組合物（例如朦蚤4'甘/ L w渠 經皮Ml， 調配物）或經皮遞送系統⑽如 '例如W0 2007/0644〇7中所闡述者），該專利以 引用的方式併入太令士 Λ 飞併入本文中。在較佳實施例中，利 經皮貼劑形式蚀田Η立,& Tu 式使用且利斯的明酒石酸氫鹽可以膠囊形式使 用0
G
包3利斯的明鹽或利斯的明游離鹼且進—步包含可檢測 里3 Π--甲胺基-乙基)苯酚之產物(例如，物質組合物)亦 、本發月之⑮樣，3_(1_二甲胺基-乙基）_苯盼可為⑻·對 映異構體、(s)-對映異構體或其組合。因&，本發明涵蓋 3-(1-二甲胺基_乙基)_苯酚之外消旋混合物，同樣涵蓋經分 離或對映異構體純之（R)-及（S)-對映異構體。 根據本發明之第二態樣，提供製備下式（X)之3_(1•羚美 乙基）-苯紛之方法：
OH (X) 該方法包含： (a)對下式（V)之1-(3-經基-苯基）-乙酮實施不對稱催化還 原： 145342.doc -13- 201035028 (V) 其中該不對稱催化還原係使用轉移氫化來實施。 通常，不對稱催化還原可產生對映異構體過量的下列光 學活性化合物（VI)((R)-3-(l -羥基-乙基）-苯酚）：
OH (VI) 〇 除形成光學活性化合物（VI)外，不對稱催化還原亦可產 生較少量的下列化合物（XI)((S)-3-(l-羥基-乙基）-苯酚）：
OH (XI)。 另一選擇為（但當前為次優選），不對稱催化反應可產生 對映異構體過量的光學活性化合物（XI): 145342.doc -14- 201035028
OH (XI)。 除形成光學活性化合物（XI)外，不對稱催化還原亦可產 生較少量的下列光學活性化合物（VI):
OH
(VI)。 如上文所指示，不對稱催化還原可使得化合物（VI)對映 異構體過量而超過化合物（XI)。通常，在（例如）實施任一 形式純化方法（例如結晶）之前，如本文所定義不對稱催化 還原可產生約96% : 4%或更高、約98% : 2%或更高、約 99% : 1%或更高的化合物（VI)對化合物（XI)的對映異構體 過量。結晶純化方法可改良對映異構體過量。不對稱催化 還原之結晶產物可產生約97% : 3%或更高、約98% : 2%或 更高、約99% : 1%或更高或約>99.5% :約<0.5%、或約 >99.7% :約<0.3%的化合物（VI)對化合物（XI)的對映異構 體過量。因此，本發明可達成在商業上可用之所形成化合 物（在具體實施例中，作為藥物之中間體或最終產物）之對 映異構體比率。已驚奇地發現所形成化合物之對映異構體 比率可取決於所用觸媒的量。舉例而言，藉由增加觸媒的 145342.doc •15- 201035028 量可增加所形成化合物（νι)的量。 然後可經由一系列步驟將（R)_3_(1_羥基-乙基）_苯酚（即 化合物（VI))轉化為（S)-3-(l-二甲胺基_乙基苯酚首 先，在έ亥系列步驟中，活化醇羥基以實施親核取代。可提 及之活化技術為磺醢化羥基以形成磺酸酯。藉此使羥基衍 生化以提供離去基團。舉例而言，可使用（例如）確醯化試 劑（例如磺酸酐（例如甲磺酸酐）、磺醯氣、烷基磺酸、乙基 %酸或甲苯磺酸酯（例如對尹苯磺酸酯將羥基磺醯化。因 此，可使用甲磺酸酐將兩種羥基（即酚羥基及醇羥基）甲磺 酿化或以其他方式將其確酿化。 在f磺醯化（R)-3-(l-羥基-乙基）_苯酚之態樣中，f磺醯 化反應可經由經單甲磺醯化之物質（例如（R)_甲磺酸_羥 基乙基）苯基酯及/或（R)·甲磺酸丨_(3_羥基苯基）乙基酯）來實 施0 舉例而言，可在鹼（尤其非親核性鹼，例如（乙 基一異丙基胺））存在下使磺醯化試劑（例如，甲磺酸酐）與 多70醇或二醇接觸。在一程序中，使甲確酸酐或另一續醯 化試劑與（R)-3仆經基乙基）苯盼在非質子溶劑（例如偶極 非質子溶劑，例如乙酸乙酯）及視情況親核觸媒（例如二 甲胺基吡啶)存在下化合。然後在冷卻(例如將溫度保持在 約〇C或以下）後添加Hiinig，s.或另一非親核性鹼直至所得 放熱反應完成（例如停止產生熱）。 然後可使經活化之（R)邻-經基乙基）_苯紛與親核劑（例 如胺，例如二烷基胺，尤其二甲胺）接觸以使經活化（尤其 • J6 - 145342.doc 201035028 經甲磺化）之醇羥基經歷親核取代。然後，可使經甲磺醯 化或經其他方式磺醯化之苯酚基團在驗水溶液（例如 NaOH、KOH等）中切離以形成如下文結構（ιχ)所示之（s)_3_ (1-二曱胺基-乙基）_苯酚：
(IX)。 然後可將所形成對掌性胺基醇（s)_3_(1_二曱胺基乙基）苯 盼用作/舌|·生醫藥成份起始材料，用以經由（例如）酿化（尤其 醯化/鹽形成）且然後（例如）自鹽之鹼釋放來製造可用活性 :藥化合物。在較佳實施例中，(S)-3-(l-二甲胺基-乙基)· 苯酚）可用於形成可治療阿爾茨海默氏病之利斯的明或利 斯的明酒石酸氫鹽。 根據本u之第二態樣，提供包含至少部分地根據第一 及第二態樣形成之活性醫藥化合物之醫藥組合物。 如上文所指示，較佳對掌性胺基醇係⑻_3七·二甲胺基· 乙基）-本紛。可使用（s)_3仆二甲胺基-乙基苯紛）作為— 種成份(例如起始材料)，該成份醯化(尤其醯化/鹽形成)時 形成活性醫藥化合物（例如利斯的明）或其鹽形式（例如利斯 的明酒石酸氯鹽)。在鹼釋放之情況下，然後可由其鹽开斯 成利斯的明 '然後利斯的明及利斯的明酒石酸氫鹽可用‘ 形成含有可治療阿爾茨海默氏病及/或帕金森病癡呆 145342.doc 201035028 (Parkinson Disease Dementia)之產物的利斯的明。 根據本發明之第四態樣，提供包含至少部分地根據第一 及第二態樣形成之活性醫藥化合物（例如第三態樣之醫藥 組合物）之經皮貼劑。 根據本發明之第五態樣’提供包含第三態樣之醫藥組合 物之膠囊。 根據本發明之第六態樣，提供根據第—及第二態樣可獲 得或獲得之對掌性醇或其衍生物（例如，經二甲確酸化之 衍生物，例如化合物卜⑴⑺^或幻之經二甲績酿化 之衍生物)在製備用於製造醫藥組合物之活性醫藥成份中 通常，對掌性醇可為⑻-3_〇_經基-乙基）·苯紛，其可用 ;3成（）3 (1-—甲胺基-乙基）-苯酚。（s)_3-(i_二曱胺基_ 土）苯盼可用於製造包含利斯的明或其鹽形式（例如 的明酒石酸氫鹽）之醫藥組合物。 根據本發明之第 性金屬觸媒： 七態樣，供具有下列通式（vii)之對掌
145342.doc -18· 201035028 其中 M=過渡金屬；
Lf基於芳基之基團、羰基、C22〇烯基或C22G炔基；且
