CN105439906A - 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法 - Google Patents

一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105439906A
CN105439906A CN201510895148.0A CN201510895148A CN105439906A CN 105439906 A CN105439906 A CN 105439906A CN 201510895148 A CN201510895148 A CN 201510895148A CN 105439906 A CN105439906 A CN 105439906A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rivastigmine
catalyzer
solvent
acetone
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510895148.0A
Other languages
English (en)
Inventor
芦传有
赵冬艳
范宁
周辉
金连玉
张晓霞
俄丽丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd HAYAO GROUP
Original Assignee
SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd HAYAO GROUP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd HAYAO GROUP filed Critical SANJING PHARMACEUTICAL CO Ltd HAYAO GROUP
Priority to CN201510895148.0A priority Critical patent/CN105439906A/zh
Publication of CN105439906A publication Critical patent/CN105439906A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其步骤如下：⑴将Ⅱ化合物与Ⅲ在无催化剂或有催化剂的适宜溶剂中缩合为Ⅰ,Ⅰ在适宜溶剂中与L-(+)酒石酸成盐得酒石酸卡巴拉汀。其中，R1为H、K、Na，R为Cl、Br、I，CN或SCN。本发明方法具有工艺路线短，反应温和，所用试剂易于回收，收率高等优点，适合工业化生产。

