KR20110098964A - 수소화 전이반응을 사용한 광학 활성 화합물의 제조 방법 - Google Patents

수소화 전이반응을 사용한 광학 활성 화합물의 제조 방법 Download PDF

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마이클 폴크스
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Abstract

광학 활성 화합물의 촉매적 제조 방법 및 그후의 원하는 약물 물질로의 그의 전환. 특히, 방법은 비대칭 촉매적 환원 및 수소화 전이반응을 사용한 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀의 제조에 관한 것이고, 이에 의해 리바스티그이민 및 리바스티그이민 수소 타르트레이트와 같은 약물 물질을 형성하는 개선된 경로를 제공한다.

Description

수소화 전이반응을 사용한 광학 활성 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE COMPOUNDS USING TRANSFER HYDROGENATION}
본 발명은 광학 활성 화합물의 촉매적 제조 방법 및 그후의 원하는 약물 물질로의 그의 전환에 관한 것이다. 더 특별하게는, 본 발명은 비대칭 촉매적 환원 및 수소화 전이반응을 사용한 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀의 촉매적 제조 방법에 관한 것이고, 이에 의해 리바스티그이민 및 리바스티그이민 수소 타르트레이트와 같은 약물 물질을 형성하기 위한 개선된 경로를 제공한다.
현재, 리바스티그이민의 형성을 위해 효율적인 대규모 제조 방법이 공개되어 있지 않다. 선행 기술의 방법은 열역학적으로 비효율적이거나 경제적으로 편리하지 않다.
약물 물질 리바스티그이민 (엑셀론(Exelon)®으로 시판되는 [3-[(1S)-1-디메틸아미노에틸]-페닐]-N-에틸-N-메틸카르바메이트) 및 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀의 제조 방법은 WO 98/42643 및 WO 2005/058804 (여기서 참고문헌으로 인용됨)에 공지되어 있다. 그러나, 상기 언급된 바와 같이, 이러한 방법들은 대규모에서 비효율적이다. 약물 물질 리바스티그이민은 알츠하이머 병의 치료를 위해 일반적으로 사용되고, 기존의 비효율적인 제조 방법에서 개선이 요구되고 있다.
본 발명의 적어도 하나의 측면의 목적은 상기 언급된 문제점의 하나 이상을 없애거나 적어도 경감시키는 데 있다.
본 발명의 적어도 하나의 측면의 목적은 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)-페놀의 개선된 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 적어도 하나의 측면의 추가의 목적은 리바스티그이민 및 그의 염의 개선된 제조 방법을 제공하는 데 있다.
발명의 요약
본 발명의 첫 번째 측면에 따르면, (a) 하기 화학식 II에 따른 히드록시페논 상에서 비대칭 촉매적 환원을 수행하고, 이때 수소화 전이반응을 사용하여 상기 비대칭 촉매적 환원을 수행하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
[상기 식에서,
R1 = C1 -20 알킬, C2 -20 알케닐, C2 -20 알키닐, C1 -20 유기할라이드, 바람직하게는 C2-20 유기할라이드, 아릴, 아민 또는 아미드 기; 및
n = 1 내지 5]
<화학식 II>
Figure pct00002
[상기 식에서,
R1 = C1 -20 알킬, C2 -20 알케닐, C2 -20 알키닐, C1 -20 유기할라이드, 바람직하게는 C2-20 유기할라이드, 아릴, 아민 또는 아미드 기; 및
n = 1 내지 5]
바람직하게는, 키랄 전이 금속 기재 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행한다.
전형적으로, 비대칭 촉매적 환원은 거울상이성질체 과량의 하기 광학 활성 화합물 III을 생성할 수도 있다.
<화학식 III>
Figure pct00003
광학 활성 화합물 III을 형성할 뿐만 아니라, 비대칭 촉매적 환원은 더 적은 양의 하기 광학 활성 화합물 IV를 생성할 수도 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
대안적으로, 그러나 현재 덜 바람직하게는, 비대칭 촉매적 반응은 거울상이성질체 과량의 광학 활성 화합물 IV를 생성할 수도 있다.
<화학식 IV>
Figure pct00005
광학 활성 화합물 IV를 형성할 뿐만 아니라, 비대칭 촉매적 반응은 더 적은 양의 하기 광학 활성 화합물 III을 생성할 수도 있다.
<화학식 III>
Figure pct00006
상기 나타낸 바와 같이, 비대칭 촉매적 환원은 화합물 IV에 비하여 거울상이성질체 과량의 화합물 III을 생성할 수도 있다. 전형적으로, 여기서 정의된 비대칭 촉매적 환원은, 예를 들어 결정화와 같은 어떠한 형태의 정제 공정에 앞서서, 약 96%: 4% 이상, 약 98%:2% 이상, 약 99%:1% 이상의 화합물 III 대 화합물 IV의 거울상이성질체 과량을 생성할 수도 있다. 결정화 정제 공정은 거울상이성질체 과량을 개선할 수도 있다. 비대칭 촉매적 환원 생성물의 결정화 생성물은 약 97%:3% 이상, 약 98%:2% 이상, 약 99%:1% 이상, 또는 약 99.5% 초과: 약 0.5% 미만, 또는 약 99.7% 초과: 약 0.3% 미만의 화합물 III:화합물 IV의 거울상이성질체 과량을 생성할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 형성된 화합물의 통상적으로 유용한 거울상이성질체 비율을 가져올 수도 있다 (예, 높은 비율의 화합물 III).
놀랍게도, 형성된 화합물의 거울상이성질체 비율은 사용된 촉매 량에 의존될 수도 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 촉매의 양을 증가시킴으로써 형성되는 화합물 III의 양을 증가시킬 수도 있다.
따라서, 본 발명은 히드록시페논의 환원에 입체화학적 선택성을 도입하기 위하여 키랄 촉매작용을 사용하는 것에 의존하는 방법에 관한 것이다. 환원된 히드록시페논은 키랄 폴리올 또는 디올일 수도 있다.
화학식 I 내지 IV에서, n은 1일 수도 있고, 이것은 화학식 I, III 및 IV가 디올에 관련되고 화학식 II가 단일 히드록실화 페논에 관련됨을 의미한다.
화학식 I 내지 IV에서 방향족 고리 상의 히드록실 기는 방향족 고리 상의 위치 3에서 발생할 수도 있다.
편리하게는, R1은 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐 또는 C1 -20 유기할라이드, 예를 들어 C2 -20 유기할라이드일 수도 있다.
전형적으로, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸일 수도 있다. 바람직하게는, R1은 메틸일 수도 있다.
특별한 실시양태에서, R1은 메틸일 수도 있고, n은 1일 수도 있고 히드록실 기는 예를 들어 화학식 II의 구조를 가진 방향족 고리 상의 위치 3에서 발생할 수도 있고, 그 결과 화학식 V로 표시되는 1-(3-히드록시페닐)-에타논이 된다.
1-(3-히드록시-페닐)-에타논은 하기 화학식 VI으로 표시되는 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀의 키랄 디올로 선택적으로 환원될 수도 있다.
Figure pct00007
비대칭 반응을 수행하기 위하여 전이 금속 기재 촉매와 같은 키랄 금속 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행할 수도 있다. 예를 들어, 어떠한 적절한 제1, 제2 또는 제3 열 전이 금속 기재 촉매를 사용할 수도 있다. 전형적으로, 키랄 금속 기재 촉매는 착물화 Ru, Rh 또는 Ir 기재 촉매일 수도 있고, 예를 들어 아릴, 모노-, 비- 또는 폴리-덴테이트 리간드 또는 다중 불포화 (예, 아릴) 리간드, 예컨대 문헌 [Noyori et al., Acc. Chem. Res. 1997; 30(2); 97-102] (여기서 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 것을 함유할 수도 있다. 바람직하게는, 키랄 금속 기재 촉매는 Ru 기재 촉매일 수도 있다. 바람직한 유형의 키랄 금속 촉매는 (디페닐에틸렌디아민)기재 Ru 촉매일 수도 있다.
특히, 키랄 금속 촉매는 하기 화학식 VII을 가질 수도 있다.
<화학식 VII>
Figure pct00008
[상기 식에서,
M = 전이 금속;
L1 = 아릴 기재 기, 카르보닐, C2 -20 알케닐 또는 C2 -20 알키닐; 및
L2 = 할라이드, 유기할라이드, 보로할라이드, 술포네이트, 니트릴, 카르벤, 일산화탄소, 포스핀, 카르보닐, 아민- 또는 아미드-함유 기]
전이 금속 M은 제1, 제2 또는 제3 열 전이 금속일 수도 있다. 전형적으로, 전이 금속 M은 Ru, Rh 또는 Ir일 수도 있다. 바람직하게는, 전이 금속 M은 Ru일 수도 있다.
L1은 치환된 아릴 기, 치환된 페닐 기, C2 -10 알케닐 또는 C2 -10 알키닐일 수도 있다. 전형적으로, L1은 p-시멘, 벤젠, 시클로옥타디엔, 트리페닐포스핀 또는 노르보르나디엔일 수도 있다.
L2는 유기플루오라이드, 유기클로라이드 또는 플루오로보레이트일 수도 있다. 전형적으로, L2는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 테트라플루오로보레이트, 트리펜타플루오로페닐보란 (즉, BARF), 메실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플레이트, 메틸알릴 또는 아세틸아세토네이토일 수도 있다.