Lf南化物、有機齒化物、硼_化物、磺酸酯、腈、碳 烯、一氧化碳、膦、羰基、含有胺或醯胺之基團，其用於 -本發明之第一及第二態樣中。 、=常，過渡金屬Μ可為第一、第二或第三列過渡金屬。 通*，過渡金屬Μ可為RU、Rh或ir。較佳地，過渡金屬％ ❹ 可為Ru。 川可為經取代之芳基、經取代之苯基、C2•丨Q烯基或c2i〇 炔基。通常，Ll可為對異丙基甲苯、苯、環辛二烯、三苯 基膦或降冰片二烯。1^可為中性配體。
La可為有機氟化物、有機氯化物或氟硼酸酯。通常，^ 可為氣化物、溴化物、碘化物 '四氟硼酸酯、三（五氟苯 基）蝴燒（即BARF)'甲續酸醋、三氟乙酸醋、三氟甲磺酸 甲基晞丙基或乙醯丙_根基。L2可為陰離子型配體。 產物（例如物質組合物）含有可檢測量的對掌性金屬觸媒或 該對掌性金屬觸媒之金屬。 •在本發明第七態樣之替代實施例中，提供具有下列通/ (Vila)之對掌性金屬觸媒： / 145342.doc •19· 201035028
(Vila)。 在具體實施例中，對掌性金屬觸媒可如下文結構（V111) 中所示：
(VIII)。 在替代具體實施例中，對掌性金屬觸媒可如下文結構 (Villa)中所示： 145342.doc -20- 201035028 ο
(Villa) 〇 較佳對掌性金屬觸媒可為下列中之任—者或組合： 〇 (1R，叫㈠j-N*f苯續醯基W·二苯基乙二胺）（對異 丙基甲苯）釕；或队叫㈠如-甲苯續酿基十二苯基 乙二胺與對異丙基甲苯氣化釕二聚體之組合。 2本發明之第人態樣，提供第七態樣之觸媒在還原下 通式（II)之化合物中之用途： n(HO)
0
Ri (II) 其中 Rl==C〗-2〇 燒 物、較佳為c 且 基C2·20烯基、C2_2〇炔基、C〗_20有機鹵化 2·20有機鹵化物、芳基、胺基團或醯胺基團； n=l 至 5。 "^· "f圭《^替 代對掌性金屬觸媒係（R，R，R)-氯-N-(樟腦磺醯 145342.doc •21- 201035028 土 ，2 —苯基乙一胺）（對異丙基甲苯）釘r,r)_
CsDPEN)。 根據本發明之第九態樣，提供製備（s)_3_^二甲胺基-乙 基）-苯酚之方法，其包含： ⑷使用轉移氫化對1 -(3，基苯基）_乙嗣（化合物實施 不對稱催化還原以形成如下所示之（R)_3气卜羥基_乙 基）-苯酚（化合物VI): Ο
(b) 對所形成（R)-3-(1 -羥基_乙基）_苯酚之羥基實施活化 (較佳衍生化步驟）以在該（R)_3_(1_羥基_乙基苯酚 上形成經活化之醇經基及經活化（較佳經衍生化）之 酚羥基，例如經甲磺醯化之基團； (c) 用二曱胺對該等經活化之醇羥基實施親核取代；及 (d) 使該等經活化（較佳經衍生化）之酚羥基切離； 其中形成（S)-3-(l-二曱胺基-乙基）_苯酚。 通常，活化步驟可使用活化基團來實施’具體而言藉由 將羥基衍生化以形成離去基團。舉例而言，可將磺醯基加 到（R)-3-(l-羥基-乙基）·苯酚之羥基以形成磺酸根離去基 團。可使用確醯化試劑（例如，績酸酐（例如曱確酸肝）、確 醯氣、烷基磺酸、乙基磺酸或甲苯磺酸酯（例如對曱苯石黃 酸酯））對羥基實施甲磺醯化或其他磺醯化。因此，可將兩 145342.doc -22- 201035028 個羥基（即酚羥基及醇羥基）磺醯化，例如甲磺醯化。 在非質子有機溶劑（例如乙酸乙酯）存在下，可在低溫下 添加鹼，例如N，N-二異丙基乙基胺（即Hiinig，s.)。然:可 用（例如）胺（例如二烷基胺（例如二甲胺））實施親核取代反 應，胺可用於取代經活化之醇羥基。然後可使經甲磺醯化 或經其他方式磺醯化之苯酚基團在鹼水溶液（例如Na〇H、 KOH等）中切離以形成（s)-3-(l-二甲胺基_乙基）_苯酚。
根據本發明之第十態樣，提供製備利斯的明之方法，其 包含： (a)使用轉移氫化對1-(3-羥基-苯基卜乙酮（化合物v)實施 不對稱催化還原以形成如下所示之（R)-3-(1-經基-乙 基）-苯酚（化合物VI):
HO -^ (V) (VI); (b) 將（R)-3-(l-羥基-乙基）-苯酚轉化為（S)-3-(l-二甲胺 基-乙基）-苯盼， (c) 將（S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-苯酚醯化以形成利斯的 明。 步驟（c)可包含步驟（cl)及（c2): (cl) 對所形成（S)-3-(l-二曱胺基-乙基）-苯酚實施醯化/ 鹽形成；且 (c2) 對經醯化/呈鹽形式之（S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-笨 145342.doc -23- 201035028 酚實施鹼釋放。 可使藉由任-本文所述方法製得之利斯的㈣㈣與醫 藥上可接受之酸接觸以形成其酸加成鹽。可將游離驗或其 酸加成鹽、或二者納入藥物遞送產品（例如醫藥組合物（例 如用於口服投與之膠囊）或經皮遞送系統（例如經皮貼劑）) 中0 可藉由用二甲胺實施親核取代且更具體而言藉由在（R)_ 3-(1 -羥基-乙基）-苯酚上形成經活化之醇羥基及經活化（較 佳經衍生化）之酚羥基將（R)-3 -(1-羥基_乙基）_苯酚轉化為 (S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-苯酚。然後可藉由 基-乙基）-本紛與一甲胺接觸以對該等經活化之醇經基實施 親核取代反應。然後可使該等經活化之紛經基切離以形成 (S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-苯盼。 進而可（例如）藉由使用式C2H5(CH3)NC(〇)X之醯化試劑 將（S)-3-(l-二曱胺基-乙基）-苯酌醯化以形成呈游離驗或酸 加成鹽形式之利斯的明，其中X係OH或活化基團，例如鹵 素，例如氣。 本發明之態樣包括含有可檢測量的起始材料、副產物、 中間體及諸如此類之產物（例如物質組合物）。可於直接或 間接地由本發明獲得之產物中發現之可檢測化合物之實例 包括1-(3-羥基-苯基）-乙酮、3-(1-二曱胺基-乙基）-苯酚、 甲磺酸3-(1-羥基乙基）苯基酯、甲磺酸1-(3-羥基苯基）乙基 酯、甲磺酸3-(1-甲磺醯基氧基-乙基）-苯基酯及甲磺酸3-(1-二甲胺基-乙基）-苯基酯。3-(1-羥基乙基）-苯酚可為（R)- 145342.doc • 24· 201035028 對映異構體、（s)_對映異構體或其組合。因此，本發明涵 蓋3-(1 -經基乙基）-苯盼之外消旋混合物’同樣涵蓋經分離 或對映異構體純之（R)-及（S)-對映異構體。在具體實施例 中’該化合物係（R)-3-(l-羥基乙基）-苯酚；經美 乙基）-苯酚可對映異構體過量而超過（S)-異構體，例如過 . 