Description

一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法
技术领域
本发明涉及抗老年痴呆药物一种重酒石酸卡巴拉汀制备方法，特别涉及一种高纯度重酒石酸卡巴拉汀制备方法。
背景技术
重酒石酸卡巴拉汀是诺华公司开发的第二代选择作用中枢的、可逆的、长效非竞争性乙酰胆碱酯酶(AchEI)和丁酰胆碱酯酶(BchE)抑制剂，其不仅可用于治疗中、轻度老年痴呆症，而且对晚期重症AD患者疗效更显著，是目前国际普遍认可，评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。但是重酒石酸卡巴拉汀合成成本较高导致市场价格昂贵，因而需不断研究其合成路线的改进，以降低成本。
发明内容：
本发明在申请者结合文献，进行了大量实验的基础上，改进并优化出了一条操作简便，适合我国国情的工业化生产路线，成本较低，收率较高，污染小。
本发明的技术方案是：一种具有如式(I)所示结构的重酒石酸卡巴拉汀((S)-N-ethyl-N-methyl-3–[1-(dimethylamino)ethyl]penylcarbamatehydrogen-(3R,3R)_tartra)的生产工艺，包括以下步骤：
(1)卡巴拉汀的合成：以3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚或其盐与Ⅱ(甲乙氨基甲酰氯)为原料在碱性催化剂或无催化剂作用下成酯缩合成卡巴拉汀((S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯醋)，经过回收溶剂，萃取、洗涤、干燥、蒸馏得黄色油状物(卡巴拉汀)。所述3-(l-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为l:1.05-1:1.2。
(2)重酒石酸卡巴拉汀的合成：将1所得产物于合适溶剂中与L-(+)酒石酸反应、结晶、分离、干燥得重酒石酸卡巴拉汀成品。本步骤所适合溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮等一种或几种混合溶剂。本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果：
(l)本发明为常压反应，设备投资少，操作简便安全。
(2)本发明成本低，原料简单、易得，所用的溶剂都为市售的常规试剂。
(3)本发明对环境友好、污染少，三废处理负担明显减小，达到了清洁生产的要求，有利于大规模工业化生产。
(4)本发明反应工艺难度低，操作简便，产物与未反应的原料分离容易，用简单的萃取分离就可分开。
(5)本发明经济性好，反应选择性高，反应副产物少，回收产率好，两步收率为87％。本发明操作简便安全，反应终了未反应的原料易分离回收和循环利用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的介绍，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)在三口烧瓶中加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(19.8g，0.12mol)与250ml吡啶，加入甲乙氨基甲酰氯(15.9g，0.13mol)，减压回流3h，真空度控制0.06MPa-0.08MPa，温度60℃-75℃，回收吡啶后，加100ml异丙醚提取，0.lmol/LNaOH溶液洗涤、水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去异并醚，真空干燥后，得黄色液体卡巴拉汀游离碱29.2g，收率97.5％。
(2)将1所得产物溶于180ml1.2-丙二醇，加入L-(+)酒石酸(18g，0.12mol)，加热90℃搅拌，待反应液澄明后，于搅拌下自然降温至室温，析出产品，抽滤，干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品42.5g，收率91％。
实施例2
(1)在三口烧瓶中加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(19.8g，0.12mol)与丙酮130ml，加入4.5g无水碳酸钠活化一定时间，加入甲乙氨基甲酰氯(15.9g，0.13mol)，反应8小时，回收丙酮后，加二氯甲烷110ml和水150ml，用盐酸调pH至3,萃取，弃去有机相，水层加入150ml二氯甲烷，加入浓氨水调pH至10，分出水层，100mi水洗有机相，分出二氯甲烷层减压蒸干溶剂，得黄色液体卡巴拉汀游离碱29.3g，收率97.6％。
(2)将1所得产物溶于200ml异丙醇，加入L-(+)酒石酸(18g，0.12mol)，加热回流，待反应液澄明后，于搅拌自然降至室温，分离干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品41.3g，88.2％。
实施例3
(1)在三口烧瓶中加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚钾(19.8g，0.12mol)与四氢呋喃130ml，加入甲乙氨基甲酰溴(15.9g，0.13mol)，50℃反应1小时，回收溶剂后，加乙酸乙酯110ml和水150ml，用盐酸调pH至3,萃取，弃去有机相，水层加入150ml乙酸乙酯，加入浓氨水调pH至10，分出水层，100ml水洗有机相，分出乙酸乙酯层减压蒸干溶剂，得黄色液体卡巴拉汀游离碱28.9g，收率96.3％。
(2)将1所得产物溶于200ml异丙醇，加入L-(+)酒石酸(18g，0.12mol)，加热回流，待反应液澄明后，于搅拌自然降至室温，分离干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品40.6g，87.8％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种重酒石酸的制备方法，其步骤如下：
⑴将3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚或其盐(Ⅱ)加入适宜溶剂，在不加催化剂或加入碱性催化剂条件下，加入Ⅲ甲乙氨基甲酰化物，于适宜温度下反应适当时间，进行后处理，制得黄色油状物卡巴拉汀(Ⅰ)。
⑵将步骤(1)所得产物与适宜溶剂中与L-(+)-酒石酸反应，得重酒石酸卡巴拉汀(Ⅳ)。
2.根据权利要求1所述的卡巴拉汀制备方法，所加入Ⅱ的R1基团为H、K、Na，Ⅲ的R基团为Cl、Br、I，CN或SCN，所使用催化剂为NaH，KH、NaOH、KOH，碳酸盐，碳酸氢盐。
3.根据权利要求1所述步骤(1)所使用溶剂为丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，吡啶，二甲基吡啶，二甲基氨基吡啶，甲酰胺类等中的一种或几种。步骤(2)结晶时使用溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正丙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮，乙二醇，1,2丙二醇，1,3-丙二醇等溶剂的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的步骤(1)反应条件为常温至120℃，Ⅱ与Ⅲ的摩尔比为1:1.05-1:1.2；步骤(2)反应温度为50-110℃。
5.根据权利要求1所述的当R1基团为H时，使用吡啶，二甲基氨基吡啶，甲酰胺类时可不用催化剂，使用丙酮、二氯甲烷，四氢呋喃时必须用碱性催化剂；当R1为K，Na时可不用催化剂或使用碱性催化剂。
CN201510895148.0A 2015-12-08 2015-12-08 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法 Pending CN105439906A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510895148.0A CN105439906A (zh) 2015-12-08 2015-12-08 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510895148.0A CN105439906A (zh) 2015-12-08 2015-12-08 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105439906A true CN105439906A (zh) 2016-03-30

