KR101168211B1 - （ｓ）－３－［（１－디메틸아미노）에틸］－페닐－ｎ－에틸－ｎ－메틸－카바메이트의 제조를 위한 효과적인 방법 - Google Patents

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Abstract

본원 발명은 현재 약제학적인 관심을 받고 있는, 치환된 페닐 카바메이트와 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법과 관련된 것이다. 상기 치환된 페닐 카바메이트와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중추 신경계에서 콜린성 활성을 높이는데 유용하고 알츠하이머병, 다운 증후군, 헌팅톤 무도병, 프레드리히 운동실조 등과 같은 질병의 치료에 유용하다. (S)-3-[(1-디메틸 아미노)에틸]- 페닐-N-에틸-N-메틸-카바메이트 (Ⅰ)는 미국 등록 특허 제5,602,176호에서 언급된 약제학적 조성물의 활성 성분이다. 이 화합물은 또한 뇌에서 아세틸콜린에스테라제 활성의 선택적 저해를 유도하는데 사용된다.
리바스티그민, 카바메이트

Description

（Ｓ）－３－［（１－디메틸아미노）에틸］－페닐－Ｎ－에틸－Ｎ－메틸－카바메이트의 제조를 위한 효과적인 방법{An efficient method for preparation of (S)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-N-ethyl-N-methyl-carbamate}
본원 발명은 현재 약제학적인 관심을 받고 있는, 치환된 페닐 카바메이트와 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법과 관련된 것이다. 치환된 페닐 카바메이트와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중추 신경계에서 콜린성 활성을 높이는데 유용하고, 알츠하이머병, 다운 증후군, 헌팅톤 무도병, 프레드리히 운동실조 (Friedrich's ataxia) 등과 같은 질병 치료에 유용하다.
Figure 112007031655157-pct00001
(S)-3-[(1-디메틸 아미노)에틸]- 페닐-N-에틸-N-메틸-카바메이트 (Ⅰ)는 미국 등록 특허 제5,602,176호에서 언급된 약제학적 조성물의 활성 성분이다. 이 화합물은 뇌에서 아세틸콜린에스테라제 활성의 선택적 저해를 유도하는데 또한 사용된다.
화합물 (Ⅰ), 즉 (S)-3-[(1-디메틸 아미노)에틸]- 페닐-N-에틸-N-메틸-카바 메이트 (Ⅰ)의 제조 방법이 문헌에서 공지되어 있다.
Figure 112007031655157-pct00002
국제 특허 공개 공보 제2004/037771호에서 언급된 바와 같이, 화합물 (Ⅰ)의 제조를 위해서는, 중간체인 3-(1-디메틸아미노에틸)페놀이 필요하다. 상기 중간체는 제 1 단계에서 Ti(OiPr)4, 즉 티타늄 테트라이소프로폭시드, 소듐 보로하이드라이드 및 디메틸 아민을 사용하여 제조된다. 제 2 단계에서는 HBr이 사용된다. Ti(OiPr)4 사용으로 인해, 상기 방법은 비용이 많이 든다. Ti(OiPr)4는 가연성 액체이고 또한 자극성이 있기 때문에, Ti(OiPr)4는 다루기에 어렵다. 또한, 반응의 워크-업(work-up)을 위해서는, 암모니아가 사용되고, 또한 반응 종료시에 남아있는 티타늄 잔여물은 폐수(effluent) 처리 문제를 만들고, 환경 오염물질로 남게 된다. 소듐 보로하이드라이드는 사용되는 고가의 환원제들 중 하나이고, 소듐 보로하이드라이드를 다루는 것은 위험하며, 첨가뿐만 아니라 반응의 워크-업을 위해서는 매우 숙련된 인력을 필요로 한다. HBr은 다루는 동안 심각한 화상을 일으킨다. HBr은 또한 독성이 있다. 또한, J. Labeled Comp. and Radiopharm. 1997, 39(8), 651-668은 탈메틸화 반응(demethylation)의 동일한 단계에서 HBr을 사용한다. 메톡시 작용기의 탈메틸화 반응에서 HBr을 사용하는 것은 최종 생성물의 품질에 좋지 않은 점을 갖게 한다. 산업적 규모를 위해서는, 그와 같은 사용되는 반응물질의 양이 매우 높으므로, 그와 같은 안전하지 못한 반응물질의 사용을 삼가할 필요가 있다.