量96%或更多，如先前在合成（R)-3-(l-羥基乙基）_苯酚之 上下文中所提及。對映異構體過量係使用對掌性HpLc& 使用對掌性固定相（Daicel chemical industries)及庚燒與異 〇 丙醇之適宜混合物作為流動相來測定。 甲磺酸3-(1-甲磺醯基氧基-乙基）_苯基酯自身構成本發明 之態樣，同樣，含有可檢測量該化合物之產物（例如物質 組合物）亦構成本發明之態樣。甲磺酸3_(1_甲磺醯基氧基_ 乙基）-苯基酯可為（R)_對映異構體、（s)_對映異構體或其組 合。因此，本發明涵蓋甲磺酸3_(1_甲磺醯基氧基_乙基苯 基酯之外消旋混合物，同樣涵蓋經分離或對映異構體純之 (R)-及（S)-對映異構體。 ❹ ^ b二T胺基-乙基）-苯 異構體或其組合。因 -乙基）-苯基酯之外消 ^構體純之（R)-及（S)- 甲崎酸3-(1-二甲胺基.乙基）_苯基酿自身構成本發明之熊 樣，同樣，含有可檢測量該化合物之產物（例如物質組合 物)亦構成本發明之態樣。甲績酸3仆二〒胺基_
對映異構體。 甲磺酸3-(1-經 羥基乙基）-苯基酯自身構成本發明 之態樣， 145342.doc •25· 201035028 同樣’含有可檢測量該化合物之產物（例如物質組合物）亦 構成本發明之態樣。甲磺酸3-(1-羥基乙基）_苯基酯可為 (R)-對映異構體、（s)_對映異構體或其組合。因此，本發 明涵蓋甲磺酸3-(1-羥基乙基）-苯基酯之外消旋混合物，同 樣涵蓋經分離或對映異構體純之（11)_及（8)_對映異構體。 曱續酸1-(3-羥基苯基）_乙基酯自身構成本發明之態樣， 同樣’含有可檢測量該化合物之產物（例如物質組合物）亦 構成本發明之態樣。曱磺酸1-(3-羥基苯基）-乙基酯可為 (R)-對映異構體、（s)_對映異構體或其組合。因此，本發 明涵蓋曱磺酸1-(3-羥基苯基）-乙基酯之外消旋混合物，同 樣涵蓋經分離或對映異構體純之（R)-及（S)-對映異構體。 因此’可於直接或間接地由本發明獲得之產物中發現之 可檢測化合物之實例可包括1_(3_經基-苯基）_乙酮、（s)_3_ (1-二甲胺基-乙基）_苯酚、曱磺酸3 _(丨-甲磺醯基氧基-乙 基）·苯基酯、曱磺酸3-(1-二曱胺基-乙基）-苯基酯、對掌性 金屬觸媒及/或該對掌性金屬觸媒之金屬。 本發明亦涵蓋製備利斯的明之方法，其包含用二曱胺對 (R)-3-(l-羥基乙基苯酚之羥基乙基實施親核取代及用式 C2H5(CH3)NC(0)X之醢化試劑將所得產物之酚羥基醯化， 其中X係OH或活化基團’例如函素。親核取代可藉由活化 經基乙基基團之經基並使經活化之化合物與二曱胺接觸來 進行。在一類方法中’起始化合物基乙基）_苯 紛包括於外消旋物中’而在另一類方法中對映異構體過量 而超過其（S)-異構體’例如過量96%或更多，如先前所提 145342.doc -26· 201035028 及口此（R)_3_(1_^基乙基苯紛可呈經分離形式。其 中（R)-3-(14基乙基）_苯驗並非足夠對映異構體過量，或 若另外期望高對映異構體過量，則可(例如)藉由習用程序 (例如肌C)或使用對掌性離析劑對終產物义乙基春甲基 胺基甲酸w·二甲胺基乙基].苯基]料行處理以選擇期望 . 叫異構體（利斯的明如先前所提及，醯化可為醯化/鹽 形成過程。在任何情況下，均可將利斯的明轉化為其酸加 成鹽；同樣，可將利斯的明或其酸加成鹽進一步處理成醫 〇 藥遞送產品。 【實施方式】 本發明係關於依賴於制對掌性純將立體化學選擇性 引入經基苯綱目標分子的方法。藉由使用不對稱轉移氯 化，可在高觸媒周轉率及選擇性且無需保護游離苯齡官能 團之情況下將經基苯酮（例如叩―經基·苯基）_乙嗣）轉化為 高對映異構體純之二醇。 ® 2係關於本發明之實施例且顯示對掌性還原吵經基-4基）-乙嗣以形成（R)_3_(1_經基-乙基）_苯盼。藉由適宜之 其他處理步驟（如圖i中所例示），可將對映異構體過量的 • (R)-3-(l-羥基-乙基）_苯酚繼續轉化為可用於大規模形成利 斯的明或利斯的明酒石酸氫鹽之產物（s)_3_(1 •二甲胺基_乙 基）-苯紛。 首先，使用不對稱轉移氫化對如圖丨及2中所示之丨_(3_羥 基-苯基）-乙酮實施對掌性還原以形成（s)_3_(1_羥基_乙基）_ 苯酚。因此，轉移氫化以對映選擇性合成方式還原羥基苯 145342.doc •27· 201035028 酮（例如1-(3-羥基-苯基）-乙酮）。 如圖1中所示’在（例如）N，N-二異丙基乙基胺（即Htinig's 鹼）存在下（S)-3-(l-羥基-乙基）-苯酚可經歷羥基之雙曱磺醯 化以形成經二-曱磺醯化之化合物（R)-甲磺酸3-(1-甲磺醯基 氧基-乙基）-苯基酯。然後，可在反轉作用下用二甲胺對节 基型曱橫酸酯（benzylic mesylate)實施親核取代以形成化合 物（S)-曱磺酸3-(1-二曱胺基-乙基）-苯基酯且然後最後用氫 氧化鈉水溶液使苯酚型曱磺酸酯切離以形成—二甲 胺基-乙基）-苯酚。從而製得呈極高對映異構體純形式之 (S)-3-(l-二甲胺基乙基笨酚。 在本發明之有利態樣中，可利用產物之結晶來增加對映 異構體純度，例如藉由經由動力學聚集體結晶開始對映異 構體之進一步分離。聚集體結晶之優點係能夠有效提高對 映異構體純度，此乃因任一對映異構體過量之全部（例 如（S) 3-(丨-一甲胺基乙基）-苯酚）通常濃縮成晶體，留下 田3其他對映異構體之幾乎外消旋的母液。該聚集體離析 可達成3-(1-—曱胺基乙基）_苯酚之有效對映異構體離析。 聚集體結晶亦具有避免對經由非對映異構體鹽形成達成對 映異構體富集之需要的優點。 ^力學分離方法之第—階段係製備過飽和溶液。過飽和 ’合液可々藉由其中將系統條件（例如溫度、壓力、溶劑組成 $ )調即至使溶劑中對映異構體組份溶解且㈣進一步調 二以使：劑中對映異構體組份之至少-者的量大於在經進 步調即之條件下該對映異構體之溶解度的任何方式來製 145342.doc -28· 201035028 備。舉例而言，過餘和溶液可藉由將反溶劑以足以 期望對映異構體之溶解度降低到存於混合物中之量以下^ 量添加至溶劑/對映異構體混合物中來製[另―：： 為，過飽和溶液可藉由使用蒸館濃縮溶劑/對 合物來製備。 ，、偁體混 另-選擇為，過餘和溶液可藉由τ述方式來製備：將溶 劑/對映異構體混合物（例如懸浮液）加熱至足夠高之溫戶以 溶解溶劑中之兩種對映異構體且㈣將溶液冷卻至
Ο 一或兩種對映異構體的量大於其在此溫度下之溶解度的溫 度》較佳地，經加熱溶液為均質溶液。 | 溶劑彿點（例如 ，可將溶劑/對 舉例而言高於 可將溶劑/對映異構體混合物最高加熱至 約1 o°c)或遠低於沸點之溫度。在一態樣中 映異構體混合物加熱至高於40它之溫度， 5〇°C，例如高於6〇t，例如高於7(rc或高於9〇<t。可將溶 劑/對映異構體混合物最高加熱至約1〇(rc，例如最高約 90 C或最高約80°C ’例如最高約7〇°c。 可將溶液冷卻至少5。(：，舉例而言至少i〇°c ,例如至少 20°C或30°C。可將溶液冷卻至多10(rc ’舉例而言至多 8〇°C或至多60°c，例如至多40°c。 可將溶液冷卻至高於其凝固點之溫度。舉例而言，可將 溶液冷卻至低於3〇t：，更佳地低於20°C、仍更佳地低於 10°C且仍更佳地低於。可將溶液冷卻至等於或高於約 〇°C之值，例如高於約1 〇°c或高於約2〇。(：。 溶劑可為能夠溶解兩種對映異構體而產生具有單一低共 145342.doc •29- 201035028 嫁點之系統之任_搞—电丨丄u 適且洛劑或其混合物。適宜之溶劑包括 非極性溶劍，例如芳香族非極性溶劍，例如f苯、苯，·乙 酸烷基酯溶劑，例如乙酸，酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯， 例如乙酸異丙醋；非極性烧基或環炫基溶劑，例如環己基 冷劑。在較佳態樣中，溶劍係乙酸異丙醋或乙酸異丙醋與 己烧或甲苯之混合物。 、 另一選擇為，溶劑可為極性溶劑，例如水、異丙醇/水 混合物或酸性/鹼性醇混合物水溶液。 ^本發明之態樣令，其令溶劑係非極性溶劑，溶劑之水 含置可忽略不計，例如相對於溶液小於〇 3㈣，例如小 於 0·03 wt°/。或小於 0.003 wt%。 結晶可藉由添加呈任—適宜誘導結晶之形式之期望對映 異構體來誘導。舉例而言，可將對映異構體作為一或多個 種晶（在溶劑中視情況作為固相存在）或作為含有呈已溶解 形式之對映異構體之過飽和溶液添加。在此態樣中，可在 高於主要溶液溫度之溫度下將對映異構體之過飽和溶液引 入主要溶液中以使所添加溶液之對映異構體快速形成呈期 望對映異構體形式之種晶。種晶可充當形成呈晶體形式之 期望對映異構體之基質。較佳地將種晶微粉化。在一態樣 中’至少90 wt%(例如至少99 wt%或至少99 9，的種晶 之大小（或在非球形種晶之情形下之最大尺寸）為小於彻 μη-例如小於350叫或小於綱_，例如小於275哗。 在一態樣中，至少90 wt%(例如至少99糾％或至少999 wt%)的種晶之大小(或在非球形種晶之情形下之最大尺寸） 145342.doc -30- 201035028 為大於100 μιη，例如大於150 μιη ’例如大於200 μιη或大於 250 μιη。在一態樣中，實質上所有經細粉化之種晶之大小 均<275 μιη。種晶之大小可使用諸如電子顯微鏡或動態光 散射（例如使用Malvern Mastersizer 2000設備）等任一適宜 技術來量測。 因僅需要少量的對映異構體充當成核中 队"I而别至 ❹
對映異構體之種晶之總量相對於溶液中對映異構體的量而 言相對較小。舉例而言，相對於混合物中期望對映異構體 之總量，期望對映異構體之種晶可以大於〇〇〇〇5 g如例如 大於0.GG1 g/g，例如大㈣祕g/g或大於gqi g/g)的量添 加。相對於混合物中期望對映異構體總量，期望對映異構 體之種晶可以小於ο] g/g(例如小於G G5 g/g，例如小於 〇·〇3 g/g)的量添加。 在結晶步驟期間’可連續攪拌液體以使較佳對映異構體 分子與成型晶體(自發地或藉由種晶形成)接觸速率 大。實施結晶過程之時間將取決於所期望純度及產 率及對映異構體過量的期望對映異構體。 " 率小於6 5 :(例如其中期望對映異構體與對映異構體之比 晶後到開〜列如小於_或小於55:45)中，從添加種 J開始回收經純 分鐘，例如大於一 ㈣時間可大於5 此時間亦可小於5 //例如W 15分鐘或大於20分鐘。 或小於35分鐘。夺’例如小於2小時，例如小於45分鐘 在態樣（例如其中期望對映異構體與其他對映異構體 145342.doc 201035028 之比率大於/1 、·，列如大於75:25或大於85:15，例如大於 9 5 : 5 或大;. 1、rb , .，從添加種晶後到開始回收經純化對映 異構體晶體前的時間可 J大於2小時例如大於4小時，例如 大W小時或大於16小時。此時間亦可小於48小時，舉例 而吕小於36小時，例如小於30小時或小於24小時。 較佳對映異構體之晶體可藉由任何適宜方式來回收，例 如體可藉由過濾來移除。在此階段期間可視情況停止 搜拌。因在無授拌下任一晶體形成將接著受擴散受限動力 學控制，故此具有降低次優選對映異構體自發地形成任何 晶體之速率之作用。 然後可重複結晶或重結晶程序2次或更多次，例如2、3 或4次。 視情況使用結晶程序，可以90:10或更高（例如95:5或更 高’例如99··1或更高，例如99.5:0.5或更高，例如99.9:0.1 或更高）之對映異構體比率（S:R)獲得式（IX)之（s)-3-(l-二甲 胺基-乙基）-苯盼。 圖2代表1-(3-羥基-苯基）-乙酮之轉移氫化。該反應係使 用約0_4當量NEt3、約2當量HCOOH、存於EtOH中之約ο」 莫耳％觸媒在約70 士l〇°C下實施約4小時。所用觸媒如下：
145342.doc -32- 201035028 對掌性觸媒（VIII)可達成^(3-羥基-苯基）_乙酮至對掌性 (R)-3-(l_羥基_乙基）_苯酚的高於約99%轉化率及高於約 97.5。/。的選擇性還原。具有游離减之基f之挑戰在於經 基氧可潛在地與常用釕觸媒結合且由此導致失活及低周轉 次數。 ，已發現如本文所述之轉移氫化系統在立體選擇性還原羥 基笨酮（例如1_(3 -羥基-苯基）-乙酮）時得到極佳結果。 然後可將所獲得（S)_3-(1_二甲胺基-乙基）_苯酚用作起始 〇 材料或另外（例如）作為中間體以製造利斯的明。特定而 5，可用式C2H5(CH3)NC(0)X之醯化試劑將起始材料醯化
(亦可意指將其胺基甲醯化）以形成利斯的明，其中X係OH 或活化基團，例如齒素（尤其氯）。利斯的明可以酸加成鹽 多弋存在因此—甲胺基-乙基）-苯酶在酿化/鹽形 成下可形成利斯的明酒石酸氫鹽。然後在鹼釋放之情況下 形成利斯的明。 〇 因此，利斯的明可於游離鹼形式或以醫藥上可接受之鹽 之^式投與。醫藥上可接受之鹽可由母體化合物藉由習用 化學方法合成。通常，該等鹽可藉由使呈游離驗形式之利 ^的月與適當酸（通常以化學計量的量）在水中或在溶劑中 S: 者之忍δ物中反應來製備。非水性介質之實例係乙 越、乙酸乙醋、乙醇、異丙醇及乙腈。適宜鹽之列表參見 gton s Pharmaceutical Sciences ’ 第]J 版、从狀义 Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985 > % 14181 > ^ 揭不内合以引用的方式併人本文中，·亦參見等人編輯 145342.doc -33· 201035028 的 r Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection imo? t/π」，Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002 ’具體而言表i、2、3及4，該申請案之揭示内容以引 用的方式併入本文中。 該等酸加成鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、 天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、 檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡 萄糖酸鹽、十一烧基硫酸鹽、乙石黃酸鹽、富馬酸鹽、葡庚 糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫氣 酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、 馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2_萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、 雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味 酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸氫鹽、酒石 酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。 热論利斯的明係作為游離鹼還是作為鹽投與，其通常係 由藥物遞送產品（即可遞送活性Αρι之產品）遞送至身體。 實例性藥物遞送產物包括包含活性API及醫藥上可接受之 稀釋劑、賦形劑或載劑之醫藥組合物及視情況至少一種其 他活〖生化合物。舉例而言，該等組合物可經口或非經腸投 與。口服組合物可包含膠囊、錠劑、分散劑或溶液。藥物 遞送產物之另一類型係經皮貼劑。 熟習此項技術者應瞭解上述本發明實施例僅為實例性且 可在不背離本發明範圍之情況下對其作出各種修改及改 良。舉例而言，在使用轉移氫化來對掌性還原羥基苯酮 145342.doc 201035028 (例如1-(3-羥基-苯基）_乙酮）時可使用一系列對掌性金屬觸 媒。此外，可使用任何適宜已知方式將呈還原形式之羥基 苯酮轉化為所需對掌性胺基苯酚。 實例 下列程序僅為實例性。所提及之溫度可變化約土1 (TC且 反應物及溶劑的量亦可與所提及之量不同且因此可約為規 定值。 實例la :經由轉移氫化之（r)_3_(1_羥基_乙基）苯酚 Ο 在經惰化（N2)1 L反應器中將180 0 g ^(3-羥基_苯基）_乙 嗣及85 8 mg (1R，2R)-㈠-氯_N_(4_甲苯磺醯基。，二苯基乙 一胺）（對異丙基曱苯）釕（或（1R,2R)·㈠·N4-甲苯磺醯基_ 1，2-二苯基乙二胺與對異丙基曱苯氣化釕二聚體之組合）溶 於474 g無水乙醇中。將溶液加熱至7〇。〇並攪拌3〇 。添 加54.6 g二乙胺。在約7〇。〇下在4 在最大攪拌速率之情 況下添加124.2 g甲酸。在70°c下將反應溶液攪拌4 h，且 然後將溫度降低至6(rc。在2 h内添加165 §丙酮並在6〇<t Ο 下繼續攪拌2 h。藉由蒸餾去除595 g溶劑並在66°C下添加 519 g甲苯。藉由蒸餾去除257 g溶劑。在66<>c下添加$ • 甲苯。在66°C下添加48 g無水乙醇並繼續攪拌30 min。在3 小時内將溫度降低至0。0。在約〇充下繼續攪拌2小時。 濾出固體並用甲笨洗滌三次（每次13〇 g)。在約5(rc/2〇 毫巴下將濕產物（194.7 g)乾燥至少8小時，得到165 6 g (R)-3-(l_羥基-乙基）_苯酚（產率為9〇%，對映異構體比率為 99.3:0.7)。 145342.doc •35- 201035028 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) ： 1.25 (s, 3H); 4.60 (m, 1H); 5.08 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.73 (m, 2H); 7.08 (t, 1H); 9.27 (s，1H)。 IR (ATR, cm'1) ： 3382, 1617, 1590, 1481, 1407, 1372, 1294, 1269, 1 168, 1085, 1070, 1009, 997, 939, 868, 787, 736, 699, 626 ° 實例lb至If :經由轉移氫化之（R)-3-(l-羥基-乙基）-苯酚 按照類似於實例1中所述程序之程序製備實例lb至1 f : 實例 lb 至 If 觸媒(莫耳％) 完成轉化的 時間 粗產物 e.e.% 結晶產物 產率％ 結晶產物 e.e.% (lb) (^^-TsDPEN1 (0_5莫耳％) 4h 97.6% - (1c) (R,R)-TsDPEN (0.1莫耳％) 5h 95.0% 90% 98.7% (Id) (R,R)-TsDPEN (0.08 莫耳 ％) 5h 95.1% 90% 99.3% (le) (R,R,R)- CsDPEN2 (0.1莫耳％) 3h 97.1% - - (if) (R,R,R)-CsDPEN (0.05 莫耳 °/〇) >8h 96.9% 實例2:經由二甲磺酸酯及胺基甲磺酸酯之二甲 胺基·乙基）-苯紛 在氮下在機械攪拌之情況下向0.75 L圓底燒瓶中放入 1 (1R，2RH·)-氣·Ν·(4·曱苯續醯基-1，2-二苯基乙二胺)(對異丙基甲苯)釘 2 (R，R，R)·氣-Ν-(棟脑確醯基-1，2-二笨基乙二胺)(對異丙基甲苯)釕 145342.doc 201035028 96.5 g甲磺酸酐、30·0 g (R)_3_(1_羥基乙基）苯酚、〇 27 g 4-二曱胺基吡啶及270 g乙酸乙酯。在2〇°C下繼續攪拌15 min後’冷卻至〇°C。在〇τ下（放熱）在3 h内添加74 4 g N，N-二異丙基乙基胺（即則以^驗）並在約_5〇c下繼續擾拌 30 min後’加熱至2〇。(：並再將所得懸浮液攪拌3〇 min。 -此時得到（R)-甲磺酸3_(1_甲磺醯基氧基_乙基）_苯基酯樣 σ · σσ · ln NMR (400 MHz, CDC13, ppm) ： 1.70 (d, 3H); 2.84 (s, 〇 3H); 3.18 (s, 3H); 5.75 (q, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.49 (t, 1H)。 在15-25°C下在>4 h内將79·1 g氣態二甲胺添加至來自實 驗室氣閥瓶之氣相中。該反應係中等放熱。在2〇t下將懸 浮液攪拌>10 h後’檢測轉化情況。添加60 g水溶解鹽並去 除所得兩相溶液之約1 〇〇 g水相。 添加100 g水。在授拌5 min後，去除約100 g水相。 添加3 g Cellflock 40 PL助濾劑，將溶液過濾並轉移至另 ^ 一 〇·75 L圓底燒瓶。分離各相並丟棄水相。 藉由蒸德去除391 g乙酸乙醋。 此時得到（S)-甲磺酸3-(1-二曱胺基·乙基）-苯基酯樣品： 】H NMR (400 MHz, CDC13，ppm) : 1.37 (d, 3H); 2.21 (s， 3H); 3.15 (s, 3H); 3.31 (q, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.26 (m, 2H); 7.37 (t，1H)。 IR (ATR, cm'1) ： 3631, 2979, 2941, 2820, 2773, 1607, 1584, 1484, 1443, 1369, 1 179, 1 128, 967, 917, 823, 804, 700。 145342.doc -37- 201035028 MS (ESI, m/z) ： 244 (100%, MH+), 199 ° 添加80 g水並繼續蒸餾，直至開始蒸餾出水為止。添加 87 g 30% NaOH水溶液並將所得兩相溶液加熱至9〇。〇，同 時快速攪拌2 h。獲得澄清的黑色單相溶液。將溫度降低 至約80°C。添加174 g甲苯并在約8(TC下用24 g正磷酸將 pH調節至8·7。將兩相混合物加熱至約80°C之溫度並分離 各相。丢棄水相。 在80°C下用15 g水洗務甲苯相。蒸館出約1 〇〇 g甲笨。 添加3 g矽膠60並在8(TC下將懸浮液過濾至0.25 L圓底燒 瓶中。用17 g熱甲苯洗滌濾餅。在70。(：下添加已懸浮於〇.5 ml甲苯中之20 mg (S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-苯酚，產生結 晶。將懸浮液於70°C下保持3 0 min，然後在3 h内將溫度降 低至約0°C之溫度*在此溫度下繼續攪拌2 h。濾出固體並 用曱苯洗滌兩次（每次44 g)。將濕濾餅（29.5 g)轉移至0.25 L圓底燒瓶。添加78 g曱苯。將懸浮液加熱至10(TC以溶解 (S)-3-(l-二甲胺基-乙基;)_苯酚並藉助濾板趁熱過濾至〇.25 L預熱圓底燒瓶中。將温度降低至約7〇°C並在70。(：下添加 懸浮於0.5 ml曱苯中之20 mg (S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-苯 酚’產生結晶。將懸浮液於7(TC下保持30 min，然後在3 h 内將溫度降低至〇。〇。在此溫度下繼續攪拌2 h。濾出固體 並用甲苯洗務兩次（每次25 g)。在45。(： /50毫巴下將濕產物 (29.2 g)乾燥至少8小時，得到28.5 g(產率為79%)呈無色晶 體形式之（R)-3-(l-羥基-乙基）-苯酚及對映異構體比率 >99.9:0_1的（S)-3-(l-二曱胺基-乙基）-苯酚。 145342.doc • 38 - 201035028 】H NMR (400 MHz, CDC13，ppm) : 1.42 (d, 3H); 2.24 (s， 3H); 3.37 (q，1H); 6.75 (m，3H); 7.14 (m，1H)。 IR (ATR，cm·1) : 3004, 2974, 2874, 2839, 2795, 2672, 2552, 1595，1465，1454，1465，1454，1373，1335，1270，1206, 1163, 1082, 1059, 1019, 957, 911，871，810, 792, 706。 MS (ESI, m/z) : 166 (100%, MH+)，121，79, 60, 46。 實例3:經由二甲磺酸酯及胺基甲磺酸酯之（S)_3-(l-二甲 胺基-乙基）-苯紛 〇 在氮下在機械攪拌之情況下向0.75 L圓底燒瓶中放入 96.5 g甲磺酸酐、30.0 g (R)-3-(l_羥基-乙基）-苯酚、0.27 g 4-二曱胺基吡啶及270 g乙酸乙酯。在2(TC下繼續攪拌15 min後，冷卻至〇°C。在〇°C下（放熱）在3 h内添加74.4 g N，N-一異丙基乙基胺（即Hiinig's驗）並在約-5°C下繼續擾拌 30 min後，加熱至2〇。(：並再將所得懸浮液攪拌30 min。 此時得到（R)-甲磺酸3-(1 -甲磺醯基氧基-乙基）_苯基酯） 樣品： 〇 NMR (400 MHz, CDC13, ppm) ： 1.70 (d5 3H); 2.84 (s, 3H); 3.18 (s, 3H); 5.75 (q, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.38 (m, 2H); * 7.49 (t, 1H)。 在15-25<t下在>4 h内將79.1 g氣態二甲胺添加至來自實 驗室氣閥瓶之氣相中。該反應係中等放熱。在2〇£>c下將懸 浮液攪拌>10 h後，檢測轉化情況❶添加60 g水溶解鹽並去 除所得兩相溶液之約丨〇〇 g水相。 添加i〇〇g水。在攪拌5min後，去除約1〇〇§水相。 145342.doc -39- 201035028 添加3 g Cellflock 40 PL助濾劑’將溶液過濾並轉移至另 一 0.75 L圓底燒瓶。分離各相並丟棄水相。 藉由蒸餾去除391 g乙酸乙酯。 此時得到（S )-甲磺酸3 - (1 -二曱胺基-乙基）_苯基酯樣品： *H NMR (400 MHz, CDC13, ppm) ： 1.37 (d, 3H); 2.21 (s, 3H); 3.15 (s, 3H); 3.31 (q, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.26 (m, 2H); 7.37 (t，1H)。 IR (ATR，cm.1) : 3631, 2979, 2941，2820, 2773, 1607, 1584, 1484，1443，1369，1179，1 128, 967, 917, 823, 804, 700。 MS (ESI, m/z) : 244 (100%, MH+), 199。 添加100 g水並在80°C下用約27 g正磷酸將pH調節至 3.8。分離各相並丟棄有機相。添加174 g新鮮甲苯并在 80士10C之溫度下用約62 g 30% NaOH水溶液將pH調節至 8.7。分離各相並丟棄水相。 在80°C下用15 g水洗滌甲苯相。蒸餾出約1 〇〇 g甲苯。 添加3 g石夕膠60並在8(TC下將懸浮液過濾至0.25 L圓底燒 瓶中。用17 g熱甲苯洗滌濾餅。在7(rc下添加已懸浮於〇 5 ml甲苯中之20 mg (S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-苯酚，產生結 晶。將懸浮液在70°C下保持30 min，且然後在3 h内將溫度 降低至約0 C之溫度。在此溫度下繼續授拌2 h。濾出固體 並用甲苯洗滌兩次（每次44 g)。將濕濾餅（29.5 g)轉移至 0.25 L圓底燒瓶。添加78 g甲苯。將懸浮液加熱至ι〇(Γ(：以 溶解（S)-3-(l-二甲胺基·乙基）_苯酚並藉助濾板趁熱過濾至 0·25 [預熱圓底燒瓶中。將溫度降低至約7(TC並在7〇t下 145342.doc •40· 201035028 添加懸浮於0.5 ml甲苯中之20 mg (S)-3-(l-二甲胺基-乙 基）-苯酚，產生結晶。將懸浮液於7〇°c下保持3〇 min，然 後在3 h内將溫度降低至〇°C。在此溫度下繼續攪拌2 h。慮 出固體並用曱苯洗條兩次（每次25 g)。在45 °C/50毫巴下將 濕產物（29_2 g)乾燥至少8小時，得到28.5 g(產率為79%)呈 •無色晶體形式之（R)-3-(l-羥基-乙基）-苯酚及對映異構體比 率>99.9:0.1的（S)-3-(l-二曱胺基-乙基）-苯酚。 *H NMR (400 MHz, CDC13, ppm) ： 1.42 (d, 3H); 2.24 (s, O 3H); 3.37 (q，1H); 6.75 (m，3H); 7.14 (m，1H)。 IR (ATR, cm'1) ： 3004, 2974, 2874, 2839, 2795, 2672, 2552, 1595, 1465, 1454, 1465, 1454, 1373, 1335, 1270, 1206, 1 163, 1082, 1059, 1019, 957, 91 1，871，810, 792, 706。 MS (ESI, m/z) : 166 (100%，MH+)，121，79, 60, 46。 【圖式簡單說明】 現將僅借助實例參照隨附圖式闡述本發明之各實施例， 其中： 圖1代表根據本發明使用不對稱催化還原及轉移氫化由 1-(3-羥基-苯基）-乙酮形成（S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-苯酚之 -方法（分步或其他方式）；及 圖2代表根據本發明使用不對稱催化還原及轉移氫化由 1-(3-羥基-苯基）-乙酮形成（R)-3-(l-羥基-乙基）-苯酚之方 法。 145342.doc -41 -

Claims (1)

  1. 201035028 七、申請專利範圍： 1. 一種製備下列通式⑴之化合物之方法： n(H〇) OH Ri (I) 其中 〇 Rl=Cl-20烧基、C2-20浠基、C2-20炔基、C2-20有機鹵化 物基團、芳基、胺基團或醯胺基團；且 n=l 至 5 ; 該方法包含： (a)對下列通式（Π)之羥基苯酮實施不對稱催化還原：
    (II) 其中 ReCw。烷基' C2 2Q烯基、C2 2。炔基、C2 2❹有機 鹵化物基團、芳基、含有胺或醯胺之基團； n=l至5 ;且 其中4不對&催化還原係使用轉移氫化來實施且 其中該不對稱催化還原係使用對掌性金屬觸媒來實 145342.doc 201035028 施。 2.如請求項1之製備化合物之方法，其中所形成光學活性 化合物（III)的量： OH
    大於光學活性化合物（IV)的量： OH
    (IV)。 3 .如請求項1或2中任一項之製備化合物之方法，其中該不 對稱催化還原形成約96% : 4%或更高、約98% : 2%或更 高或約99% : 1%或更高的化合物（III)對化合物（IV)的對 映異構體過量。 4. 如請求項1或2中任一項之製備化合物之方法，其中在結 晶步驟後化合物（III)對化合物（IV)之該對映異構體過量 為約97% : 3%或更高、約98% : 2%或更高、約99% : 1% 或更高、或約>99.5% :約<0.5%、或約>99·7% :約 <0.03.% 。 5. 如請求項1或2中任一項之製備化合物之方法，其中在通 145342.doc 201035028 式（D-UV)中 η=ι。 6.::求項!或2中任一項之製備化合物之方法，其中在通 式=HIV)中n=1且經基出現在芳香族環上之位置3處。 7_如請求項“戈2中任一項之製備化合物之方法，其"1係 燒基、C2.1Q稀基、C2祕基或一。有機_化物。 8· ^未们或2中任一項之製備化合物之方法，其中〜係 選自甲基、乙基、丙基及丁基中之任一者。
    9·如請求们或2中任-項之製備化合物之方法其中^係 甲基且㈣且所製得化合物係如下文式（νι)中戶斤示之⑻_ 3-(1-羥基-乙基苯酚： OH Η0γΟχ (VI)。 10·如請求们或2中任一項之製備化合物之方法其中該轉 移氫化係使用基於過渡金屬之對掌性觸媒來實施。/ 11·如請求項1或2中任-項之製備化合物之方法其中該轉 移氫化係使用含有多個芳基、單齒、雙齒或多齒配體之 基於過渡金屬之錯合對掌性觸媒來實施。 12·如請求項！或2中任一項之製備化合物之方法，其中㈣ 移氫化係使用基於Ru、Rh*卜之觸媒來實施。 13.如請求項_中任―項之製備化合物之方法，其中該轉 移氫化係使用基於對掌性（二苯基乙二胺）之^觸媒來實 145342.doc 201035028 施。 14.如請求項1或2中任一項之製備化合物之方法，其中該轉 移氫化係使用如結構（VII)中所示之對掌性金屬觸媒來實 施：
    或 0
    其中 M=過渡金屬； L,=基於芳基之基團、羰基、C 2-20 烯基或c 2-20 炔基；且 l2=鹵化物、有機鹵化物、硼鹵化物、磺酸酯、腈、 碳烯、一氧化碳、膦、羰基、含胺或醯胺之基團。 145342.doc 201035028 15_如請求項14之製備化合物之方法，其中該過渡金屬μ係 Ru、Rh 或 Ir 〇 16. 如請求項14之製備化合物之方法，其中Li係對異丙基甲 苯、苯、環辛二烯、三苯基膦或降冰片二烯。 17. 如請求項14之製備化合物之方法，其中。係氣化物、溴 . 化物、碘化物、四氟硼酸酯、三（五氟苯基）硼烷（即 BARF)、甲磺酸酯、三氟乙酸酯、三氟甲磺酸酯、甲基 烯丙基或乙醯丙酮根基。 〇 I8·如請求項1或2中任一項之製備化合物之方法，其中該轉 移氫化係使用如結構（VIII)所示之對掌性金屬觸媒來實 施：
    (VIII) 〇 19. 如請求項1或2中任一項之製備化合物之方法，其中該轉 移氫化係使用選自下列中之任一者或組合之對掌性金屬 觸媒來實施：（1R，2RH_)_氯_N_(4_甲苯磺醯基_丨,2_二苯 基乙二胺）(對異丙基甲苯）釕；或⑽圳十叫心甲苯續 醯基]，2.二苯基乙二胺與對異丙基曱苯氣化対二聚體之 145342.doc 201035028 組合。 2〇.如印求項丨或2中任— 故故t 項 < 裂備化合物之方法，其中該轉 移11化係使用對掌 η Λ 生屬觸媒來貫施且該觸媒係以約 • 05莫耳％至約5 〇莫 、今 約0_01莫耳％至約1,0莫耳％ ’約0.05莫耳。/。至約〇.5莫耳％範圍存在。 21.如請求項丨或2中任—項之製備化合物之方法，其中該經 還原趣基苯，形成對掌性醇，其經由如下-系列步驟轉 化為對掌性胺基醇： ⑷對所形成對掌性醇之窥基實施活化步驟以在該對掌 性醇上形成經活化之醇羥基及經活化之酚羥基； (b) 對該等經活化之醇羥基實施親核取代；及 (c) 使该等經活化之酚羥基切離以形成對掌性胺基醇。 22.如請求項21之製備化合物之方法，其中該活化步驟使用 磺醯化。 23. 如請求項21之製備化合物之方法，其中該親核取代係用 胺來實施。 24. 如請求項21之製備化合物之方法，其中該經還原之羥基 苯酮（R)-3-(羥基-乙基）笨酚（化合物VI)係轉化為下文如 結構（IX)所示之（S)-3-(i_二甲胺基-乙基）_苯酚： H〇 丫、 (IX)。 145342.doc • 6 · 201035028 、 25. 一種製備式（ΙΧ)之（s)-3-(i -二甲胺基-乙基）-苯紛之方 法，其包含： ⑷使用轉移氫化對1-(3，基_苯基）_乙_(化合物％實施 不對稱催化還原以形成如下所示之羥基乙 基苯紛（化合物VI；): η〇Ύ、ι ❹ OH
    (V) Ο)對所形成（R)-3-(l-羥基_乙基苯酚之羥基實 施活化 步驟以在該（R)-3-( 1 -羥基-乙基）_苯酚上形成經活化 之醇羥基及經活化之盼經基； (c) 對該等經活化之醇羥基實施親核取代；及 (d) 使該專經活化之紛經基切離； 其中形成（S)-3-(l-二曱胺基_乙基）_苯酚。 26. Ο 一種製備（S)-3-(l-二曱胺基-乙基）_苯酚（化合物ιχ)之方 法，其包含： (a) 將式（V)之1-(3-羥基-笨基）_乙酮還原以形成式（VI)之 (R)-3-(羥基-乙基）苯酚； (b) 將（R)-3-(羥基-乙基）苯酚（化合物VI)進行轉化以形成 (R)-甲磺酸3-(1-甲磺醯基氧基-乙基）-苯基酯； (c) 利用二甲胺對經活化之醇羥基實施親核取代；及 (d) 將（S)·曱磺酸3_(1_二甲胺基-乙基）_苯基酯進行轉化 以形成對掌性（S)-3-(l-二甲胺基-乙基）-苯酚。 145342.doc 201035028 27·如請求項24之方法，其中所獲得之該對掌性（8)3_(1_二 甲胺基-乙基）-苯盼（化合物IX)進一步藉由結晶來純化。 2 8.如請求項27之方法’其中該結晶係動力學結晶。 29. 如請求項2丨之製備化合物之方法，其中該經還原之經基 苯酮（R)-3-(羥基-乙基）苯酚（化合物VI)係轉化為如請求 項24、25、26、27或28之（S)-3-(l-二甲胺基_乙基）_苯酚 (化合物IX)，其中對映異構體比率9〇:1〇或更 高，例如95:5或更高，例如99:1或更高，例如99 5:〇5或 更高，例如99.9:0.1或更高。 30. 如請求項！、2、25或26之製備化合物之方法，其進一步 包含形成呈其游離鹼、鹽或前藥形式之利斯的明 (rivastigmine)之一或多個步驟。 3 1 · —種製備利斯的明之方法，其包含·· (i)實施如請求項25或26之方法， (11)進一步醯化（s)_3_(1•二甲胺基_乙基）苯酚（化合*ιχ) 以形成利斯的明， 其中用式C2H5(CH3)NC(0)X之醯化試劑醯化所得產物之 盼經基以形成N-乙基-N-甲基胺基甲酸[3-[(lS)-l-二甲胺 基乙基]笨基]酯，其中X係〇H或活化基團，例如鹵素， 該方法視情況進一步包含離析步驟（Π)之終產物以離析N- 乙基-N-甲基胺基甲酸[3-[(lS)_卜二甲胺基乙基]苯基]酯 與其（1R)_異構體。 32.如請求項31之方法，其進一步包含： (Ο使该利斯的明與醫藥上可接受之酸接觸以形成其酸 145342.doc 201035028 33. 34. Ο 35. 36. 37. 38. ο 39. 加成鹽；或 ⑼將該利斯的明納入藥物遞送產品中；或 ㈣:吏：利斯的明與醫藥上可接受之酸接觸以形成其酸 一種如請求们至财任—項製得之對的用途， 其用於製備產生醫藥組合物之活性醫藥成份起始材料。 如凊求項33之對掌性醇之用途，其中該活性醫藥成份起 始材料係（S)-3-(l-二甲胺基-乙基）_苯酚。 如請求項34之對掌性醇之用途，其中該所製得（S)_3_(1. 二甲胺基-乙基）-苯酚係用於形成包含利斯的明或利斯的 明酒石酸氫鹽之醫藥組合物。 一種（R)-甲磺酸3-(1-曱磺醯基氧基-乙基）·苯基酯或（s)_ 甲磺酸3-(1-甲磺醯基氧基-乙基）-苯基酯或其混合物。 一種（R)-甲石黃酸3-(1-二甲胺基-乙基）-苯基醋或（S)-曱石黃 酸3-(1-二甲胺基-乙基）-苯基酯或其混合物。 一種（R)-甲磺酸3-(1 •羥基乙基）·苯基酯或（S)-曱磺酸3-(ι_ 羥基乙基）-苯基酯或其混合物。 一種（R)-甲磺酸1-(3-羥基苯基）·乙基酯或（s)-甲磺酸1-(3-羥基苯基）-乙基酯或其混合物。 145342.doc
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