Family

ID=55550608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510895148.0A Pending CN105439906A (zh) 2015-12-08 2015-12-08 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105439906A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004003771A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Qualcomm Incorporated Data channel resource optimization for devices in a network
WO2006048720A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Emcure Pharmaceuticals Limited An efficient method for preparation of (s)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate
WO2006068386A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Dong Kook Pharm. Co., Ltd Synthetic method of phenylcarbamate derivative
CN100391938C (zh) * 2005-09-02 2008-06-04 上海奥博生物医药技术有限公司 (s)-n-乙基-n-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯(ⅰ)及其酒石酸盐(ⅱ)的制备方法
CN101580482A (zh) * 2009-05-27 2009-11-18 沈阳药科大学 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用
CN102786441A (zh) * 2011-05-18 2012-11-21 浙江海正药业股份有限公司 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法
CN104072391A (zh) * 2014-07-18 2014-10-01 四川新斯顿制药有限责任公司 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004003771A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Qualcomm Incorporated Data channel resource optimization for devices in a network
WO2006048720A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Emcure Pharmaceuticals Limited An efficient method for preparation of (s)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate
WO2006068386A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Dong Kook Pharm. Co., Ltd Synthetic method of phenylcarbamate derivative
CN100391938C (zh) * 2005-09-02 2008-06-04 上海奥博生物医药技术有限公司 (s)-n-乙基-n-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯(ⅰ)及其酒石酸盐(ⅱ)的制备方法
CN101580482A (zh) * 2009-05-27 2009-11-18 沈阳药科大学 一种重酒石酸盐卡巴拉汀的制备方法和应用
CN102786441A (zh) * 2011-05-18 2012-11-21 浙江海正药业股份有限公司 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法
CN104072391A (zh) * 2014-07-18 2014-10-01 四川新斯顿制药有限责任公司 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REDDY VAJRALA V等: "An Improved Process for the Production of Rivastigmine Tartrate, a Cholinesterase Inhibitor", 《LETTERS IN ORGANIC CHEMISTRY》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107253912B (zh) 氰氟草酯的合成方法
CN109867673B (zh) 一种合成帕布昔利布的方法
CN112047883A (zh) 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法
CN103361388B (zh) L-环状烷基氨基酸的合成方法及具有其的药物组合物
CN109354580B (zh) 一种盐酸多奈哌齐的制备方法
CN111170846B (zh) 一种制备3,3-二甲基-2-氧-丁酸的方法
CN113336764B (zh) 一类具有轴手性的联吡啶类配体及其合成方法
CN107176906A (zh) 一种取代茚酮的合成方法
CN104230743B (zh) 一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法
CN105439906A (zh) 一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法
CN102898333A (zh) 一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法
CN106496099B (zh) 2-[(2r,6s)-6-[(2s)-2-羟基-2-苯乙基]-1-甲基哌啶]-1-苯乙酮的合成方法
CN101709055A (zh) 离子液体的合成制备方法
CN104370953B (zh) 一种(r)‑叔丁基二甲基硅氧基‑戊二酸单酯的制备方法
CN101481334B (zh) 一种适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法
CN111320570B (zh) 一种兰索拉唑关键中间体的制备方法
CN110128284B (zh) 一种2-氨基-3-联苯基丙酸的制备方法
CN110128298B (zh) 一种沙库巴曲中间体的合成方法
CN110724098A (zh) 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法
CN112759563B (zh) 1-环己基-2-(吗啉乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐的制备方法
CN113233972B (zh) (r)-2-苄氧基丙酸及其中间体的合成方法
CN114539081B (zh) 一种利用n,n-二丁基乙醇胺分离提纯甘氨酸的方法
CN113336636B (zh) 一种高收率的dl-扁桃酸的合成工艺
CN113880803A (zh) 一种xpo-1抑制剂的制备方法
CN107709313A (zh) 一种制备三苯甲基坎地沙坦的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160330

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication