CN103664703A - 一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，步骤如下：以间羟基苯乙酮为原料，经过与盐酸羟胺成肟反应，然后用催化剂催化还原3-羟基苯乙酮肟得3-(1-氨基乙基)苯酚；然后进行N-甲基化反应得到3-(1-（二甲基氨基)乙基）苯酚，再和甲乙氨基甲酰氯反应成酯，即得外消旋的卡巴拉汀；通过DDTA拆分，再与酒石酸成盐得酒石酸卡巴拉汀。本发明相对于其他工艺具有收率高，污染小，操作简单等特点，适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺。
背景技术
酒石酸卡巴拉汀（Rivastigmine Tartrate），化学名（S）-N-ethyl-N-methyl-3-(1-（dimethylamino）ethyl)penyl carbamatehydrogen-(2R,3R)-tartrate.又名艾斯能，是由瑞士Novartis公司独家研制开发的资料老年痴呆的药物。
属于第3代改善胆碱系统功能药物,是选择性作用于大脑的氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂和丁酰胆碱酯酶(BuchE)抑制剂.于1997年在瑞士首先上市,后在美国、加拿大、中国等许多国家上市.现已成为治疗老年痴呆症的主要药物之一。
发明内容
本发明的主要涉及一种新的合成酒石酸卡巴拉汀的工艺。本发明相对于其他工艺收率更高，污染更小，操作简单，成本较低。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，包括以下步骤：
步骤（1），以间羟基苯乙酮为原料，经过与盐酸羟胺成肟反应，然后用Al-Ni合金催化还原3-羟基苯乙酮肟得中间体Ⅰ：3-(1-氨基乙基)苯酚。
步骤（2），将步骤（1）所得的中间体Ⅰ进行N-甲基化反应得到中间体Ⅱ：3-(1-(二甲基氨基)乙基）苯酚。
步骤（3），将中间体Ⅱ和甲乙氨基甲酰氯反应成酯即得外消旋的卡巴拉汀。
步骤（4），将外消旋卡巴拉汀经DDTA拆分，再与酒石酸成盐得酒石酸卡巴拉汀。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：1）经过与盐酸羟胺成肟再催化还原生成3-（1-氨基乙基）苯酚使收率提高了14%左右。2）进行N-甲基化反应，使甲基化更完全，提高了收率，使产品纯度更高。3）通过中间体Ⅱ直接与甲乙氨基甲酰氯成酯合成卡巴拉汀，使操作更为简便，适合工业生产，并且不产生有毒有害气体。
附图说明：
图1－卡巴拉汀高效液相色谱测试结果。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。
在本发明的一个具体的实施方案中，步骤（1）的制备过程是：将间羟基苯乙酮和盐酸羟胺溶于低分子醇中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌回流反应，10－40分钟，冷却至20℃，加入水、Al-Ni反应0.5－2小时，过滤收集滤液，调节pH至1～2，滤除析出的无机盐，将滤液旋转蒸发除去乙醇，水溶液再用乙醚洗涤，调节pH至8～9，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机层，浓缩至干得到3-(1-氨基乙基)苯酚。优选的，第一次调节pH用氢氧化钠水溶液，第二次用碳酸氢钠。优选的，乙酸乙酯萃取液，加入无水硫酸钠干燥脱水处理后，再浓缩至干。
实施例1中间体Ⅰ：3-（1-氨基乙基）苯酚的合成
在三口瓶中加入10g间羟基苯乙酮与10g盐酸羟胺，再加入200ml乙醇、100ml30%氢氧化钠水溶液，搅拌下加热回流0.5小时，停止加热，冷却至20℃以下，加入100ml水，15gAl-Ni合金，反应1小时，滤去固体，在反应液中加入175ml浓盐酸调节pH至1，无机盐析出，滤去盐，液体旋转蒸除乙醇，水溶液再用乙醚洗涤，再用碳酸氢钠调节pH至9左右，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得6g浅黄色固体3-(1-氨基乙基)苯酚。