유럽특허 제359647호는 모르피난 (morphinane) 유사체의 제조 방법을 개시하고 있는데, 상기에서 오르토-메톡시 화합물의 탈메틸화 반응에서는, 메탄 술폰산과 같은 술폰산이 사용된다. 그러나, 산업적인 규모에서는 그와 같은 값이 비싸고, 부식성이 있으며, 독성이 있는 반응물질은 삼가할 필요가 있다.
화합물 (Ⅰ)에 대해 미국 등록 특허 제4,948,807호 및 미국 등록 특허 제5,602,176호에서 개시되어 있는 바와 같은 제조 방법은 이소시아네이트 또는 카바모일 할라이드에 의한 것인데, 상기에서 화합물 (Ⅰ)은 페닐 카바메이트에 저급 알킬과 같은 치환체를 갖는다. 이소시아네이트, 특히 치환체로 저급 알킬기를 갖는 이소시아네이트는 독성으로 인해 위험하다. 물을 제거한 아세토니트릴 또는 벤젠과 같은 용매의 사용은 이소시아네이트 또는 카바모일 할라이드에 의한 화합물 (Ⅰ)의 제조를 위해 필요하다. 그와 같은 용매들은 자발성 폭발 반응을 일으킬 수 있기 때문에, 그와 같은 고가의 발암성 용매를 사용하는 산업상 제조는 삼가할 필요가 있다. 소듐 하이드라이드는 보관하는 동안, 다루는 동안 및 반응이 진행되는 동안에, 다수의 안전 장치를 요구하기 때문에, 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 사용은 대량 규모의 반응을 위해서는 피하는 것이 좋다. 또한, 사용되는 소듐 하이드라이드는 200％ 범위에 있으므로, 안전은 별문제로 하고 반응을 워크-업하는 동안에, 통제할 수 없는 발열 반응을 야기시켜 다양한 불순물들을 생성하게 한다.
국제특허공개공보 제03/101917호는 핵심 중간체들 중 어느 하나가 4-니트로페닐 클로로포르메이트로부터 얻어지는 N-에틸-N-메틸-4-니트로페닐 카바메이트인 제조 방법을 개시하고 있다. 이 제조 방법은 3-(1-디메틸아미노에틸)페놀의 제조 를 개시하고 있지 않다. 오히려, 상기 제조 방법은 [1-(3-메톡시페닐)에틸]디에틸아민을 사용하는 것에 의한다. 탈메틸화 반응은 50％ 황산과 DL-메티오닌을 사용함으로써 수행된다. DL-메티오닌은 피부, 눈 및 호흡기에 자극성이 있기 때문에, 산업적 규모에서 DL-메티오닌의 사용은 피할 필요가 있다. 또한, DL-메티오닌의 사용은 생산 경비를 증가시킨다. 또한 반응 시간은 적어도 28 시간 이상이 되어, 리바스티그민(rivastigmine)까지 전체 반응 순서를 완료하는 시간을 증가시킨다. 따라서, 3-(1-디메틸아미노 에틸)페놀을 얻는 것은 더 많은 단계를 거치게 된다. 따라서, 3-(1-디메틸아미노 에틸)페놀을 얻기 위한 단계의 수를 줄일 필요가 있다.
Jiang 등에 의해 등재된 문헌 (Huadong Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban (2001), (1), 61-65. / CAN 136:183572 AN 2001:429602 )은 리바스티그민이, (i) 케톤을 옥심으로 변환시키는 단계, (ii) 아민으로 환원시키는 단계, 뒤이어 (iii) 아민을 디메틸레이션시키는 단계 및 최종적으로 (iv) 카바메이트로 변환시켜 라세미체 N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카바메이트 (Ⅱ)를 얻는 단계에 의해서, 케톤으로부터 얻어질 수 있음을 개시하고 있다. 따라서, 라세미체 카바메이트 (Ⅱ)를 얻기 위해서만, 실질적으로 네 개의 작용기들의 상호변환만이 있게 된다. 더 많은 수의 작용기들의 상호변환은 주로 수득율의 손실을 유도할 뿐만 아니라, 더 고가의 반응물질과 용매의 비용, 더 넓은 반응기 점유도, 더 많은 장비, 더 많은 인력 등을 소비하게 한다. 따라서, 중간체 및 이에 따른 최종 리바스티그민을 위한 효과적인 제조 방법의 필요성은 산업적 규모를 위해 매우 중요하게 된다.
