CN110668976A - 卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法 - Google Patents

卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110668976A
CN110668976A CN201911000869.5A CN201911000869A CN110668976A CN 110668976 A CN110668976 A CN 110668976A CN 201911000869 A CN201911000869 A CN 201911000869A CN 110668976 A CN110668976 A CN 110668976A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rivastigmine
reaction
methyl ethyl
acetophenone
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911000869.5A
Other languages
English (en)
Inventor
高国锐
马瑜
吕蒙蒙
杨会乾
杨帆
李朝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Normal University
Original Assignee
Shandong Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Normal University filed Critical Shandong Normal University
Priority to CN201911000869.5A priority Critical patent/CN110668976A/zh
Publication of CN110668976A publication Critical patent/CN110668976A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本公开提供了卡巴拉汀光学异构中间体及(R)‑卡巴拉汀的合成方法，先采用3‑氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮与二苯甲胺在Ir配合物催化下进行不对称还原胺化反应获得卡巴拉汀光学异构中间体，卡巴拉汀光学异构中间体在氢气氛围下，经过金属脱苄催化反应获得化合物3，化合物3与甲醛进行Eschweiler‑Clarke甲基化反应获得(R)‑卡巴拉汀。本公开提供的(R)‑卡巴拉汀的合成方法的合成步骤短、收率高，具有高效、经济实用、环境友好、原子经济性好等优点。

Description

卡巴拉汀光学异构中间体及(R)-卡巴拉汀的合成方法
技术领域
本公开属于医药化工的手性药物合成技术领域，涉及卡巴拉汀光学异构中间体及(R)-卡巴拉汀的合成方法。
背景技术
这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。
阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，简称AD)，是一种致病机制复杂的中枢神经系统变性病，多发于老年时期，临床症状主要为记忆障碍、思维和判断困难、语言能力下降等，同期发生人格异常和明显的生活技能退化。病理特征主要为改变为细胞外老年斑(SP)和神经细胞内神经原纤维缠结(NFT)以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。
瑞士Novartis公司研发的新型抗老年痴呆药物卡巴拉汀(Rivastigmine)，化学名为(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯基酯，是手性胺类药物，具有(S)-和(R)-两种对映异构体结构。它们的化学结构如下：
这种药物可以用于治疗轻、中度阿尔茨海默病痴呆的症状，是目前在临床上应用非常广泛的阿尔茨海默症状改善类药物。它是通过特异性地抑制大脑乙酰胆碱和丁酰胆碱的降解，增加大脑皮质胆碱的水平，从而改善阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。在国内目前仅有Novartis公司的产品销售，但是价格昂贵，现已有国内医药进行仿制工艺研究。根据我国仿制药研究的政策，在仿制研究开发过程中需要进行详细的相关杂质化合物研究，这就包括其异构体(R)-卡巴拉汀，然而购买的价格及其昂贵，这就增加了研究的成本，因此一种高效的(R)-卡巴拉汀的制备方法的开发具有必要性。
然而对于R构型卡巴拉汀的合成，目前极少有文献详细报道：
R构型的卡巴拉汀可以通过直接拆分卡巴拉汀消旋体的方法得到(WO2005061446，GB2203040，US5602176)，理论上拆分的副产物可以得到低光学纯度的R构型的卡巴拉汀，但这些相关专利中均未详细说明再如何得到高光学纯的R构型的卡巴拉汀。然而即使采用拆分的方法可以得到R构型的卡巴拉汀，同时所使用的试剂相对比较便宜，但最高只有50％的收率，这样收率会较低，因此增加了制备成本，同时不利于原子经济性的未来发展需要。
2018年有文献报道了R构型的卡巴拉汀的化学合成方法，研究人员通过酶催化拆分的方法得到可以合成S构型卡巴拉汀的手性羟基中间体副产物，进而得到R构型的卡巴拉汀，但这条合成路线存在合成路线长，总收率低，用到易燃并且高腐蚀性的乙酸酐和甲基磺酰氯这些对环境和操作人员不友好的试剂(Chemistry Select.2018,3,1385)。
Figure BDA0002241260830000021
发明内容
为了解决现有技术的不足，本公开的目的是提供卡巴拉汀光学异构中间体及(R)-卡巴拉汀的合成方法，该(R)-卡巴拉汀的合成方法的合成步骤短、收率高，具有高效、经济实用、环境友好、原子经济性好等优点。
为了实现上述目的，本公开的技术方案为：
一方面，本公开提供了一种卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，由3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮与二苯甲胺在Ir配合物催化下进行不对称还原胺化反应获得；
3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮(化合物1)的化学结构式为：
卡巴拉汀光学异构中间体(化合物2)的化学结构式为：
Figure BDA0002241260830000023
Ir配合物的化学结构式为：
Figure BDA0002241260830000024
另一方面，一种(R)-卡巴拉汀的合成方法，包括上述卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，利用卡巴拉汀光学异构中间体通过以下反应路线获得(R)-卡巴拉汀：
Figure BDA0002241260830000031
本公开的有益效果为：
本公开基于有机金属Ir配合物催化的不对称还原胺化反应原理，进行直接地还原胺化反应后再脱保护得到重要手性中间体的步骤为关键步骤。这个过程以3-羟基苯乙酮为原料，通过缩合反应高产率得到的3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮，以此为底物再与二苯甲胺在Ir配合物催化下进行不对称还原胺化反应得到高对映选择性、高产率的手性胺中间体，再通过脱保护、甲基化反应高对映选择性、高产率得到(R)-卡巴拉汀。这条路线合成步骤短，四步总收率可以达到80％，(R)-卡巴拉汀的对映选择性过量值可以达到98％。
附图说明
构成本公开的一部分的说明书附图用来提供对本公开的进一步理解，本公开的示意性实施例及其说明用于解释本公开，并不构成对本公开的不当限定。
图1为本公开实施例4制备的(R)-卡巴拉汀的1HNMR图谱；
图2为本公开实施例4制备的(R)-卡巴拉汀的HRMS图谱；
图3为本公开实施例4制备的(R)-卡巴拉汀的手性HPLC图谱。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本公开提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本公开的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有制备R构型的卡巴拉汀的方法存在收率低、原子经济性较低的不足，本公开提出了卡巴拉汀光学异构中间体及(R)-卡巴拉汀的合成方法。
本公开的一种典型实施方式，提供了一种卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，由3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮与二苯甲胺在Ir配合物催化下进行不对称还原胺化反应获得；
3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮(化合物1)的化学结构式为：
Figure BDA0002241260830000041
卡巴拉汀光学异构中间体(化合物2)的化学结构式为：
Figure BDA0002241260830000042
Ir配合物的化学结构式为：
本公开通过实验发现，当采用上述Ir配合物使能够制备获得卡巴拉汀光学异构中间体，具有选择性高、产率高等优点。
该实施方式的一种或多种实施例中，不对称还原胺化反应的步骤为：向3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮和二苯甲胺的中添加有机酸、钛酸酯、Ir配合物，在氢气氛围下，加热进行反应。
该系列实施例中，反应体系的溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯或二氯甲烷。
该系列实施例中，反应体系中氢气的压力为1～100个大气压。
该系列实施例中，反应温度为25～100℃，反应时间为1～20h。
该系列实施例中，有机酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸或对硝基苯甲酸。
该系列实施例中，有机酸的添加量为3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮摩尔量的10～100％。
该系列实施例中，钛酸酯为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯或钛酸四异丁酯。
该系列实施例中，钛酸酯的添加量为3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮摩尔量的10～100％。
该实施方式的一种或多种实施例中，3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮和二苯甲胺的摩尔比为1:1～2。
该实施方式的一种或多种实施例中，Ir配合物的添加量为3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮摩尔量的10～100％。
该实施方式的一种或多种实施例中，反应体系中，以3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
为了获得3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮，该实施方式的一种或多种实施例中，提供了3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮的制备方法，将甲乙氨基甲酰氯与3-羟基苯乙酮进行醇解反应获得。
甲乙氨基甲酰氯，又称甲基乙基氨基甲酰氯、N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯等，其CAS号为42252-34-6，化学结构式为
Figure BDA0002241260830000051
3-羟基苯乙酮的CAS号为121-71-1，化学结构式为
Figure BDA0002241260830000052
该系列实施例中，反应溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯或二氯甲烷。
该系列实施例中，甲乙氨基甲酰氯与3-羟基苯乙酮在缚酸剂的作用下进行缩合反应。
所述缚酸剂为弱碱化合物，该系列实施例中，缚酸剂为研细的无水碳酸钾、研细的无水碳酸钠、研细的无水碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺。
该系列实施例中，甲乙氨基甲酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1～3。
该系列实施例中，反应温度为25～100℃，反应时间为1～10h。
该系列实施例中，甲乙氨基甲酰氯与3-羟基苯乙酮的摩尔比为1:1～2。
该系列实施例中，以3-羟基苯乙酮计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
本公开的另一种实施方式，提供了一种(R)-卡巴拉汀的合成方法，包括上述卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，利用卡巴拉汀光学异构中间体通过以下反应路线获得(R)-卡巴拉汀：
Figure BDA0002241260830000053
采用本公开的方法，能够获得(R)-卡巴拉汀，制备方法简单、原子经济性高、产品收率高。
该实施方式的一种或多种实施例中，卡巴拉汀光学异构中间体在氢气氛围下，经过金属脱苄催化反应获得化合物3，化合物3与甲醛进行Eschweiler-Clarke甲基化反应获得(R)-卡巴拉汀。
本公开所述的Eschweiler-Clarke甲基化反应是指伯胺或仲胺用过量甲酸和甲醛处理，得到N-甲基化产物。该反应是一种还原胺化反应，反应到叔胺停止，不再生成季铵盐。
该系列实施例中，金属脱苄催化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
该系列实施例中，金属脱苄催化反应的催化剂为钯碳Pd/C(5％或10％含量)或氢氧化钯碳Pd(OH)2/C(5％或10％含量)。
该系列实施例中，金属脱苄催化反应中，氢气压力为1～100个大气压。
该系列实施例中，金属脱苄催化反应的温度为25～100℃，反应时间为1～20h。
该系列实施例中，金属脱苄催化反应的催化剂的添加量为卡巴拉汀光学异构中间体摩尔量的10～100％。
该系列实施例中，以卡巴拉汀光学异构中间体计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
该系列实施例中，Eschweiler-Clarke甲基化反应的过程为：化合物3与甲醛在取代硼氢化钠的作用下进行还原胺化反应。
该系列实施例中，取代硼氢化钠可以选择三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
该系列实施例中，化合物3与取代硼氢化钠的摩尔比为1:1～10。
该系列实施例中，Eschweiler-Clarke甲基化反应中的溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
该系列实施例中，化合物3与甲醛的摩尔比为1:1～10。
该系列实施例中，以化合物3计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本公开的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本公开的技术方案。
实施例1
(1)N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)的合成：
250mL三口瓶中加入预先处理的100mL无水二氯甲烷，搅拌下依次加入10g3-羟基苯乙酮和15g甲基乙基氨基甲酰氯，再分批加入10g研细的无水碳酸钠，加完后升温至40℃反应至TLC显示3-羟基苯乙酮点基本消失(展开剂：PE/EA＝4/1，反应大约需8小时)，反应液降至室温后过滤，滤液经减压蒸除溶剂后得到浅黄色油状物N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(以3-羟基苯乙酮计，收率99％)。
(2)(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物2)的合成：
25mL单口瓶中加入预先无水处理的10mL二氯甲烷，搅拌下依次加入221mg N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯和240mg二苯甲胺，再加入22mgIr催化剂，然后加入50mg加入三氟乙酸和50mg钛酸四乙酯，反应瓶放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换后充入50个大气压的氢气，升温至50℃搅拌反应20小时，待体系冷却至室温后放出釜中过量气体，反应液先加入饱和碳酸氢钠水溶液后分液，有机相层析纯化得到(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(以化合物1计，收率91％)。
(3)(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物3)的合成：
100mL单口瓶中加入异丙醇50mL，搅拌下依次加入化合物500mg(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯和50mg10％Pd/C，反应瓶放置在高压釜内，密封后对反应体系用氢气置换三次后充入5个大气压的氢气，升温至80℃后搅拌反应8小时，待体系冷却至室温后放出釜中过量气体，硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液经减压蒸除溶剂后得到浅黄色油状(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(以化合物2计，收率96％)。
(4)(R)-卡巴拉汀的合成
25mL单口瓶中加入10m丙酮，再依次加入130mg(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、200μL甲醛水溶液、1gNaBHCN和100mg硫酸镁，室温反应12小时后反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，50mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤液经减压蒸除溶剂后得到油状(R)-卡巴拉汀(以化合物3计，收率90％)。
实施例2
(1)N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)的合成：
250mL三口瓶中加入预先处理的100mL无水甲苯，搅拌下依次加入10g3-羟基苯乙酮和15g甲基乙基氨基甲酰氯，再分批加入10g研细的无水碳酸氢钠，加完后升温至80℃反应至TLC显示3-羟基苯乙酮点基本消失(展开剂：PE/EA＝4/1，反应大约需6小时)，反应液降至室温后过滤，滤液经减压蒸除溶剂后得到浅黄色油状物N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(以3-羟基苯乙酮计，收率98％)。
(2)(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物2)的合成
25mL单口瓶中加入预先无水处理的10mL二氯甲烷，搅拌下依次加入221mg N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯和240mg二苯甲胺，再加入22mgIr催化剂，然后加入50mg乙酸和60mg钛酸四异丙酯，反应瓶放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换后充入40个大气压的氢气，升温至50℃搅拌反应20小时，待体系冷却至室温后放出釜中过量气体，反应液先加入饱和碳酸氢钠水溶液后分液，有机相层析纯化得到(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(以化合物1计，收率89％)。
(3)(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物3)的合成：
100mL单口瓶中加入50mL乙醇，搅拌下依次加入化合物500mg(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯和50mg10％Pd/C，反应瓶放置在高压釜内，密封后对反应体系用氢气置换三次后充入5个大气压的氢气，升温至80℃后搅拌反应8小时，待体系冷却至室温后放出釜中过量气体，硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液经减压蒸除溶剂后得到浅黄色油状(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(以化合物2计，收率98％)。
(4)(R)-卡巴拉汀的合成：
25mL单口瓶中加入10mL乙酸乙酯，再依次加入130mg(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、200μL甲醛水溶液、1gNaBHCN和100mg无水氯化钙，室温反应12小时后反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，50mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤液经减压蒸除溶剂后得到油状(R)-卡巴拉汀(以化合物3计，收率91％)。
实施例3
(1)N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)的合成：
250mL三口瓶中加入预先处理的100mL无水N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入10g3-羟基苯乙酮和15g甲基乙基氨基甲酰氯，再分批加入15g三乙胺，加完后升温至100℃反应至TLC显示3-羟基苯乙酮点基本消失(展开剂：PE/EA＝4/1，反应大约需12小时)，反应液降至室温后过滤，滤液经减压蒸除溶剂后得到浅黄色油状物N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(以3-羟基苯乙酮计，收率96％)。
(2)(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物2)的合成：
25mL单口瓶中加入预先无水处理的10mL二氯甲烷，搅拌下依次加入221mg N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯和240mg二苯甲胺，再加入22mgIr催化剂，然后加入50mg对甲苯磺酸和60mg钛酸四异丁酯，反应瓶放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换后充入60个大气压的氢气，升温至50℃搅拌反应20小时，待体系冷却至室温后放出釜中过量气体，反应液先加入饱和碳酸氢钠水溶液后分液，有机相层析纯化得到(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(以化合物1计，收率89％)。
(3)(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物3)的合成：
100mL单口瓶中加入50mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下依次加入化合物500mg(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯和50mg5％Pd/C，反应瓶放置在高压釜内，密封后对反应体系用氢气置换三次后充入5个大气压的氢气，升温至80℃后搅拌反应8小时，待体系冷却至室温后放出釜中过量气体，硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液经减压蒸除溶剂后得到浅黄色油状(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(以化合物2计，收率95％)。
(4)(R)-卡巴拉汀的合成：
25mL单口瓶中加入10m N,N-二甲基甲酰胺，再依次加入130mg(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、200μL甲醛水溶液、1gNaBH(OAc)3和100mg分子筛，室温反应12小时后反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，50mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤液经减压蒸除溶剂后得到油状(R)-卡巴拉汀(以化合物3计，收率95％)。
实施例4
(1)N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)的合成：
250mL三口瓶中加入预先处理的100mL无水丙酮，搅拌下依次加入10g3-羟基苯乙酮和15g甲基乙基氨基甲酰氯，再分批加入10g研细的无水碳酸钾，加完后升温至60℃反应至TLC显示3-羟基苯乙酮点消失(展开剂：PE/EA＝4/1，反应大约需4小时)，反应液降至室温后过滤，滤液经减压蒸除溶剂后得到浅黄色油状物N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯(以3-羟基苯乙酮计，收率100％)。
(2)(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物2)的合成：
25mL单口瓶中加入预先无水处理的10mL二氯甲烷，搅拌下依次加入221mg N-甲基乙基(3-乙酰基苯基)氨基甲酸酯和240mg二苯甲胺，再加入22mgIr催化剂，再加入50mg加入三氟乙酸和50mg钛酸四异丙酯，反应瓶放置在高压釜内，密封后对反应体系进行氢气置换后充入50个大气压的氢气，升温至50℃搅拌反应20小时，待体系冷却至室温后放出釜中过量气体，反应液先加入饱和碳酸氢钠水溶液后，再用硅藻土过滤去溶液中的微溶物，滤液无水硫酸钠干燥后柱层析纯化得到(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物1计，收率88％)。
(3)(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(化合物3)的合成：
100mL单口瓶中加入甲醇50mL，搅拌下依次加入化合物500mg(R)-3-(1-(苯基氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯和50mg10％Pd(OH)2/C，反应瓶放置在高压釜内，密封后对反应体系用氢气置换三次后充入5个大气压的氢气，升温至60℃后搅拌反应8小时，待体系冷却至室温后放出釜中过量气体，硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，滤液经减压蒸除溶剂后得到浅黄色油状物化合(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(以化合物3计，收率98％)。
(4)(R)-卡巴拉汀的合成：
25mL单口瓶中加入10mL二氯甲烷，再依次加入130mg(R)-3-(1-氨基乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯、200μL甲醛水溶液、1gNaBH(OAc)3和100mg无水硫酸钠，室温反应12小时后反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，50mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，滤液经减压蒸除溶剂后得到油状(R)-卡巴拉汀(以化合物3计，收率92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)(如图1所示)：7.305-7.266(m,1H),7.266-7.067(m,2H),7.016-6.997(m,1H),3.473-3.393(m,2H),3.276-3.226(m,1H),3.056-2.982(m,3H),2.200(s,6H),1.366(d,J＝4.8Hz,3H),1.254-1.184(m,3H)；手性HPLC图谱如图3所示，
Figure BDA0002241260830000101
HRMS(C14H22N2O2，[M+H]+m/z 251.17540)(如图2所示):251.17538。
以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，对于本领域的技术人员来说，本公开可以有各种更改和变化。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，由3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮与二苯甲胺在Ir配合物催化下进行不对称还原胺化反应获得；
所述3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮的化学结构式为：
所述卡巴拉汀光学异构中间体的化学结构式为：
Figure FDA0002241260820000012
Ir配合物的化学结构式为：
2.如权利要求1所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，不对称还原胺化反应的步骤为：向3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮和二苯甲胺的中添加有机酸、钛酸酯、Ir配合物，在氢气氛围下，加热进行反应。
3.如权利要求2所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，反应体系的溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯或二氯甲烷；
或，反应体系中氢气的压力为1～100个大气压；
或，反应温度为25～100℃，反应时间为1～20h；
或，有机酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸或对硝基苯甲酸；
或，有机酸的添加量为3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮摩尔量的10～100％；
或，钛酸酯为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯或钛酸四异丁酯；
或，钛酸酯的添加量为3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮摩尔量的10～100％。
4.如权利要求1所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮和二苯甲胺的摩尔比为1:1～2；
或，Ir配合物的添加量为3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮摩尔量的10～100％；
或，反应体系中，以3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮计，反应液浓度控制在0.01～1.0mol/L。
5.如权利要求1所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，3-氮甲基乙基甲酸酯苯乙酮的制备方法为：将甲乙氨基甲酰氯与3-羟基苯乙酮进行醇解反应获得。
6.如权利要求5所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，其特征是，反应溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯或二氯甲烷；
或，甲乙氨基甲酰氯与3-羟基苯乙酮在缚酸剂的作用下进行缩合反应；
或，缚酸剂为研细的无水碳酸钾、研细的无水碳酸钠、研细的无水碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺；
或，甲乙氨基甲酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1～3；
或，反应温度为25～100℃，反应时间为1～10h；
或，甲乙氨基甲酰氯与3-羟基苯乙酮的摩尔比为1:1～2。
7.一种(R)-卡巴拉汀的合成方法，其特征是，包括权利要求1～6任一所述的卡巴拉汀光学异构中间体的合成方法，利用卡巴拉汀光学异构中间体通过以下反应路线获得(R)-卡巴拉汀：
8.如权利要求7所述的(R)-卡巴拉汀的合成方法，其特征是，卡巴拉汀光学异构中间体在氢气氛围下，经过金属脱苄催化反应获得化合物3，化合物3与甲醛进行Eschweiler-Clarke甲基化反应获得(R)-卡巴拉汀。
9.如权利要求8所述的(R)-卡巴拉汀的合成方法，其特征是，金属脱苄催化反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；
或，金属脱苄催化反应的催化剂为钯碳或氢氧化钯碳；
或，金属脱苄催化反应中，氢气压力为1～100个大气压；
或，金属脱苄催化反应的温度为25～100℃，反应时间为1～20h；
或，金属脱苄催化反应的催化剂的添加量为卡巴拉汀光学异构中间体摩尔量的10～100％。
10.如权利要求8所述的(R)-卡巴拉汀的合成方法，其特征是，Eschweiler-Clarke甲基化反应的过程为：化合物3与甲醛在取代硼氢化钠的作用下进行还原胺化反应；
或，取代硼氢化钠可以选择三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠；
或，化合物3与取代硼氢化钠的摩尔比为1:1～10；
或，Eschweiler-Clarke甲基化反应中的溶剂为甲苯、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；
或，化合物3与甲醛的摩尔比为1:1～10。
CN201911000869.5A 2019-10-21 2019-10-21 卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法 Pending CN110668976A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911000869.5A CN110668976A (zh) 2019-10-21 2019-10-21 卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911000869.5A CN110668976A (zh) 2019-10-21 2019-10-21 卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110668976A true CN110668976A (zh) 2020-01-10

Family

ID=69083250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911000869.5A Pending CN110668976A (zh) 2019-10-21 2019-10-21 卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110668976A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105712812A (zh) * 2016-01-25 2016-06-29 西北农林科技大学 利用不对称还原胺化反应制备的手性β-芳基胺类化合物及其方法
CN108822000A (zh) * 2018-07-25 2018-11-16 山东师范大学 一种还原胺化合成(s)-卡巴拉汀的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105712812A (zh) * 2016-01-25 2016-06-29 西北农林科技大学 利用不对称还原胺化反应制备的手性β-芳基胺类化合物及其方法
CN108822000A (zh) * 2018-07-25 2018-11-16 山东师范大学 一种还原胺化合成(s)-卡巴拉汀的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAO GUORUI等: ""Direct Asymmetric Reductive Amination for the Synthesis of (S)-Rivastigmine"", 《MOLECULES》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0916637B1 (en) Process for preparating optically active compounds
EP1856036B1 (en) An efficient method for preparation of (s)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate
KR100812046B1 (ko) 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법
CN109593055B (zh) 一种布瓦西坦异构体(2s，4s)的制备方法
WO2009064476A1 (en) Preparation of sitagliptin intermediate
CN101454304A (zh) 用于制造苯并吡喃-2-醇衍生物的方法
JP2007508293A (ja) 活性アミン基の存在下におけるｏ−カルバモイル化合物の製造方法
EP1442006B1 (en) Preparation of amphetamines from phenylpropanolamines
KR100704590B1 (ko) (+)-시스-세르트랄린의 신규한 제조 방법
CN108822000A (zh) 一种还原胺化合成(s)-卡巴拉汀的方法
CN109456253B (zh) 一种手性诱导合成(s)-3-(4-溴苯基)-哌啶或其盐的方法
CN110668976A (zh) 卡巴拉汀光学异构中间体及(r)-卡巴拉汀的合成方法
CN107935866B (zh) 盐酸达泊西汀杂质的制备方法
Wu et al. Phenylazoalkanes from reaction of nitrosobenzene with alkylamines
CN110352187A (zh) 烯酰胺方法
KR100743617B1 (ko) 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법
CN107827916B (zh) 一种(r)-(1-氨基-3-甲基)丁基-1-硼酸蒎烷二醇酯的合成方法
JP3440305B2 (ja) ７−（ｎ−置換アミノ）−２−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法
CN115197178B (zh) 一种布立西坦关键中间体的合成方法
RU2712231C1 (ru) Способ получения этамбутола
CN115286504B (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
CN113121388B (zh) 西那卡塞中间体以及盐酸西那卡塞的合成方法
CN110483369B (zh) 合成(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的方法
CN114804989B (zh) 卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用
RU2739376C1 (ru) Способ получения фендилина

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200110