특별한 실시양태에서, 키랄 금속 촉매는 화학식 VIII로 표시될 수도 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00009
하기 화합물의 어느 하나 또는 이들의 조합에 따른 키랄 금속 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행할 수도 있다: (1R,2R)-(-)-클로로-N-(4-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄; 또는 루테늄 p-시멘 클로라이드 이량체와 조합된 (1R,2R)-(-)-N-4-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민).
촉매는 화학식 I의 출발 화합물을 기준으로 하여 약 0.005 몰% 내지 약 5.0 몰%, 약 0.01 몰% 내지 약 1.0 몰% 또는 약 0.05 몰% 내지 약 0.5 몰%의 범위로 존재할 수도 있다. 전형적으로, 촉매는 약 0.1 몰%의 양으로 존재할 수도 있다.
수소화 전이반응 반응은 알콜 기재 용액, 예컨대 C1-C10 알콜 중에서 수행될 수도 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, i-프로판올, 부탄올 또는 이들의 조합을 반응 매질로서 사용할 수도 있다. 3급 아민 (예, 트리에틸아민)과 같은 아민이 또한 존재할 수도 있다. 추가로, HCOOH 또는 알콜과 같은 수소 공여체가 존재해야 한다. 수소 공여체로서 작용하는 알콜은 2차 알콜 (예, 이소프로판올) 또는 에탄올일 수도 있다. 촉매 반응의 수율 및 속도를 개선하기 위하여, 촉매 공정을 약 1 내지 10 시간, 또는 전형적으로 약 4 시간 동안 약 50 ℃ 내지 100 ℃ 또는 약 70±10 ℃까지 가열할 수도 있다. 이어서, 반응 생성물을 예를 들어 결정화에 의해 정제할 수도 있다. 예를 들어, 반응 생성물을 증류할 수도 있고 톨루엔과 같은 유기 용매를 첨가한다. 에탄올과 같은 알콜을 첨가할 수도 있다. 수득된 생성물을 공지된 방법에 따라 여과하고 제거할 수도 있다.
수소화 전이반응에 의하여 약 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 초과의 거울상이성질체 과량을 가진 높은 거울상이성질적으로 순수한 화합물 (예를 들어, (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀과 같은 폴리올 또는 디올)이 얻어질 수도 있다.
수소화 전이반응에 의하여 약 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 초과의 고 전환율이 얻어질 수도 있다.
예컨대 화학식 III 및 VI으로 상기 언급된 거울상이성질적으로 순수한 폴리올 또는 디올의 형성 시에, 폴리올 또는 디올이 일련의 단계를 거쳐 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀과 같은 키랄 아미노 알콜로 전환될 수도 있다. 첫 번째로, 일련의 단계에서, 친핵성 치환을 위해 알콜성 히드록시 기를 활성화한다. 활성화 기술로서 술포네이트 에스테르를 형성하기 위한 히드록실 기의 술포닐화를 언급할 수도 있다. 따라서, 히드록시 기를 유도체화하여 이탈기를 제공한다. 예를 들어, 술폰 안히드라이드 (예, 메탄술폰 안히드라이드), 술포닐 클로라이드, 알킬 술폰산, 에틸 술폰산 또는 토실레이트 (예, p-톨루엔 술포네이트)와 같은 술포닐화 제를 사용하여 히드록실 기가 술포닐화될 수도 있다. 따라서, 메탄술폰 안히드라이드를 사용하여 양쪽 히드록시 기 (즉, 페놀성 히드록시 기 및 알콜성 히드록시 기)를 메실화하거나 달리 술폰화할 수도 있다. 술포닐화 제, 예를 들어 메탄술폰 안히드라이드를 염기, 특히 비-친핵성 염기, 예를 들어 휘니그(Huenig) 염기 (에틸디이소프로필아민)의 존재 하에서 폴리올 또는 디올과 접촉시킬 수도 있다. 하나의 절차에서, 비양성자성 용매, 예를 들어 이극성 비양성자성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 및 임의로 친핵성 촉매, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서, 메탄술폰 안히드라이드 또는 다른 술포닐화 제를 폴리올 또는 디올, 예를 들어 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀과 조합한다. 발열 반응이 완결될 때까지 (열 발생이 중단될 때까지) 휘니그 염기 또는 다른 비-친핵성 염기를 냉각 하에, 예를 들어 약 0 이하의 온도를 유지하면서 첨가한다.
활성화 폴리올 또는 디올을 친핵성기, 예를 들어 디알킬아민, 특히 디메틸아민과 같은 아민과 접촉시켜, 키랄 중심을 동시에 역전시키면서 활성화된 (특히 메실화된) 알콜성 히드록시 기를 친핵성 치환할 수도 있다. 자유 페놀성 히드록시 기를 재생시킨다; 따라서, 메실화되거나 달리 술포닐화된 페놀 기가 수성 알칼리 용액 (예, NaOH, KOH, 등)에서 절단되어 키랄 아미노 알콜을 형성할 수도 있다.
여기서 사용된 용어 "활성화" 또는 용어 "활성화된"은, 하나 이상의 -OH 히드록실 기를 가진 화합물에서 이들 각각이 유도체화되고, 이러한 유도체화 시에 친핵성 공격을 위하여 이들의 적어도 하나가 활성화됨을 의미한다. 예를 들어, 화학식 VI를 언급하자면, 활성화 단계 후에, 예를 들어 메실화 제를 사용함으로써 알콜성 히드록실 기 -OH를 활성화하고, 페놀성 히드록실 기 -OH를 유도체화하여 메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐 에스테르를 형성한다.
형성될 바람직한 키랄 아미노 알콜은 하기 화학식 IX로 나타낸 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀일 수도 있다.
<화학식 IX>
Figure pct00010
형성된 키랄 아미노 알콜 (예, (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀)을 성분으로서, 예를 들어 활성 제약 성분의 제조를 위한 출발 물질로서 사용할 수도 있다. 이러한 예는 예를 들어 리바스티그이민 수소 타르트레이트를 형성하기 위해 아실화/염 형성을 통한 아실화에 의한 것이다.
여기서 사용된 용어 아실화는 기 -OH를 기 -OCOR' (여기서 R'는 알킬 등이거나 또는 OR"이거나 또는 NR"이고, R"는 알킬 등임)로 전환시키는 것을 가리킨다. 바람직한 실시양태에서, 기 -OH의 아실화는 카르바밀화를 가리키고, 이에 의해 기 -OH가 화학식 R"NCOX의 아실화제, 즉 카르바밀화 제에 의해 기 -OCONR"로 전환된다 (식에서, R"는 바람직하게는 C2H5(CH3)이고 X는 OH 또는 활성화 기, 예를 들어 할로임). 아실화는 여기서 넓은 의미로 사용되고 예를 들어 리바스티그이민의 제조에서 사용되는 카르바밀화와 같은 반응을 포함한다.
여기서 사용된 용어 알콜은 알킬 또는 방향족 알콜을 포함한다.
아실화/염 형태 (예를 들어, 리바스티그이민 수소 타르트레이트)를 예를 들어 염기 유리시켜 리바스티그이민의 유리 염기 형태를 형성할 수도 있다. 대안적으로, 키랄 아미노 알콜을 직접 아실화하여 아실화 유리 염기를 형성할 수도 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 리바스티그이민 수소 타르트레이트 또는 리바스티그이민을 형성하기 위하여 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀이 사용될 수도 있고, 이것이 알츠하이머 병을 치료하기 위해 사용될 수도 있다. 따라서 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 염, 유리 염기 또는 리바스티그이민의 전구약물 형태로 형성할 수도 있다. 리바스티그이민의 유리 염기, 염 및/또는 전구약물 형태를 제약 전달 생성물, 예를 들어 제약 조성물, 예컨대 캡슐 또는 기타 경구 제제, 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 WO 2007/064407 (여기서 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 경피 패치로 형성할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 리바스티그이민은 경피 패치로서 사용될 수도 있고, 리바스티그이민 수소 타르트레이트는 캡슐에서 사용될 수도 있다.
리바스티그이민 염 또는 리바스티그이민 유리 염기를 포함하고 검출가능한 양의 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀 형태를 더 포함하는 제품 (예, 물질의 조성물)이 본 발명의 측면을 형성하고, 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀이 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체 또는 이들의 조합일 수도 있다. 따라서, 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀의 라세믹 혼합물이 본 발명에 포함되며, 마찬가지로 단리되거나 거울상이성질적으로 순수한 (R)- 및 (S)-거울상이성질체도 포함된다.
본 발명의 두 번째 측면에 따르면,
(a) 하기 화학식 V에 따른 1-(3-히드록시페닐)-에타논에서의 비대칭 촉매적 환원을 수행하고:
<화학식 V>
Figure pct00011
여기서 수소화 전이반응을 사용하여 상기 비대칭 촉매적 환원을 수행하는 것을 포함하는, 하기 화학식 X에 따른 3-(1-히드록시-에틸)-페놀의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 X>
Figure pct00012
전형적으로, 비대칭 촉매적 환원은 거울상이성질체 과량의 하기 광학 활성 화합물 VI, (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀을 생성할 수도 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00013
광학 활성 화합물 VI를 형성할 뿐만 아니라, 비대칭 촉매적 환원은 더 적은 양의 하기 화합물 XI, (S)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀을 생성할 수도 있다.
<화학식 XI>
Figure pct00014
대안적으로, 그러나 덜 바람직하게는, 비대칭 촉매 반응이 거울상이성질체 과량의 광학 활성 화합물 XI를 생성할 수도 있다.
<화학식 XI>
Figure pct00015
광학 활성 화합물 XI를 형성할 뿐만 아니라, 비대칭 촉매적 환원은 더 적은 양의 하기 광학 활성 화합물 VI을 생성할 수도 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00016
상기 나타낸 바와 같이, 비대칭 촉매적 환원은 화합물 XI에 비해 거울상이성질체 과량의 화합물 VI를 생성할 수도 있다. 전형적으로, 여기에 정의된 비대칭 촉매적 환원에 의하여 화합물 XI에 비하여 예를 들어 결정화와 같은 어떠한 형태의 정제 공정 이전에, 약 96%:4% 이상, 약 98%:2% 이상, 약 99%:1% 이상의 거울상이성질체 과량의 화합물 VI를 생성할 수도 있다. 결정화 정제 방법은 거울상이성질체 과량을 개선할 수도 있다. 비대칭 촉매적 환원의 결정화 생성물은 약 97%:3% 이상, 약 98%:2% 이상, 약 99%:1% 이상 또는 약 >99.5%:약 <0.5%, 또는 약 >99.7%:약 <0.3%의 거울상이성질체 과량의 화합물 VI 대 화합물 XI을 생성할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 형성된 화합물의 통상적으로 유용한 거울상이성질체 비율을 생성할 수도 있다 (특별한 실시양태에서, 중간체 또는 최종 생성물로서의 약제를 위해). 놀랍게도, 형성된 화합물의 거울상이성질체 비율은 사용된 촉매의 양에 의존될 수도 있다는 것을 알아내었다. 예를 들어, 촉매의 양을 증가시키면 형성되는 화합물 VI의 양을 증가시킬 수도 있다.
(R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀 (즉, 화합물 VI)을 일련의 단계를 통해 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀로 전환시킬 수도 있다. 첫 번째로, 일련의 단계에서, 친핵성 치환을 위하여 알콜성 히드록시 기를 활성화한다. 활성화 기술로서 술포네이트 에스테르를 형성하기 위한 히드록시 기의 술포닐화를 언급할 수도 있다. 따라서, 히드록시 기가 유도체화되어 이탈기를 제공한다. 예를 들어, 술폰 안히드라이드 (예, 메탄술폰 안히드라이드), 술포닐 클로라이드, 알킬 술폰산, 에틸 술폰산 또는 토실레이트 (예, p-톨루엔 술포네이트)를 사용하여 히드록실 기가 술포닐화될 수도 있다. 따라서, 메탄술폰 안히드라이드를 사용하여 양쪽 히드록시 기 (즉, 페놀성 히드록시 기 및 알콜성 히드록시 기)를 메실화하거나 또는 달리 술포닐화할 수도 있다.
(R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀이 메실화되는 측면에서, 모노 메실화 종, 예를 들어 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페닐 메탄술포네이트 및/또는 (R)-1-(3-히드록시페닐)-에틸 메탄술포네이트를 통해 메실화 반응이 일어날 수도 있다.
술포닐화 제, 예를 들어 메탄술폰 안히드라이드를 염기, 특히 비-친핵성 염기, 예컨대 휘니그 염기 (에틸디이소프로필아민)의 존재 하에서 폴리올 또는 디올과 접촉시킬 수도 있다. 하나의 절차에서, 메탄술폰 안히드라이드 또는 다른 술포닐화 제를 비양성자성 용매, 예를 들어 이극성 비양성자성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 및 임의로 친핵성 촉매, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀과 조합한다. 냉각 하에, 예를 들어 약 0 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 얻어지는 발열 반응이 완결될 때까지 (예를 들어 열 발생이 중단될 때까지) 휘니그 염기 또는 다른 비-친핵성 염기를 첨가한다.
활성화된 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀을 친핵성 기, 예를 들어 아민, 예컨대 디알킬아민, 특히 디메틸아민과 접촉시켜 활성화된 (특히 메실화) 알콜성 히드록시 기를 친핵성 치환시킬 수도 있다. 메실화 또는 달리 술포닐화된 페놀 기를 수성 알칼리 용액 (예, NaOH, KOH 등)에서 절단하여 하기 화학식 IX로 표시되는 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 형성할 수도 있다.
<화학식 IX>
Figure pct00017
(S)-3-(1-디메틸아미노에틸)-페놀의 형성된 키랄 아미노 알콜이, 예를 들어 아실화, 특히 아실화/염 형성을 통하여, 이어서 예를 들어 염으로부터의 염기 유리를 통하여, 유용한 활성 제약 화합물의 제조를 위한 활성 제약 성분 출발 물질로서 사용될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 알츠하이머 병을 치료하기 위해 사용될 수도 있는 리바스티그이민 또는 리바스티그이민 수소 타르트레이트를 형성하기 위하여 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)-페놀을 사용할 수도 있다.
본 발명의 세 번째 측면에 따르면, 적어도 부분적으로 첫 번째 및 두 번째 측면에 따라 형성된 활성 제약 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
상기 나타낸 것과 같이, 바람직한 키랄 아미노 알콜은 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀이다. (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀이 성분, 예를 들어 아실화, 특히 아실화/염 형성 시에 리바스티그이민 또는 그의 염 형태 (예, 리바스티그이민 수소 타르트레이트)와 같은 활성 제약 화합물을 형성하는 출발 물질로서 사용될 수도 있다. 염기 유리 시에, 리바스티그이민이 그의 염으로부터 형성될 수도 있다. 알츠하이머 병 및/또는 파킨슨 병 치매를 치료하기 위해 사용될 수도 있는 리바스티그이민 함유 생성물을 형성하기 위하여 리바스티그이민 및 리바스티그이민 수소 타르트레이트를 사용할 수도 있다.
본 발명의 네 번째 측면에 따르면, 적어도 부분적으로 첫 번째 및 두 번째 측면에 따라 형성된 활성 제약 화합물, 예를 들어 세 번째 측면에 따른 제약 조성물을 포함하는 경피 패치가 제공된다.
본 발명의 다섯 번째 측면에 따르면, 세 번째 측면에 따른 제약 조성물을 포함하는 캡슐이 제공된다.
본 발명의 여섯 번째 측면에 따르면, 제약 조성물의 제조를 위해 활성 제약 성분의 제조에서 첫 번째 및 두 번째 측면에 따라 수득가능하거나 수득되는 키랄 알콜 또는 그의 유도체 (예, 디메실화 유도체, 예를 들어 화합물 I, III, IV, VI 또는 XI의 디메실화 유도체)의 용도를 제공한다.
전형적으로, 키랄 알콜은 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 형성하기 위해 사용될 수 있는 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀일 수도 있다. 리바스티그이민 또는 그의 염 형태 (예, 리바스티그이민 수소 타르트레이트)를 포함하는 제약 조성물을 제조하기 위하여 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀이 사용될 수도 있다.
본 발명의 일곱 번째 측면에 따르면, 본 발명의 첫 번째 및 두 번째 측면에서 사용하기 위한 하기 화학식 VII을 가진 키랄 금속 촉매가 제공된다.
<화학식 VII>
Figure pct00018
[상기 식에서,
M = 전이 금속;
L1 = 아릴 기재 기, 카르보닐, C2 -20 알케닐 또는 C2 -20 알키닐;
L2 = 할라이드, 유기할라이드, 보로할라이드, 술포네이트, 니트릴, 카르벤, 일산화탄소, 포스핀, 카르보닐, 아민- 또는 아미드-함유 기]
전형적으로, 전이 금속 M은 제1, 제2 또는 제3 열 전이 금속일 수도 있다. 전형적으로, 전이 금속 M은 Ru, Rh 또는 Ir일 수도 있다. 바람직하게는, 전이 금속 M은 Ru일 수도 있다.
L1은 치환된 아릴 기, 치환된 페닐 기, C2 -10 알케닐 또는 C2 -10 알키닐일 수도 있다. 전형적으로, L1은 p-시멘, 벤젠, 시클로옥타디엔, 트리페닐포스핀 또는 노르보르나디엔일 수도 있다. L1은 중성 리간드일 수도 있다.
L2는 유기플루오라이드, 유기클로라이드 또는 플루오로보레이트일 수도 있다. 전형적으로, L2는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 테트라플루오로보레이트, 트리펜타플루오로페닐보란 (즉, BARF), 메실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플레이트, 메틸알릴 또는 아세틸아세토네이토일 수도 있다. L2는 음이온성 리간드일 수도 있다. 생성물 (예, 물질의 조성물)은 검출가능한 양의 키랄 금속 촉매 또는 상기 키랄 금속 촉매의 금속을 함유한다.
본 발명의 일곱 번째 측면의 대안적인 실시양태에서, 하기 화학식 VIIa을 가진 키랄 금속 촉매가 제공된다.
<화학식 VIIa>
Figure pct00019
특별한 실시양태에서, 키랄 금속 촉매는 하기 화학식 VIII으로 표시될 수도 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00020
대안적인 특별한 실시양태에서, 키랄 금속 촉매는 하기 화학식 VIIIa로 표시된 것과 같을 수도 있다.
<화학식 VIIIa>
Figure pct00021
바람직한 키랄 금속 촉매는 하기 화합물의 하나 이상 또는 조합일 수도 있다: (1R,2R)-(-)-클로로-N-(4-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄; 또는 루테늄 p-시멘 클로라이드 이량체와 조합된 (1R,2R)-(-)-N-4-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민.
본 발명의 여덟 번째 측면에 따르면, 하기 화학식 II에 따른 화합물을 환원시키는데 있어서 일곱 번째 측면에 따른 촉매의 용도가 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00022
[상기 식에서,
R1 = C1 -20 알킬, C2 -20 알케닐, C2 -20 알키닐, C1 -20 유기할라이드, 바람직하게는 C2-20 유기할라이드, 아릴, 아민 또는 아미드 기; 및
n= 1 내지 5]
대안적인 바람직한 키랄 금속 촉매는 (R,R,R)-클로로-N-(캄포르술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 (R,R,R)-CsDPEN)이다.
본 발명의 아홉 번째 측면에 따르면,
(a) 하기 나타낸 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀 (화합물 VI)을 형성하기 위해 1-(3-히드록시페닐)-에타논 (화합물 V)에서 수소화 전이반응을 사용하여 비대칭 촉매적 환원을 수행하고:
Figure pct00023
(b) 형성된 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀의 히드록실 기 상에서 활성화, 바람직하게는 유도체화 단계를 수행하여 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀 상에서 활성화된 히드록시 알콜성 기 및 활성화된, 바람직하게는 유도체화된 히드록시 페놀성 기, 예를 들어 메실화 기를 형성하고;
(c) 디메틸아민 상에서 활성화된 히드록시 알콜성 기 상에서 친핵성 치환을 수행하고;
(d) 활성화되고, 바람직하게는 유도체화된 히드록시 페놀성 기를 절단하여 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 형성하는
것을 포함하는, (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀의 제조 방법이 제공된다.
전형적으로, 활성화 단계는 특히 이탈 기를 형성하기 위해 히드록실 기의 유도체화에 의하여 활성화 기를 사용할 수도 있다. 예를 들어, 술포닐 기를 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀의 히드록실 기에 첨가하여 술포네이트 이탈 기를 형성할 수도 있다. 히드록실 기는 술포닐화 제, 예를 들어 술폰 안히드라이드 (예, 메탄술폰 안히드라이드), 술포닐 클로라이드, 알킬 술폰산, 에틸 술폰산 또는 토실레이트 (예, p-톨루엔 술포네이트)를 사용하여 메실화 또는 기타 술포닐화될 수도 있다. 따라서, 양쪽 히드록실 기 (즉, 페놀성 히드록시 기 및 히드록시 알콜성 기)가 술포닐화, 예를 들어 메실화될 수도 있다.
비양성자성 유기 용매 (예, 에틸 아세테이트)의 존재 하에서, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 (즉, 휘니그 염기)를 낮은 온도에서 첨가할 수도 있다. 이어서, 활성화된 알콜성 히드록시 기를 치환하기 위해 사용될 수 있는 예를 들어 디알킬아민 (예, 디메틸 아민)과 같은 아민으로 친핵성 치환 반응을 수행할 수도 있다. 메실화 또는 달리 술포닐화된 페놀 기를 수성 알칼리 용액 (예, NaOH, KOH 등)에서 분해되어 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 형성할 수도 있다.
본 발명의 열 번째 측면에 따르면,
(a) 하기 나타낸 바와 같이 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀 (화합물 VI)을 형성하기 위해 1-(3-히드록시-페닐)-에타논 (화합물 V)에서 수소화 전이반응을 사용하여 비대칭 촉매적 환원을 수행하고,
Figure pct00024
(b) (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀을 (S)-3-(1-디메틸아민-에틸)-페놀로 전환시키고;
(c) (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 아실화하여 리바스티그이민을 형성하는, 리바스티그이민의 제조 방법이 제공된다.
단계 (c)는 단계 (c1) 및 (c2)를 포함한다:
(c1) 형성된 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀 상에서 아실화/염 형성을 수행하는 단계; 및
(c2) (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀의 아실화/염 형태 상에서 염기 유리를 수행하는 단계.
여기에 기재된 방법에 의해 만들어진 리바스티그이민 유리 염기를 제약학상 허용되는 산과 접촉시켜 그의 산 부가 염을 형성할 수도 있다. 유리 염기 또는 그의 산 부가 염, 또는 양쪽 모두가 약물 전달 생성물, 예를 들어 제약 조성물 (예, 경구 투여용 캡슐) 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 경피 패치에 혼입될 수도 있다.
(R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀을 디메틸아민과의 친핵성 치환에 의하여, 더 특별하게는 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀 상에서 활성화된 히드록시 알콜성 기 및 활성화된, 바람직하게는 유도체화된 히드록시 페놀성 기를 형성함으로써, (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀로 전환시킬 수도 있다. (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀을 디메틸아민과 접촉시킴으로써 활성화된 히드록시 알콜성 기에서 친핵성 치환 반응을 수행할 수도 있다. 활성화된 히드록시 페놀성 기를 절단하여 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 형성할 수도 있다.
이러한 후자의 화합물을 화학식 C2H5(CH3)NC(O)X (식에서, X는 OH 또는 활성화 기, 예를 들어 할로, 예컨대 클로로임)의 아실화제로 아실화하여 유리 염기 또는 산 부가 염으로서 리바스티그이민을 형성할 수도 있다.
본 발명의 측면은 검출가능한 양의 출발 물질, 부산물, 중간체 등을 함유하는 생성물 (예, 물질의 조성물)을 포함한다. 본 발명으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 생성물에서 발견될 수도 있는 검출가능한 화합물의 예는 1-(3-히드록시페닐)-에타논, 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀, 3-(1-히드록시에틸)-페닐 메탄술포네이트, 1-(3-히드록시페닐)-에틸 메탄술포네이트, 메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐 에스테르 및 메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르를 포함한다. 3-(1-히드록시에틸)-페놀은 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체, 또는 이들의 조합일 수도 있다. 따라서, 3-(1-히드록시에틸)-페놀의 라세믹 혼합물이 본 발명에 포함되고, 마찬가지로 단리되거나 거울상이성질적으로 순수한 (R)- 및 (S)-거울상이성질체도 포함된다. 특별한 실시양태에서, 화합물은 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀이고; (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀은 (S)-이성질체에 비해 거울상이성질체 과량, 예를 들어 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀의 합성에서 앞서 언급된 바와 같이 96% 이상의 과량일 수도 있다. 여기에 정의된 거울상이성질체 과량은 키랄 고정 상 (다이셀 화학 산업) 및 이동상으로서 헵탄과 이소프로판올의 적절한 혼합물을 사용하는 키랄 HPLC 방법을 사용하여 결정되었다.
메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐 에스테르는 그 자체로 본 발명의 측면을 형성하고 검출가능한 양의 화합물을 함유하는 생성물 (예, 물질의 조성물)에서와 마찬가지이다. 메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐은 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체, 또는 이들의 조합일 수도 있다. 따라서 메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐의 라세믹 혼합물이 본 발명에 포함되고, 단리되거나 거울상이성질적으로 순수한 (R)- 및 (S)-거울상이성질체도 마찬가지로 포함된다.
메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르는 그 자체로 본 발명의 측면을 형성하고, 검출가능한 양의 화합물을 함유하는 생성물 (예를 들어, 물질의 조성물)도 마찬가지이다. 메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르는 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체, 또는 이들의 조합일 수도 있다. 따라서, 메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르의 라세믹 혼합물이 본 발명에 포함되고, 단리되거나 거울상이성질적으로 순수한 (R)- 및 (S)-거울상이성질체도 마찬가지로 포함된다.
3-(1-히드록시에틸)-페닐 메탄술포네이트 자체는 본 발명의 측면을 형성하고, 검출가능한 양의 화합물을 함유하는 생성물 (예, 물질의 조성물)도 마찬가지이다. 3-(1-히드록시에틸)-페닐 메탄술포네이트는 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체, 또는 이들의 조합일 수도 있다. 따라서, 3-(1-히드록시에틸)-페닐 메탄술포네이트의 라세믹 혼합물이 본 발명에 포함되고, 단리되거나 거울상이성질적으로 순수한 (R)- 및 (S)-거울상이성질체도 마찬가지로 포함된다.
1-(3-히드록시페닐)-에틸 메탄술포네이트 자체는 본 발명의 측면을 형성하고, 검출가능한 양의 화합물을 함유하는 생성물 (예, 물질의 조성물)도 마찬가지이다. 1-(3-히드록시페닐)-에틸 메탄술포네이트가 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체, 또는 이들의 조합일 수도 있다. 따라서, 1-(3-히드록시페닐)-에틸 메탄술포네이트의 라세믹 혼합물이 본 발명에 포함되고, 단리되거나 거울상이성질적으로 순수한 (R)- 및 (S)-거울상이성질체도 마찬가지로 포함된다.
따라서, 본 발명으로부터 직접 또는 간접적으로 수득되는 생성물에서 발견될 수 있는 검출가능한 화합물의 예는 1-(3-히드록시-페닐)-에타논, (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀, 메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐 에스테르, 메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르, 키랄 금속 촉매 및/또는 상기 키랄 금속 촉매의 금속을 포함할 수도 있다.
또한, (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀의 히드록시에틸 기를 디메틸아민으로 친핵성 치환하고 얻어지는 생성물의 페놀성 히드록시 기를 화학식 C2H5(CH3)NC(O)X (여기서, X는 OH 또는 활성화 기, 예를 들어 할로임)의 아실화제로 아실화하는 것을 포함하는 리바스티그이민의 제조 방법이 본 발명에 포함된다. 히드록시에틸 라디칼의 히드록시 기를 활성화하고 활성화된 화합물을 디메틸아민과 접촉시킴으로써 친핵성 치환이 진행될 수도 있다. 출발 화합물 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀은 라세메이트에 포함되는 공정의 하나의 부류에 있지만, 다른 부류에서는 앞서 언급된 바와 같이 (S)-이성질체에 비해 거울상이성질체 과량, 예를 들어 96% 이상의 과량으로 존재한다. 따라서, (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀이 단리된 형태로 존재할 수도 있다. (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀이 충분한 거울상이성질체 과량이 아닌 경우에, 또는 증가된 거울상이성질체 과량이 달리 요망된다면, 예를 들어 HPLC 또는 키랄 분해 제의 사용과 같은 통상적인 절차에 의하여 원하는 (1S)-이성질체 (리바스티그이민)을 선택하기 위하여, 최종 생성물 3-[1-디메틸아미노에틸]-페닐] N-에틸-N-메틸카르바메이트를 처리할 수도 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 아실화는 아실화/염 형성 공정일 수도 있다. 어떠한 경우에라도, 리바스티그이민이 그의 산 부가 염으로 전환될 수도 있고; 유사하게 리바스티그이민 또는 그의 산 부가염이 제약 전달 생성물로 더 처리될 수도 있다.
본 발명의 실시양태는 단지 일례로서 하기 첨부된 도면을 참조하여 설명될 것이다:
도 1은 1-(3-히드록시페닐)-에타논의 비대칭 촉매적 환원 및 수소화 전이반응을 사용하여 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀의 형성을 위한 본 발명에 따른 방법 (단계적 또는 다른 방식)을 나타낸다.
도 2는 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀을 형성하기 위하여 1-(3-히드록시페닐)-에타논의 비대칭 촉매적 환원 및 수소화 전이반응을 사용한 발명에 따른 방법을 나타낸다.
본 발명은 히드록시페논 표적 분자 내에 입체화학적 선택성을 도입하기 위하여 키랄 촉매작용에 의존하는 방법에 관한 것이다. 비대칭 수소화 전이반응을 사용함으로써, 자유 페놀 작용기를 보호할 필요없이 1-(3-히드록시-페닐)-에타논과 같은 히드록시페논이 높은 촉매 회전율 및 선택성으로 높은 거울상이성질적으로 순수한 디올로 전환된다.
도 2는 본 발명의 실시양태에 관한 것이고, (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀을 형성하기 위해 1-(3-히드록시페닐)-에타논의 키랄 환원을 나타낸다. 도 1에 예시된 것과 같이 적절한 추가의 단계에 의하여, 거울상이성질체 과량의 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀이 생성물 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀로 전환되고, 이것이 리바스티그이민 또는 리바스티그이민 수소 타르트레이트를 대규모로 형성하기 위해 사용될 수 있다.
초기에, 도 1 및 2에 나타낸 1-(3-히드록시-페닐)-에타논이 비대칭 수소화 전이반응을 사용하여 키랄 환원되어 (S)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀을 형성한다. 따라서, 수소화 전이반응은 1-(3-히드록시페닐)-에타논과 같은 히드록시페논을 거울상선택적 방식으로 환원시킨다.
도 1에 나타낸 것과 같이, (S)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀이 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 (즉, 휘니그 아민)의 존재 하에서 히드록실 기의 이중 메실화를 겪어서 디-메실화 화합물 (R)-메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐 에스테르를 형성한다. 이어서, 역전 하에서 디메틸아민으로 벤질 메실레이트를 친핵성 치환하여 화합물 (S)-메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르를 형성하고 이어서 마지막으로 페놀성 메실레이트를 수성 수산화나트륨으로 절단하여 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 형성한다. (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)-페놀이 매우 높은 거울상이성질적으로 순수한 형태로 생성된다.
본 발명의 유리한 측면에서, 예를 들어 동력학적 집괴 결정화를 통해 거울상이성질체의 추가의 분리를 개시함으로써, 거울상이성질체 순도를 증가시키기 위해 생성물의 결정화를 사용할 수도 있다. 일반적으로 거울상이성질체 과량 (예, (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)-페놀)의 전체가 결정으로 농축되고 다른 거울상이성질체에 농축된 거의 대부분의 라세믹 액을 남기기 때문에, 집괴 결정화는 거울상이성질체 순도를 효율적으로 상승시킬 수 있다는 장점을 갖고 있다. 상기 집괴 분해는 3-(1-디메틸아미노에틸)-페놀의 효율적인 거울상이성질체 분해를 유도한다. 집괴 결정화는 또한 부분입체이성질체 염 형성을 통하여 거울상이성질체 농축 필요성을 피하는 장점을 갖고 있다.
동력학적 분리 공정의 첫 번째 단계는 과포화된 용액을 제조하는 것이다. 과포화된 용액은 용매 중에 거울상이성질체 성분을 용해시시키기 위해 시스템 조건 (예, 온도, 압력, 용매 조성 등)을 조절하고, 이어서 용매 중에서 거울상이성질체 성분의 적어도 하나의 양이 추가의 조절된 조건 하에서 그 거울상이성질체의 용해도보다 크게 되도록 더 조절하는 방식으로 제조될 수도 있다. 예를 들어, 적어도 바람직한 거울상이성질체의 용해도를 혼합물에 존재하는 양 미만으로 감소시키기에 충분한 양으로 항-용매를 용매/거울상이성질체 혼합물에 첨가함으로써, 과포화된 용액을 제조할 수도 있다. 대안적으로, 증류를 사용하여 용매/거울상이성질체 혼합물을 농축함으로써 과포화된 용액을 제조할 수도 있다.
대안적으로, 용매/거울상이성질체 혼합물, 예를 들어 현탁액을 용매 중에서 양쪽 거울상이성질체를 용해시키기에 충분히 높은 온도로 가열한 다음, 용매 중의 거울상이성질체의 하나 또는 양쪽 모두의 양이 그 온도에서의 용해도보다 높은 수준까지 용액을 냉각시킴으로써 과포화 용액을 제조할 수도 있다. 바람직하게는, 가열된 용액은 균질 용액이다.
용매/거울상이성질체 혼합물을 용매의 비점 이하의 온도, 예를 들어 비점 아래로 약 10 ℃ 이상의 온도로 가열할 수도 있다. 하나의 측면에서, 용매/거울상이성질체 혼합물을 40 ℃ 초과의 온도, 예를 들어 50 ℃ 초과, 예를 들어 60 ℃ 초과, 예를 들어 70 ℃ 초과 또는 90 ℃ 초과로 가열할 수도 있다. 용매/거울상이성질체 혼합물을 약 100 ℃ 이하, 예를 들어 약 90 ℃ 이하, 또는 약 80 ℃ 이하, 예컨대 약 70 ℃ 이하로 가열할 수도 있다.
용액을 5 ℃ 초과만큼, 예를 들어 10 ℃ 초과, 예컨대 20 ℃ 또는 30 ℃ 초과만큼 냉각시킬 수도 있다. 용액을 100 ℃ 미만, 예를 들어 80 ℃ 미만 또는 60 ℃ 미만, 예컨대 40 ℃ 미만만큼 냉각시킬 수도 있다.
용액을 그의 동결점 위의 온도까지 냉각시킬 수도 있다. 예를 들어, 용액을 30 ℃ 미만, 보다 바람직하게는 20 ℃ 미만, 보다 더 바람직하게는 10 ℃ 미만, 보다 더 바람직하게는 5 ℃ 미만으로 냉각시킬 수도 있다. 용액을 약 0 ℃ 또는 그 이상의 값, 예를 들어 약 10 ℃ 이상 또는 약 20 ℃ 이상의 값으로 냉각시킬 수도 있다.
용매는 시스템에 단일 공융점을 제공하기 위해 양쪽 거울상이성질체를 용해시킬 수 있는 어떠한 적절한 용매 또는 이들의 혼합물일 수도 있다. 적절한 용매는 비-극성 용매, 예를 들어 방향족 비-극성 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠; 알킬아세테이트 용매, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필-아세테이트, 예를 들어 이소프로필-아세테이트; 비-극성 알킬 또는 시클로알킬 용매, 예컨대 시클로헥실을 포함한다. 바람직한 측면에서, 용매는 이소프로필-아세테이트 또는 이소프로필-아세테이트 및 헥산 또는 톨루엔의 혼합물이다.
대안적으로, 용매는 극성 용매, 예를 들어 물, 이소프로판올/물 혼합물 또는 산성/염기성 수성 알콜성 혼합물일 수도 있다.
본 발명의 측면에서, 용매가 비-극성 용매인 경우에, 용매의 물 함량을 무시할 수도 있을 정도이고, 예를 들어 용액에 비해 0.3 중량% 미만, 예를 들어 0.03 중량% 미만, 또는 0.003 중량% 미만이다.
결정화를 유도하기 위해 적절한 형태로 원하는 거울상이성질체를 첨가함으로써 결정화가 유도될 수도 있다. 예를 들어, 거울상이성질체를 하나 이상의 종자 결정으로서 (임의로 용매 중에 고체 상으로서 존재함) 또는 용해된 형태로 거울상이성질체를 함유하는 과포화 용액으로서 첨가할 수도 있다. 이러한 측면에서, 거울상이성질체의 과포화 용액을 주 용액의 온도보다 높은 온도에서 주 용액에 도입할 수도 있고, 그 결과 첨가된 용액의 거울상이성질체가 원하는 거울상이성질체 형태의 종자 결정을 빠르게 형성한다. 종자 결정은 결정 형태에서 원하는 거울상이성질체의 형성을 위한 기질로서 작용한다. 바람직하게는, 종자 결정이 초미세화된다. 이러한 측면에서, 종자의 적어도 90 중량%, 예를 들어 적어도 99 중량% 또는 적어도 99.9 중량%가 400 ㎛ 미만, 예를 들어 350 ㎛ 미만 또는 300 ㎛ 미만, 예컨대 275 ㎛ 미만의 크기 (또는 비-구형 종자의 경우에 가장 큰 치수)를 갖는다. 이러한 측면에서, 종자의 적어도 90 중량%, 예를 들어 적어도 99 중량% 또는 적어도 99.9 중량%가 100 ㎛ 초과, 예컨대 150 ㎛ 초과, 예를 들어 200 ㎛ 초과, 또는 250 ㎛ 초과의 크기 (또는 비-구형 종자의 경우에 가장 큰 치수)를 갖는다. 이러한 측면에서, 실질적으로 모든 초미세화 종자는 275 ㎛ 미만의 크기를 갖는다. 전자 현미경과 같은 적절한 기술, 또는 동적 광 산란, 예를 들어 말번 마스터사이저 2000 장치를 사용하여 종자 결정의 크기를 측정할 수도 있다.
핵형성 중심으로서 작용하기에 단지 소량의 거울상이성질체가 요구되기 때문에, 원하는 거울상이성질체의 종자 결정의 필요한 총 질량은 용액 중에서 거울상이성질체의 양에 비해 비교적 작다. 예를 들어, 원하는 거울상이성질체의 종자 결정을, 혼합물 중의 원하는 거울상이성질체의 총 량에 대해, 0.0005 g/g 초과, 예를 들어 0.001 g/g 초과, 예컨대 0.005 g/g 초과 또는 0.01 g/g 초과의 양으로 첨가할 수도 있다. 원하는 거울상이성질체의 종자 결정을, 혼합물 내의 원하는 거울상이성질체의 총 량에 대해 0.1 g/g 미만, 예를 들어 0.05 g/g 미만, 예컨대 0.03 g/g 미만의 양으로 첨가할 수도 있다.
결정화 단계 동안에, 바람직한 거울상이성질체의 용해된 분자가 형성 결정 (자발적 형성 또는 종자)과 접촉되는 비율을 최대화하기 위하여 액체를 연속적으로 교반할 수도 있다. 결정화 과정이 수행되는 시간은 원하는 순도 및 수율 및 원하는 거울상이성질체의 거울상이성질체 과량에 의존될 것이다.
이러한 측면 (예를 들어, 원하는 거울상이성질체 대 다른 거울상이성질체의 비율이 65:35 미만, 예를 들어 60:40 미만 또는 55:45 미만인 경우)에서, 종자의 첨가 후에 정제된 거울상이성질체의 결정을 회수하기 시작하기 전의 시간은 5분 초과, 예를 들어 10분 초과, 예컨대 15분 초과 또는 20분 초과일 수도 있다. 이러한 시간은 5시간 미만, 예를 들어 2시간 미만, 예컨대 45분 미만, 또는 35분 미만일 수도 있다.
이러한 측면 (예를 들어, 원하는 거울상이성질체 대 다른 거울상이성질체의 비율이 65:35 초과, 예를 들어 75:25 초과 또는 85:15 초과, 예컨대 95:5 초과, 또는 99:1 초과인 경우)에서, 종자의 첨가 후에 정제된 거울상이성질체의 결정을 회수하기 시작하기 전의 시간은 2시간 초과, 예를 들어 4시간 초과, 예컨대 8시간 초과 또는 16시간 초과일 수도 있다. 이러한 시간은 48시간 미만, 예를 들어 36시간 미만, 예컨대 30시간 미만, 또는 24시간 미만일 수도 있다.
바람직한 거울상이성질체의 결정을 어떠한 적절한 수단에 의해 회수할 수도 있고, 예를 들어 결정을 여과에 의해 제거할 수도 있다. 이러한 단계 동안에, 임의의 교반을 중단할 수도 있다. 교반의 부재 하에서 확산 제한 동력학에 의하여 결정 형성이 조절되기 때문에, 이것은 덜 바람직한 거울상이성질체의 결정이 자발적으로 형성되는 속도를 감소시키는 효과를 갖는다.
2 회 이상, 예를 들어 2 회, 3회 또는 4 회 동안 결정화 또는 재결정화 절차를 반복할 수도 있다.
임의로, 결정화 절차를 사용하여, 화학식 IX의 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 90:10 이상, 예를 들어 95:5 이상, 예를 들어 99:1 이상, 예를 들어 99.5:0.5 이상, 예를 들어 99.9:0.1 이상의 거울상이성질체 비율(S:R)로 수득할 수 있다.
도 2는 1-(3-히드록시페닐)-에타논의 수소화 전이반응을 나타낸다. 반응을 약 70±10 ℃에서 약 4시간 동안 EtOH 중에서 약 0.4 eq. NEt3, 약 2 eq. HCOOH, 약 0.1 몰% 촉매에서 수행한다. 사용된 촉매는 다음과 같다.
<화학식 VIII>
Figure pct00025
키랄 촉매 VIII에 의하여 1-(3-히드록시-페닐)-에타논의 키랄 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀로의 약 99% 초과의 전환율 및 약 97.5% 초과의 선택적 환원이 얻어진다. 히드록실 산소가 잠재적으로 사용되는 루테늄 촉매에 결합하고 이에 의해 불활성화 및 낮은 회전 수를 유도할 수도 있기 때문에, 자유 히드록실 기를 가진 기질은 도전이 된다.
여기에 기재된 수소화 전이반응 시스템은 1-(3-히드록시-페닐)-에타논과 같은 히드록시페논의 입체선택적 환원에서 뛰어난 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
수득된 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀은 출발 물질로서 사용되거나 또는 달리 예를 들어 중간체로서 사용되어 리바스티그이민을 형성할 수도 있다. 구체적으로, 리바스티그이민을 형성하기 위하여 출발 물질이 화학식 C2H5(CH3)NC(O)X (여기서, X는 OH 또는 활성화 기, 예를 들어 할로, 특히 클로로임)의 아실화제로 아실화될 수도 있고, 이것은 카르바밀화됨을 의미할 수도 있다. 리바스티그이민은 산 부가 염의 형태로 존재할 수도 있다. 따라서, 아실화/염 형성 하의 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀은 리바스티그이민 수소 타르트레이트를 형성할 수도 있다. 염기 유리 하에서, 리바스티그이민이 형성된다.
따라서, 리바스티그이민을 유리 염기로서 또는 제약학상 허용되는 염의 형태로 투여할 수도 있다. 제약학상 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이둘의 혼합물에서 전형적으로 화학양론적 양으로 리바스티그이민의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 비수성 매질의 예는 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 및 아세토니트릴이다. 적절한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p.1418] (이것의 개시내용은 여기서 참고문헌으로 포함된다)에서 찾아볼 수 있고, 또한 문헌 [Stahl et al, Eds "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002], 특히 표 1, 2, 3 및 4 (이것의 개시내용은 여기서 참고문헌으로 포함된다)를 참조한다.
이러한 산 부가 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 수소 타르트레이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.
리바스티그이민이 유리 염기 또는 염으로서 투여되는지의 여부와는 무관하게, 이것은 전형적으로 약물 전달 생성물, 즉 활성 API가 전달될 수 있는 생성물로부터 신체에 전형적으로 전달된다. 일례의 약물 전달 생성물은 활성 API 및 제약학상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체, 및 임의로 적어도 하나의 추가의 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 일례로서 경구 또는 비경구일 수도 있다. 경구 조성물은 캡슐, 정제, 분산제 또는 용액을 포함할 수도 있다. 약물 전달 생성물의 다른 유형은 경피 패치이다.
본 발명의 상기 기재된 실시양태는 단순히 일례이고, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 변형 및 개선을 이룰 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 수소화 전이반응을 사용하여 1-(3-히드록시-페닐)-에타논과 같은 히드록시페논의 키랄 환원에서 키랄 금속 촉매의 범위가 사용될 수도 있다. 또한, 히드록시페논의 환원된 형태를 적절한 공지된 수단을 사용하여 필요한 키랄 아미노페놀로 전환시킬 수도 있다.
실시예
하기 절차는 단지 일례일 뿐이다. 언급된 온도는 약 ±10 ℃ 만큼 변할 수도 있고, 반응물 및 용매의 양은 언급된 양으로부터 변할 수도 있고, 따라서 대략 언급된 값일 수도 있다.
실시예 1a: 수소화 전 이반응을 통한 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀
불활성화 (N2) 1L 반응기에서 180.0 g의 1-(3-히드록시-페닐)-에타논 및 858 mg의 (1R,2R)-(-)-클로로-N-(4-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 (또는 루테늄 p-시멘 클로라이드 이량체와 조합된 (1R,2R)-(-)-N-4-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)을 474 g의 무수 에탄올에 용해시켰다. 용액을 70 ℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 54.6 g의 트리에틸아민을 첨가하였다. 124.2 g의 포름산을 약 70 ℃에서 최대 교반 속도로 4시간 이내에 첨가하였다. 반응 용액을 70 ℃에서 4시간 동안 교반한 다음 온도를 60 ℃로 낮추었다. 165 g의 아세톤을 2시간 이내에 첨가하고 교반을 60 ℃에서 2시간 동안 계속하였다. 595 g의 용매를 증류에 의해 제거하고 519 g의 톨루엔을 66 ℃에서 첨가하였다. 257 g의 용매를 증류에 의해 제거하였다. 208 g의 톨루엔을 66 ℃에서 첨가하였다. 48 g의 무수 에탄올을 66 ℃에서 첨가하고 교반을 30분 동안 계속하였다. 온도를 3시간 이내에 0 ℃로 낮추었다. 교반을 약 0 ℃에서 2시간 동안 계속하였다.
고체를 여과하고 매회 3 × 130 g의 톨루엔으로 3회 세척하였다. 습윤 생성물 (194.7 g)을 약 50 ℃/20 mbar에서 적어도 8시간 동안 건조시켜 165.6 g (90% 수율, 거울상이성질체 비율 99.3:0.7)의 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀을 수득하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 1b 내지 1f: 수소화 전 이반응을 통한 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀
실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 실시예 1b 내지 1f를 제조하였다.
Figure pct00028
1 (1R,2R)-(-)-클로로-N-(4-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄
2 (R,R,R)-클로로-N-(캄포르술포닐-1,2-디페닐 에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄
실시예 2: 디메실레이트 및 아미노메실레이트를 통한 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀
기계적 교반을 가진 0.75 L 둥근-바닥 플라스크에, 96.5 g의 메탄술폰 안히드라이드, 30.0 g의 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀, 0.27 g의 4-디메틸아미노피리딘 및 270 g의 에틸 아세테이트를 질소 하에 넣었다. 0 ℃로 냉각하기 전에 20 ℃에서 15분 동안 교반을 계속하였다. 74.4 g의 N,N-디이소프로필에틸아민 (즉, 휘니그 염기)을 0 ℃에서 (발열) 3시간 이내에 첨가하고, 20 ℃로 가열하기 전에 약 -5 ℃에서 30분 동안 교반을 계속하고 얻어진 현탁액을 추가로 30분 동안 교반하였다.
(R)-메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐 에스테르)의 샘플을 이 시점에서 뽑아내었다.
Figure pct00029
79.1 g의 기체 디메틸 아민을 15 내지 25 ℃에서 4시간 초과 이내에 실험실용 병으로부터 기체 상에 첨가하였다. 반응은 중간 발열성이었다. 전환율을 점검하기 전에 현탁액을 20 ℃에서 10시간 초과 동안 교반하였다. 60 g의 물을 첨가하여 염을 용해시키고 얻어진 이상 용액의 수성 상 약 100 g을 제거하였다.
100 g의 물을 첨가하였다. 5분 교반 후에 약 100 g의 수성 상을 제거하였다.
3 g의 셀플록 40 PL 필터 보조제를 첨가하고, 용액을 여과하고 두 번째 0.75 L 둥근-바닥 플라스크로 옮겼다. 상을 분리하고 수성 상을 버렸다.
391 g의 에틸 아세테이트를 증류에 의해 제거하였다.
(S)-메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르의 샘플을 이 시점에서 뽑아내었다.
Figure pct00030
Figure pct00032
80 g의 물을 첨가하고 물이 증류되기 시작할 때까지 증류를 계속하였다. 87 g의 30% 수성 NaOH를 첨가하고 2시간 동안 빠르게 교반하면서 얻어진 2상 용액을 90 ℃로 가열하였다. 투명하고 어두운 1상 용액을 수득하였다. 온도를 약 80 ℃로 낮추었다. 174 g의 톨루엔을 첨가하고 약 80 ℃에서 24 g의 오르소인산으로 pH를 8.7로 조절하였다. 2상 혼합물을 약 80 ℃의 온도로 가열하고 상을 분리하였다. 수성 상을 버렸다.
톨루엔 상을 80 ℃에서 15 g의 물로 세척하였다. 약 100 g의 톨루엔을 증류해 내었다.
3 g의 실리카겔 60을 첨가하고, 현탁액을 80 ℃에서 0.25 L 둥근-바닥 플라스크에 여과하였다. 필터 케이크를 17 g의 고온 톨루엔으로 세척하였다. 0.5 ml 톨루엔에 현탁된 20 mg의 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 70 ℃에서 첨가하여 결정화하였다. 현탁액을 70 ℃에서 30분 동안 유지시킨 다음 온도를 약 0 ℃의 온도로 3시간 이내에 낮추었다. 이 온도에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 고체를 여과하고 각각 44 g의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 습윤 필터 케이크 (29.5 g)을 0.25 L 둥근-바닥 플라스크로 옮겼다. 78 g의 톨루엔을 첨가하였다. 현탁액을 100 ℃로 가열하여 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 용해시키고 예열된 0.25 L 둥근-바닥 플라스크에 플레이트 필터 상에서 고온 여과하였다. 온도를 약 70 ℃로 낮추고, 0.5 ml 톨루엔에 현탁된 20 mg의 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 70 ℃에서 첨가하여 결정화하였다. 현탁액을 70 ℃에서 30분 동안 유지시킨 다음 온도를 3시간 이내에 0 ℃로 낮추었다. 이 온도에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 고체를 여과하고 각각 25 g의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 습윤 생성물 (29.2 g)을 45 ℃/50 mbar에서 적어도 8시간 동안 건조시켜 28.5 g (79% 수율)의 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀 및 99.9:0.1 초과의 거울상이성질체 비율의 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 3: 디메실레이트 및 아미노메실레이트를 통한 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀
기계적 교반을 가진 0.75 L 둥근-바닥 플라스크에 96.5 g의 메탄술폰 안히드라이드, 30.0 g의 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀, 0.27 g의 4-디메틸아미노피리딘 및 270 g의 에틸 아세테이트를 질소 하에 넣었다. 0 ℃로 냉각하기 전에 20 ℃에서 15분 동안 교반을 계속하였다. 74.4 g의 N,N-디이소프로필에틸아민 (즉, 휘니그 염기)를 3시간 이내에 0 ℃ (발열)에서 첨가하고, 20 ℃로 가열하기 전에 약 -5 ℃에서 30분 동안 교반을 계속하고 얻어진 현탁액을 추가로 30분 교반하였다.
(R)-메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐 에스테르)의 샘플을 이 시점에서 뽑아내었다.
Figure pct00036
79.1 g의 기체 디메틸 아민을 15 내지 25 ℃에서 4 시간 초과 이내에 실험실용 병으로부터 기체 상에 첨가하였다. 반응은 중간 발열성이었다. 전환율을 점검하기 전에 현탁액을 20 ℃에서 10시간 초과 동안 교반하였다. 60 g의 물을 첨가하여 염을 용해시키고 약 100 g의 얻어진 2상 용액의 수성 상을 제거하였다.
100 g의 물을 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후에, 약 100 g의 수성 상을 제거하였다.
3 g의 셀플록 40 PL 필터 보조제를 첨가하고, 용액을 여과하고 두 번째 0.75 L 둥근-바닥 플라스크로 옮겼다. 상을 분리하고 수성 상을 버렸다.
391 g의 에틸 아세테이트를 증류에 의해 제거하였다.
(S)-메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르의 샘플을 이 시점에서 뽑아내었다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
100 g의 물을 첨가하고 약 27 g의 오르소인산으로 80 ℃에서 pH를 3.8로 조절하였다. 상을 분리하고 유기 상을 버렸다. 174 g의 새로운 톨루엔을 첨가하고 80± 10 ℃의 온도에서 약 62 g의 30% 수성 NaOH로 pH를 8.7로 조절하였다. 상을 분리하고 수성 상을 버렸다.
톨루엔 상을 80 ℃에서 15 g의 물로 세척하였다. 약 100 g의 톨루엔을 증류 제거하였다.
3 g의 실리카 겔 60을 첨가하고 현탁액을 80 ℃에서 0.25 L 둥근-바닥 플라스크에 여과하였다. 필터 케이크를 17 g의 고온 톨루엔으로 세척하였다. 0.5 mL 톨루엔에 현탁된 20 mg의 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 70 ℃에서 첨가하여 결정화하였다. 현탁액을 70 ℃에서 30분 동안 유지시킨 다음 온도를 약 0 ℃로 3 시간 이내에 낮추었다. 이 온도에서 교반을 2시간 동안 계속하였다. 고체를 여과하고 각각 44 g의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 습윤 필터 케이크 (29.5 g)을 0.25 L 둥근-바닥 플라스크로 옮겼다. 78 g의 톨루엔을 첨가하였다. 현탁액을 100 ℃로 가열하여 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 용해시키고 예열된 0.25 L 둥근-바닥 플라스크로 플레이트 필터 상에서 고온 여과하였다. 온도를 약 70 ℃로 낮추고 0.5 mL의 톨루엔에 현탁된 20 mg의 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 70 ℃에서 첨가하여 결정화하였다. 현탁액을 70 ℃에서 30 분 동안 유지시킨 다음 온도를 3 시간 이내에 0 ℃로 낮추었다. 교반을 이 온도에서 2시간 동안 계속하였다. 고체를 여과하고 각각 25 g의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 습윤 생성물 (29.2 g)을 45 ℃/50 mbar에서 적어도 8시간 동안 건조시켜 28.5 g (79% 수율의 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀 및 99.9:0.1 초과의 거울상이성질체 비율의 무색 결정으로서 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 수득하였다.
Figure pct00040
Figure pct00041

Claims (39)

  1. (a) 하기 화학식 II에 따른 히드록시페논 상에서 비대칭 촉매적 환원을 수행하고, 이때 수소화 전이반응을 사용하여 상기 비대칭 촉매적 환원을 수행하고, 키랄 금속 촉매를 사용하여 상기 비대칭 촉매적 환원을 수행하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00042

    [상기 식에서,
    R1 = C1 -20 알킬, C2 -20 알케닐, C2 -20 알키닐, C2 -20 유기할라이드, 아릴, 아민 또는 아미드 기; 및
    n = 1 내지 5]
    <화학식 II>
    Figure pct00043

    [상기 식에서,
    R1 = C1 -20 알킬, C2 -20 알케닐, C2 -20 알키닐, C2 -20 유기할라이드, 아릴, 아민- 또는 아미드-함유 기; 및
    n = 1 내지 5]
  2. 제1항에 있어서, 형성된 광학 활성 화합물 III의 양이 광학 활성 화합물 IV의 양보다 많은 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00044

    <화학식 IV>
    Figure pct00045
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비대칭 촉매적 환원이 약 96%:4% 이상, 약 98%:2% 이상, 또는 약 99%:1% 이상의 화합물 III 대 화합물 IV의 거울상이성질체 과량을 형성하는 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 단계 후에, 화합물 III 대 화합물 IV의 거울상이성질체 과량이 약 97%:3% 이상, 약 98%:2% 이상, 약 99%:1% 이상, 또는 약 >99.5%:약 <0.5%, 또는 약 >99.7%:약 <0.03%인 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 내지 IV에서 n=1인 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 내지 IV에서 n=1이고 방향족 고리의 위치 3에서 히드록실 기가 발생하는 화합물의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1 -10 알킬, C2 -10 알케닐, C2 -10 알키닐 또는 C2 -10 유기할라이드인 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸이고 n=1이고 제조된 화합물이 하기 화학식 VI으로 표시되는 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀인 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure pct00046
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 전이 금속 기재 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행하는 화합물의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다수의 아릴, 모노-, 비- 또는 폴리-덴테이트 리간드를 함유하는 착물화 전이 금속 기재 키랄 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행하는 화합물의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Ru, Rh 또는 Ir 기재 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행하는 화합물의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 (디페닐에틸렌디아민) 기재 Ru 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행하는 화합물의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VII 또는 화학식 VIIa로 나타낸 키랄 금속 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행하는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure pct00047

    <화학식 VIIa>
    Figure pct00048

    [상기 식에서,
    M = 전이 금속;
    L1 = 아릴 기재 기, 카르보닐, C2 -20 알케닐 또는 C2 -20 알키닐; 및
    L2 = 할라이드, 유기할라이드, 보로할라이드, 술포네이트, 니트릴, 카르벤, 일산화탄소, 포스핀, 카르보닐, 아민- 또는 아미드-함유 기]
  15. 제14항에 있어서, 전이 금속 M이 Ru, Rh 또는 Ir인 화합물의 제조 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, L1이 p-시멘, 벤젠, 시클로옥타디엔, 트리페닐포스핀 또는 노르보르나디엔인 화합물의 제조 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 테트라플루오로보레이트, 트리펜타플루오로페닐보란 (즉, BARF), 메실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플레이트, 메틸알릴 또는 아세틸아세토네이토인 화합물의 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VIII로 표시되는 키랄 금속 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행하는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00049
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, (1R,2R)-(-)-클로로-N-(4-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄; 또는 루테늄 p-시멘 클로라이드 이량체와 조합된 (1R,2R)-(-)-N-4-톨루엔술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민 중의 어느 하나 또는 이들의 조합으로부터 선택된 키랄 금속 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행하는 화합물의 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 금속 촉매를 사용하여 수소화 전이반응을 수행하고, 촉매가 약 0.005 몰% 내지 약 5.0 몰%, 약 0.01 몰% 내지 약 1.0 몰%, 또는 약 0.05 몰% 내지 약 0.5 몰%의 범위로 존재하는 것인 화합물의 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환원된 히드록시페논이 다음과 같은 일련의 단계를 거쳐 키랄 아미노 알콜로 전환되는 키랄 알콜을 형성하는, 화합물의 제조 방법:
    (a) 형성된 키랄 알콜의 히드록실 기 상에서 활성화 단계를 수행하여, 키랄 알콜 상에서 활성화된 히드록시 알콜성 기 및 활성화된 히드록시 페놀성 기를 형성하는 단계;
    (b) 활성화된 히드록시 알콜성 기 상에서 친핵성 치환을 수행하는 단계; 및
    (c) 활성화된 히드록시 페놀성 기를 절단하여 키랄 아미노 알콜을 형성하는 단계.
  22. 제21항에 있어서, 활성화 단계가 술포닐화를 사용하는 화합물의 제조 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 아민으로 친핵성 치환을 수행하는 화합물의 제조 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 환원된 히드록시페논 (R)-3-(히드록시-에틸)-페놀 (화합물 VI)이 하기 화학식 IX로 표시된 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀로 전환되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    Figure pct00050
  25. (a) 1-(3-히드록시-페닐)-에타논 (화합물 V) 상에서 수소화 전이반응을 사용하여 비대칭 촉매적 환원을 수행하여 하기 나타낸 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀 (화합물 VI)을 형성하고;
    Figure pct00051

    (b) 형성된 (R)-3-(1-히드록시에틸)-페놀의 히드록실 기 상에서 활성화 단계를 수행하여 (R)-3-(1-히드록시-에틸)-페놀 상에서 활성화된 히드록시 알콜성 기 및 활성화된 히드록시 페놀성 기를 형성하고;
    (c) 활성화된 히드록시 알콜성 기 상에서 친핵성 치환을 수행하고;
    (d) 활성화된 히드록시 페놀성 기를 절단하여 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 형성하는
    것을 포함하는, 화학식 IX의 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀의 제조 방법.
  26. (a) 화학식 V의 1-(3-히드록시-페닐)-에타논을 환원시켜 화학식 VI의 (R)-3-(히드록시-에틸)-페놀을 형성하고;
    (b) (R)-3-(히드록시-에틸)-페놀 (화합물 VI)을 변형시켜 (R)-메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐을 형성하고;
    (c) 디메틸 아민을 사용하여 활성화된 히드록시 알콜성 기 상에서 친핵성 치환을 수행하고;
    (d) (S)-메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르를 변형시켜 키랄 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀을 형성하는
    것을 포함하는, (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀 (화합물 IX)의 제조 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 수득된 키랄 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀 (화합물 IX)을 결정화에 의해 더 정제하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 결정화가 동력학적 결정화인 방법.
  29. 제21항 내지 제26항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 환원된 히드록시페논 (R)-3-(히드록시에틸)-페놀 (화합물 VI)을 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따라서 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀 (화합물 IX)로 전환시키고, 여기서 거울상이성질체 비율 (S):(R)이 90:10 이상, 예를 들어 95:5 이상, 예를 들어 99:1 이상, 예를 들어 99.5:0.5 이상, 예를 들어 99.9:0.1 이상인 화합물의 제조 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기, 염 또는 전구약물의 형태로 리바스티그이민을 형성하는 단계 또는 단계들을 더 포함하는 화합물의 제조 방법.
  31. (i) 제25항 또는 제26항의 방법을 수행하고,
    (ii) (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀 (화합물 IX)을 더 아실화하여 리바스티그이민을 형성하는
    것을 포함하며, 여기서 얻어진 생성물의 페놀성 히드록시 기를 화학식 C2H5(CH3)NC(O)X (여기서, X는 OH 또는 활성화 기, 예를 들어 할로임)의 아실화제로 아실화하여 [3-[(1S)-1-디메틸아미노에틸]페닐] N-에틸-N-메틸카르바메이트를 형성하고,
    임의로, 단계 (ii)의 최종 생성물을 분해하여 그의 (1R)-이성질체로부터 [3-[(1S)-1-디메틸아미노에틸]페닐] N-에틸-N-메틸카르바메이트를 분해하는 단계를 더 포함하는, 리바스티그이민의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    (i) 리바스티그이민을 제약학상 허용되는 산과 접촉시켜 그의 산 부가 염을 형성하거나; 또는
    (ii) 리바스티그이민을 약물 전달 생성물에 혼입하거나; 또는
    (iii) 리바스티그이민을 제약학상 허용되는 산과 접촉시켜 그의 산 부가 염을 형성하고 리바스티그이민을 약물 전달 생성물에 혼입하는
    것을 더 포함하는 방법.
  33. 제약 조성물의 제조를 위한 활성 제약 성분 출발 물질의 제조에서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따라 제조된 키랄 알콜의 용도.
  34. 제33항에 있어서, 활성 제약 성분 출발 물질이 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀인 화합물의 용도.
  35. 제34항에 있어서, 제조된 (S)-3-(1-디메틸아미노-에틸)-페놀이, 리바스티그이민 또는 리바스티그이민 수소 타르트레이트를 포함하는 제약 조성물을 형성하기 위하여 사용되는 화합물의 용도.
  36. (R)-메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐 에스테르 또는 (S)-메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐옥시-에틸)-페닐 에스테르 또는 이들의 혼합물.
  37. (R)-메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르 또는 (S)-메탄술폰산 3-(1-디메틸아미노-에틸)-페닐 에스테르 또는 이들의 혼합물.
  38. (R)-3-(1-히드록시에틸)-페닐 메탄술포네이트 또는 (S)-3-(1-히드록시에틸)-페닐 메탄술포네이트 또는 이들의 혼합물.
  39. (R)-1-(3-히드록시페닐)-에틸 메탄술포네이트 또는 (S)-1-(3-히드록시페닐)-에틸 메탄술포네이트 또는 이들의 혼합물.

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