국제특허공개공보 제2005/061446호는 하이드록시 페닐 케톤으로부터 출발하는, 리바스티그민의 제조 방법을 개시하고 있다. 출발 화합물은 트리에틸아민과 에틸 메틸 카바모일 클로라이드로 처리되어 페닐 카바메이트 케톤을 제공하고, 이것은 소듐 시아노보로하이드라이드 존재 하에서 디메틸 아민으로 처리되었을 때, 아미노 알킬 페닐 카바메이트를 제공하고, 그 후 이것은 수성 메탄올에 있는 디-O-p-톨루일 타르타르산으로 분할(resolution)시켜 리바스티그민을 제공한다. 이 방법은 산업적 규모로 사용되었을 때 매우 위험한, 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 독성 화합물을 사용해야 하는 단점을 갖고 있다. 이렇게 제조된 리바스티그민은 목표로 하는 순도를 얻기 위해서 수회 결정화되어야만 한다. 반복되는 정제 단계가 전체 수득율을 상당히 감소시킨다.
따라서, 단계 수가 줄어든 제조 방법을 개발할 필요가 있다. 마찬가지로, 제조 방법을 경제적으로 더 실용적이고, 산업적으로 더 안전하고, 환경에 더 안전하도록 하기 위해서, Ti(OiPr)4를 사용하는 것이 피해질 필요가 있다. 소듐 보로하이드라이드의 사용을 피하는 것은 제조 방법을 더 간단하고 더 안전하게 만듦과 동시에 비용에도 매우 효과적이다. 또한, HBr의 사용이 피해질 필요가 있고, 제조 방법은 이소시아네이트와 카바모일 클로라이드를 사용하지 않아야만 한다.
발명의 목적
본원 발명의 목적은 Ti(OiPr)4, 소듐 보로하이드라이드 및 HBr의 사용을 피하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 대량 규모의 제조를 위해 경제적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 목적은 이소시아네이트와 카바모일 클로라이드를 사용하지 않는 제조방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 카르보닐 디이미다졸을 사용함으로써 리바스티그민(rivastigmine)을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
본원 발명에 따른 제조 방법은 반응식 1에 의한다. 화합물 (Ⅲ)은 촉매 존재 하에서 암모니아와 반응하여 환원적 아미네이션(reductive amination) 반응 생성물인 3-(1-아미노 에틸) 페놀, 즉 화합물 (Ⅳ)를 제공하게 된다. 사용된 촉매는 라니-니켈이다. 상기 반응을 위해 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등과 같은 알코올이다. 가장 바람직한 알코올성 용매는 메탄올이다.
Figure 112007031655157-pct00003
반응식-1: (S)- 리바스티그민의 제조를 위한 본원 발명의 다양한 방법
반응식-1에서 언급되는 바와 같이, 본원 발명에 따르면 라세미체 아민 (Ⅳ), 즉 3-(1-아미노 에틸)페놀은 디메틸아민 생성물 (Ⅴ), 즉 3-(1-디메틸아미노에틸)페놀로 변환된다. 아민의 디메틸레이션은 포름산과 포름알데히드를 사용함으로써 수행된다. 이에 따라, 라세미체 화합물 (Ⅴ), 즉 3-(1-디메틸아미노에틸)페놀이 얻어진다. 화합물 (Ⅴ)를 사용할 때, 두 가지 방법이 채택된다: 방법-1: 페놀성 화합물 (Ⅴ)를 카바메이트로 변환; 그 후 카바메이트 분할. 방법-2: 3-(1-디메틸아미노에틸)페놀의 분할 후에 카바메이트 형성.
방법-1:
a) 3- 하이드록시 -1- 페닐 에틸 아민 (Ⅲ)의 제조
방법-Ⅰ에서 제 1 단계는 암모니아 존재 하에서 라니 니켈에 의한, 화합물 (Ⅲ)의 환원적 아미네이션 반응을 포함한다.
본원 실시 형태에서, 화합물 (Ⅳ)의 제조 방법은 식 (Ⅲ)의 3-하이드록시 아세토페논을, 알코올과 같은 하이드록시형 용매(hydroxylic solvent), 물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에 첨가하는 단계를 포함한다.
사용되는 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 알코올은 메탄올이다.
환원적 아미네이션 반응은 알코올에서 단독으로 또는 물과 배합하여 수행된다. 암모늄 하이드록시드 다음에 라니 니켈이 첨가된다. 혼합물은 반응이 완료될 때까지 수소 기체 존재 하에 오토클레이브 안에서 압력하에 가열된다. 라니 니켈은 여과에 의해 제거되었고, 여과액은 농축된다. 얻은 잔여물은 산 부가염의 형성을 거쳐 선택적으로 정제된다.
b) 3-(1- 디메틸아미노에틸 )페놀 (Ⅴ)의 제조
이 단계는 포름산 존재 하에서 포름알데히드와의 반응에 의해 아미노기의 메틸레이션 반응을 위한 방법과 관련된다.
식 (Ⅳ)의 3-(1-디메틸아미노에틸)페놀은 환류 온도(reflux temperature)에서 초과량의 포름산과 포름알데히드 존재 하에서 메틸화되었다.
식 (Ⅴ)의 화합물은 무기 염기의 수성 용액으로 중화시키고, 뒤이어 유기 용매로 추출하고, 뒤이어 유기층을 농축시켜 분리하였다.
c) 3-[1-(디메틸아미노)에틸] 페닐 -N-에틸-N- 메틸 카바메이트 (Ⅱ)의 제조
이 단계는 염기 존재 하에 유기 용매에서 식 (Ⅴ)의 화합물과 에틸메틸카바모일 클로라이드의 반응에 의한 카바메이트의 제조와 관련된다.
식 (Ⅴ)의 3-[1-(디메틸아미노)에틸]페놀이 지방족 탄화수소, 에스테르, 염소화 탄화수소, 니트릴 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 니트릴에 첨가되었다.
에틸메틸 카바모일 클로라이드가 반응 혼합물에 첨가되었다.
그리고, 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 가열되었다. 식 (Ⅱ)의 화합물은 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킴으로써 분리되었고, 유기 용매로 추출되었다. 유기층은 농축되어 식 (Ⅱ)의 화합물을 제공하였다.
상기에 수득된 식 (Ⅱ)의 카바메이트는 분할되어 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카바메이트 (Ⅰ)이 제공되었다.
방법-2:
3-(1-디메틸아미노 에틸)페놀은 광학적으로 활성이 있는 타르타르산, 디-O-톨릴 타르타르산, 디벤질 타르타르산, 만델릭산, 캠포 술폰산 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것과 같은 다양한 분할제 (resolving agent)들을 사용하여 분할된다.
추가적인 반응에서, 광학적으로 순수한 화합물 (Ⅴ-A)는 목표로 하는 카바메이트, 즉 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐 카바메이트 (Ⅰ)의 제조를 위해 사용된다.
카바메이트 형성은 다양한 방법에 의해 수행되고, 이때 아민과 페놀성 화합물 간에 카르보닐 모이어티 (moiety)를 삽입하기 위한 물질들은 카르보닐디이미다졸, 트리포스젠, 메틸 카보네이트 등과 같이 다양하다. 카르보닐 삽입용 반응물질은 페놀성 OH기와 먼저 반응하고 뒤이어 아민 요소와 반응할 수 있다. 선택적으로 상기 카르보닐 삽입용 반응물질은 먼저 아민과 반응하고, 뒤이어 페놀성 OH기와 반응하게 된다.
택일적으로는, 4-니트로페닐 클로로포르메이트가 3-(1-디메틸아미노 에틸) 페놀과 반응하고, 뒤이어 상기 생성물이 N-에틸메틸아민과 반응하게 된다.
상기 카르보닐 삽입용 물질들 중에서, 선택된 반응물질은 카르보닐디이미다졸이었는데, 왜냐하면 반응이 더 빨랐고, 식 (Ⅱ)의 생성물의 분리가 더 쉬웠기 때문이었다.
방법-Ⅱ는 화합물 (Ⅴ)의 제조까지는 방법-Ⅰ과 유사하다.
i) 식 (Ⅴ-a)의 (S)-3-(1- 디메틸아미노에틸 )페놀을 제공하기 위한 식 (Ⅴ)의 3-(1-디 메틸아미노 에틸)페놀의 분할
방법-Ⅱ에서 제 1 단계는 식 (Ⅴ-a)의 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀을 제공하기 위해, 식 (Ⅴ)의 3-(1-디메틸아미노에틸)페놀에 캠포 술폰산을 사용하는 것에 의한, 화합물 (Ⅴ)의 분할과 관련된다.
ii ) 리바스티그민의 제조
a) 카르보닐 디이미다졸과 에틸 메틸 아민을 사용함으로써 리바스티그민을 제조
리바스티그민 제조는 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 존재 하에서, (S)-3-[1-(디메틸아미노에틸)페놀 또는 그의 라세미체 혼합물과 에틸 메틸 아민을 반응시키는 단계를 포함한다. 이 반응은 페놀성 산소와 에틸 메틸 아민의 질소 원자 간에 카르보닐기 삽입에 의한, 화합물 (Ⅴ-A)의 카바메이트 유도체, 즉 식 (Ⅰ)의 리바스티그민을 제조하는 단계를 포함한다.
카르보닐 디이미다졸은 리바스티그민의 제조를 위해 처음 사용되었고, 이것은 에틸 메틸 카바모일 클로라이드, 이소시아네이트, 포스젠 등과 같은 위험한 반응 물질들을 피하게 하므로, 언급하는 것이 바람직하다.
반응은 (S)-3-[1-(디메틸아미노에틸)페놀 (Ⅴ-a) 또는 식 (Ⅴ)의 라세미체를 유기 용매에 첨가하는 단계를 포함한다.
유기 용매는 지방족 탄화수소, 에스테르, 염소화 용매 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 용매는 염소화 용매이다.
염소화 용매는 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 염소화 용매는 디클로로메탄이다.
사용된 염소화 용매의 양은 화합물 (Ⅴ-a) 또는 (Ⅴ) 1 그램 당 2 부피 내지 20 부피가 된다.
사용된 용매의 바람직한 부피는 화합물 (Ⅴ-a) 또는 (Ⅴ) 1 그램 당 4 부피 내지 10 부피가 된다.
카르보닐 디이미다졸이 반응 혼합물에 첨가된다.
첨가되는 카르보닐 디이미다졸의 양은 화합물 (Ⅴ-a) 또는 (Ⅴ) 1 몰당 1.5 몰 내지 3.0 몰이다.
첨가되는 카르보닐 디이미다졸의 바람직한 양은 화합물 (Ⅴ-a) 또는 (Ⅴ) 1 몰당 1.75 몰 내지 2.0 몰이다.
반응 혼합물은 10 시간 내지 15 시간의 기간 동안 환류되고, 상기 반응은 HPLC에 의해 모니터된다.
반응 혼합물은 0℃ 내지 10℃로 냉각되고, 에틸 메틸 아민이 첨가된다.
첨가되는 에틸 메틸 아민의 양은 화합물 (Ⅴ-a) 또는 (Ⅴ) 1 몰당 1.0 몰 내지 3.0 몰이다.
첨가되는 에틸 메틸 아민의 바람직한 양은 화합물 (Ⅴ-a) 또는 (Ⅴ) 1 몰당 1.75 몰 내지 2.25 몰이다.
반응 혼합물은 4-6 시간 동안 실온에서 교반된다.
반응이 완료된 후에, 혼합물의 반응은 물로 중지된다. 유기층은 분리되고, 무기 염기의 희석된 수성 용액으로 세척된다.
무기 염기는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 하이드록시드, 포타슘 하이드록시드 등으로부터 선택된다.
바람직한 무기 염기는 소듐 하이드록시드이다.
유기층은 염산, 황산 등과 같은 무기산(mineral acid)의 희석 용액으로 세척된다.
바람직한 무기산은 염산이다.
그 후 유기층은 암모늄 하이드록시드의 희석 용액으로 처리되고, 유기 용매로 추출된다.
유기 용매는 지방족 탄화수소, 염소화 탄화수소, 에스테르 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 유기 용매는 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방족 탄화수소이다.
추출한 후에 유기층은 농축되어 광학 순도 99％를 갖는 식 (Ⅰ)의 화합물 또는 식 (Ⅱ)의 화합물 즉 라세미체 리바스티그민을 제공하고, 상기 라세미체 리바스티그민은 그 후 표준적인 방법에 의해 분할되어 식 (Ⅰ)의 리바스티그민을 제공한다.
이에 따라 가장 마지막 단계에서 식 (Ⅱ)의 라세미체 리바스티그민의 분할을 피하고, 카르보닐 디이미다졸 및 에틸메틸 아민과 같이 훨씬 덜 위험하고, 안전하고, 쉽게 입수가능한 반응물질을 사용함으로써, 제조 방법은 비용상 효율적이고, 환경에 좋고, 산업적인 목적을 위해 더 적합하게 된다.
에틸메틸 카바모일 클로라이드를 사용함으로써 (S)-3-[1-( 디메틸아미노에틸 )페놀 (Ⅴ-a)로부터 리바스티그민의 제조
상기 방법은 약한(mild) 무기 염기 또는 유기 염기 존재 하에서, (S)-3-[1-(디메틸아미노에틸)페놀 (Ⅴ-a)와 에틸메틸 카바모일 클로라이드를 반응시키는 단계를 포함한다.
상기 반응을 개시하고 있는 종래 기술상의 방법들은 산업적 규모에서 위험한, 소듐 하이드라이드와 같은 강 염기를 사용하는 것을 개시하고 있음을 언급하는 것이 적절하다. 추가적으로, 중간체인 바람직한 아이소머(isomer)인 (S)-3-[1-(디메틸아미노에틸)페놀 (Ⅴ-a)가 리바스티그민을 제조하는데 사용되어, 에틸메틸 카바모일 클로라이드는 그 양이 절반만 필요함으로써, 산업적인 규모를 위해 상기 방법을 비용상-효율적으로 만든다는 것을 주목하는 것이 또한 중요하다.
식 (Ⅴ)의 3-[1-(디메틸아미노)에틸]페놀이 지방족 탄화수소, 에스테르, 염소화 탄화수소, 니트릴 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 용매에 첨가되었다.
바람직한 용매는 니트릴이다.
니트릴은 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 용매는 아세토니트릴이다.
사용되는 아세토니트릴 부피는 화합물 (Ⅴ-a) 1 그램당 아세토니트릴 5배 내지 20배 부피이다.
아세토니트릴의 바람직한 부피는 화합물 (Ⅴ-a) 1 그램당 아세토니트릴 10배 내지 15배 부피이다.
무기 염기 또는 유기 염기로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기가 혼합물에 첨가된다.
바람직한 염기는 무기 염기이다.
무기 염기는 알칼리 금속의 카보네이트, 바이카보네이트, 알콕시드 또는 알칼리 토금속의 카보네이트, 바이카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 무기 염기는 알칼리 금속의 카보네이트이다.
무기 염기는 리튬 카보네이트, 소듐 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 무기 염기는 포타슘 카보네이트이다.
사용되는 포타슘 카보네이트 양은 식 (Ⅴ-a)의 화합물 1 몰당 1.0 몰 내지 4.0 몰이다.
바람직한 포타슘 카보네이트 양은 식 (Ⅴ-a)의 화합물 1 몰당 2.75 몰 내지 3.25 몰이다.
에틸메틸 카바모일 클로라이드가 반응 혼합물에 첨가되었다.
첨가된 에틸 메틸 카바모일 클로라이드 양은 식 (Ⅴ-a)의 화합물 1 몰당 1.0 몰 내지 1.5 몰이다.
반응은 60℃ 내지 90℃의 온도에서 수행되었다. 바람직한 온도는 70℃-80℃였다.
반응이 완료된 후에, 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 농축되었다. 얻은 잔여물은 물로 희석되었고, 유기 용매로 추출되어 식 (Ⅰ)의 생성물을 제공하였다.
따라서, 본원 발명의 유리한 점은 에틸 메틸 카바모일 클로라이드는 그 양이 절반만 사용됨으로써, 산업적인 규모를 위해 상기 방법을 비용상-효율적이고 적합하도록 만든다는 것이다.
본원 발명의 상기 방법은 실시예를 참조로 하여 하기에서 설명되어 있고, 실시예는 단지 설명을 위한 것이고, 어떠한 방식으로든지 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
3- 하이드록시 -1- 페닐 에틸아민 (Ⅳ)의 제조
오토클레이브 내의 80℃ 및 10 kg/cm2의 수소 압력으로, 라니 니켈 (5 gm)의 존재 하에, 암모니아성 메탄올 (ammonical methanol) (250ml)에서 3-하이드록시 아세토페논 (25gm)에 대해 환원적 아미네이션 반응을 수행하였다. 12 내지 14 시간 후에, 라니 니켈을 제거하고, 여과액을 농축시켜 생성물을 분리하였다. 상기 생성물의 염산염을 만들고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, pH 11-12에 도달할 때까지 가성 용액 (caustic solution)으로 중화시켜 생성물을 추가로 정제하여 70％의 수득율을 얻었다.
수득량: 21.25 gms.
％수득률: 85％.
HPLC 순도: 98-99％.
3-(1- 디메틸아미노에틸 )페놀 (Ⅴ)의 제조
포름알데히드 2 당량과 포름산 4 당량으로 3-하이드록시-1-페닐에틸아민 (1Ogm)에 대해 N-알킬레이션 반응을 수행하였다. 상기 반응은 90℃에서 10-12 시간 동안 수행하였다. 상기 반응의 혼합물을 가성 용액으로 중화하였고, 에틸 아세 테이트 (3 × 50 l)로 추출하였다. 추가적으로 농축하여 목표로 하는 생성물을 70％ 수득률로 얻었다.
수득량: 80-90 gms.
％수득률: 70％.
HPLC 순도: 97％.
3-[1-(디메틸아미노)에틸] 페닐 -N-에틸-N- 메틸카바메이트 (Ⅱ)의 제조
포타슘 카보네이트 (25 gm)와 아세토니트릴 (150 ml) 존재 하에 70-80℃에서 3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 (10 gm)과 에틸메틸카바모일 클로라이드 (10gm)의 축합 반응을 수행하였다. 반응의 완료 후에, 30-35℃에서 물 (250 ml)을 첨가하여 반응 혼합물의 반응을 중지시켰고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트의 증류로 목표로 하는 화합물을 70％ 수득률로 얻었다.
수득량: 80-85 gms.
％수득률: 66.0％
HPLC 순도: 99％
(-)-S-3-[1-(디메틸아미노)에틸] 페닐 -N-에틸-N- 메틸카바메이트 (Ⅰ)의 제조
메탄올 (20ml) 및 물 (10ml)에서 라세미체 화합물 (10gm)을 (＋)-O,O'-디톨루일 타르타르산 (16gm)으로 분할하여 냉각 조건에서 목표로 하는 아이소머 6 gm를 얻었다. 물과 메탄올의 혼합물 (1:2)에서 결정화 (3 회)한 후에, 순수한 아이소머를 얻었다. 타르트레이트 염 (6 gm)을 가성 용액으로 처리하였고, 디클로로메탄으로 추출하였고, 진공 하에서 농축하여 엷은 노란색 오일 2 gm을 얻었다.
수득량: 20-25 gms.
％수득률: 20％(w/w).
HPLC 순도: 99％.
(S)-3-(1- 디메틸아미노에틸 )페놀 (Ⅴ-a)의 제조
3-(1-디메틸아미노에틸) 페놀 (25g, 0.15mole)을 에틸 아세테이트 (125 ml)에 첨가하였고, D-(＋)-10-캠포 술폰산 (35 g, 0.15 mole)을 첨가하였다. 반응 전체를 환류 온도까지 가열하였다. 메탄올 (17ml)을 첨가하였다. 상기 반응 전체를 30분 동안 환류시켰고 10℃에서 여과하여 식 (Ⅴ-a)의 화합물을 얻었다. 선택적으로는, 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물로부터 염을 추가로 정제하였다.
수득량: 6.25-7.5 gms.
％수득률: 25-30％
HPLC 순도: 98％
에틸메틸 카바모일 클로라이드를 사용함으로써 (S)-3-(1- 디메틸아미노에틸 )페놀 (Ⅴ-a)로부터 리바스티그민의 제조
무수 포타슘 카보네이트 (31.5 gm, 0.228 moles)와 아세토니트릴 (250ml)의 존재 하에서, (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 (Ⅴ-a; 25gm; 0.15mole)을 에틸메틸 카바모일 클로라이드 (20gm, 0.165 mole)와 반응시키고, 가열하였다. 반응의 완료 후에, 상기 반응의 혼합물을 여과하였고, 여과액을 농축하여 생성물을 얻었다. 상기 생성물을 산 염기 처리에 의해 선택적으로 정제하였다.
수득량: 27 gm.
수득률: 74％
순도: 98％(HPLC에 의함)
CDI 와 에틸메틸 아민에 의한 3-[1-(디메틸아미노)에틸] 페닐 -N-에틸-N- 메틸카 바메이트의 제조
3-(1-디메틸아미노에틸)페놀 (10 gm, 0.06 moles)을 디클로로메탄 (50ml)에 첨가하였고, 뒤이어 카르보닐 디이미다졸 (2Og, 0.123mole)을 첨가하였다. 반응 전체를 12 시간 동안 환류하였고, 그 후 상기 반응 전체를 5-10℃까지 냉각시켰다. 에틸메틸 아민 (7.08gms; 2.0 moles)을 혼합물에 첨가하였고 반응이 완료될 때까지 4-6시간 동안 교반하였다. 반응을 중지시키기 위해 물 (100 ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄 층을 분리하였고 10-15℃에서 10％ NaOH 용액 (50 ml)으로 처리하였다. 그 후, 유기층을 희석된 염산으로 처리하였고, 암모니아 용액으로 중화하였고, 헥산으로 추출하였다. 헥산 층을 농축시켜 화합물 (Ⅰ)을 얻었다.
리바스티그민 수소 타르트레이트 ( Rivastigmine hydrogen tartrate )의 제조
(-)-S-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐-N-에틸-N-메틸카바메이트 (Ⅰ)(100gms; 1.0 mole)와 L-타르타르산 (60gms; 1.Omole)을 아세톤 (1000ml)에 첨가하였고, 혼합물을 60℃에서 1.0 시간 동안 가열하여 투명한 혼합물을 얻었고, 그 후 화합물 (Ⅰ)의 타르트레이트 염이 완전히 침전되도록 냉각시켰다. 상기 화합물의 타르트레이트 염을 여과하였고 건조시켰다.
수득량: 135 gms.
％수득률: 85％
HPLC 순도: 99％
본원 발명의 장점은 다음과 같다:
1. 상기 방법은 카바모일 작용기를 얻기 위하여, N,N-카르보닐 디이미다졸과 같은 쉽게 입수 가능하고 산업적으로 안전한 원료를 사용한다. N,N-카르보닐 디이미다졸은 리바스티그민 제조를 위해 이전에는 사용되지 않았음을 주목해야 한다.
2. N-에틸-N-메틸 카바모일 클로라이드와 같은, 카바메이트의 제조를 위해 사용되는 반응 물질은 매우 비싸다. 카바메이트의 제조를 위해 사용되는 N,N-카르보닐 디이미다졸은 특히 바람직하지 않은 아이소머 (존재하지 않음)가 반응에 참여하지 않기 때문에 절반의 양으로만 사용될 것이다. 따라서, 제조 방법은 산업적으로 비용상 효율적이다.

Claims (28)

  1. 하기 식 (Ⅰ)
    Figure 112007031660861-pct00004
    의 리바스티그민 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은
    a) 하기 식 (Ⅴ)
    Figure 112007031660861-pct00009
    의 3-(1-디메틸아미노에틸)페놀을 카르보닐 디이미다졸과 반응시키는 단계
    b) 유기 용매에서 에틸메틸 아민과 단계-a의 생성물을 반응시켜 하기 식의 화합물 (Ⅱ)
    Figure 112007031660861-pct00010
    를 얻는 단계를 수행하는 단계;
    c) 선택적으로 상기 화합물 (Ⅱ)를 분할하여 화합물 (Ⅰ)을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 3-(1-디메틸아미노에틸) 페놀은 광학적으로 활성이 있는 하기 식의 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸)페놀
    Figure 112007031660861-pct00011
    인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 식 (Ⅰ)의 리바스티그민은 유기 용매에서 카르보닐 이미다졸 및 에틸 메틸 아민과 식 Ⅴ(a)의 (S)-3-(1-디메틸아미노에틸) 페놀을 반응시켜 얻어지는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 사용되는 카르보닐 디이미다졸의 양은 식 (Ⅴ)의 화합물 또는 식 (Ⅴa)의 화합물 1 몰당 1.5 몰 내지 3.0 몰인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 사용되는 카르보닐 디이미다졸의 양은 식 (Ⅴ)의 화합물 또는 식 (Ⅴ-a)의 화합물 1 몰당 1.75 몰 내지 2.25 몰인 것인 방법.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 사용되는 에틸메틸 아민의 양은 식 (Ⅴ)의 화합물 또는 식 (Ⅴ-a)의 화합물 1 몰당 1.0 몰 내지 3.0 몰인 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 사용되는 에틸메틸 아민의 양은 식 (Ⅴ)의 화합물 또는 식 (Ⅴ-a)의 화합물 1 몰당 1.75 몰 내지 2.25 몰인 것인 방법.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 사용되는 유기 용매는 지방족 탄화수소, 에스테르, 및 염소화 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 유기 용매는 염소화 탄화수소인 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염소화 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 및 에틸렌 디클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 염소화 탄화수소는 디클로로메탄인 것인 방법.
  12. 제1항 또는 제3항에 있어서, 분할 단계가 필요하지 않은 경우, 상기 식 (Ⅰ)의 화합물은 물로 혼합물의 반응을 중지시키고, 뒤이어 유기 용매에 의한 추출 및 유기층의 농축에 의해, 상기 반응 혼합물로부터 분리되는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 단계 c)에서, 상기 식 (Ⅰ)의 화합물은, 물로 혼합물의 반응을 중지시킨 후, 뒤이어 유기층의 농축에 의해 식 (Ⅱ)의 화합물을 얻고, 상기 식 (Ⅱ)의 화합물을 D-캠포 술폰산과 같은 광학적 활성 산을 사용함으로써 분할하는 단계에 의해 상기 반응 혼합물로부터 분리되는 것인 방법.
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