在本发明的一个具体的实施方案中，步骤（2）的制备过程是：将3-（1-氨基乙基）苯酚溶于甲酸，加入甲醛，回流反应1～2小时，加入水，用碳酸氢钠调节pH至8～9，加入乙酸乙酯萃取，浓缩至干，得到浅黄色固体3-(1-(二甲基氨基)乙基苯酚。优选的，乙酸乙酯萃取液先用饱和食盐水洗涤处理，再用无水硫酸钠脱水处理后，再浓缩至干。进一步，还可以用其它的低分子酯试剂进行萃取处理。
实施例2中间体Ⅱ：3-(1-(二甲基氨基)乙基）苯酚的合成
将3-（1-氨基乙基）苯酚3.5g溶于14ml甲酸，加入6ml37%的甲醛溶液，搅拌下加热回流2小时，将反应液倒入100ml水中，加入碳酸氢钠调节pH至9左右，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得浅黄色固体3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚1.26g
在本发明的一个具体的实施方案中，步骤（3）的反应是：将3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚和甲乙氨基甲酰氯在四氢呋喃（THF）中，室温搅拌反应1～2小时，回收THF，加入乙醚或其他低分子醚提取，用氢氧化钠溶液洗涤提取液，真空干燥提取液，得到黄色液体。实施例3卡巴拉汀外消旋的合成
在50ml烧瓶中加入3-（1-（二甲基氨基）乙基）苯酚1.65g，60w%的NaH0.42g，THF15ml，充分混合后，加入甲乙氨基甲酰氯1.28g，室温下搅拌2小时，回收THF后，加入乙醚提取，0.1mol/L NaOH溶液洗涤，蒸去乙醚，真空干燥的黄色液体。
旋光度[α]D 20＝+79.2°(c=1,乙醇)
实施例4外消旋的卡巴拉汀的拆分
在100ml烧瓶中加入40ml的甲醇/水（2:1）和外消旋的卡巴拉汀4g，D-（+）-对甲基二苯甲酰酒石酸6.2g，加热回流使其溶解，冷却后析出白色晶体。重复结晶三次得到卡巴拉汀的DTTA盐3.3g
实施例5酒石酸卡巴拉汀的合成
将卡巴拉汀DTTA盐3g溶于6ml二氯甲烷，加入1mol/L的NaOH溶液15ml，剧烈振荡萃取，二氯甲烷层用9ml水洗涤2次后加入无水硫酸镁干燥，旋干。得卡巴拉汀游离碱0.89g。将此游离碱和酒石酸0.54g加热溶于20ml乙醇中。搅拌至溶清后，加入250ml乙酸乙酯，析出沉淀。混合物冷却至5℃抽滤，干燥的酒石酸卡巴拉汀0.95g。
测试例
取实施例4所得卡巴拉汀，加流动相制成每1ml中含有酒石酸卡巴拉汀0.25mg的供试品溶液和每1ml中含酒石酸卡巴拉汀0.5ug的自身对照溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲酸水溶液（取0.41ml溶入1000ml水）-甲醇（40:60）为流动相，检测波长为289nm，流速1ml/min，柱温40℃，理论板数按酒石酸卡巴拉汀计算应不低于3000。取自身对照溶液20ul注入色谱仪，调节检验灵敏度，使主成份色谱峰高度达满量程的20-25%；再精密量取供试品溶液20ul进样，记录色谱图至主成份峰保留时间的3.0倍，供试品溶液的色谱图如显杂质峰，单个杂质峰面积不得大于自身对照溶液主峰面积的0.5倍（0.1%），各杂质峰面积综合不得大于自身对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3%），结果见图1。
Claims (4)
1.一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺，包括以下步骤：
步骤（1），以间羟基苯乙酮为原料，经过与盐酸羟胺成肟反应，然后用催化剂催化还原3-羟基苯乙酮肟得中间体Ⅰ：3-(1-氨基乙基)苯酚；
步骤（2），将步骤（1）所得的中间体Ⅰ进行N-甲基化反应得到中间体Ⅱ：3-(1-(二甲基氨基)乙基）苯酚；
步骤（3），将中间体Ⅱ和甲乙氨基甲酰氯反应成酯，即得外消旋的卡巴拉汀；
步骤（4），将外消旋卡巴拉汀经DDTA拆分，再与酒石酸成盐得酒石酸卡巴拉汀。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）以间羟基苯乙酮和盐酸羟基胺通过成肟反应，再经催化剂催化还原得3-（1-氨基乙基）苯酚。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所用的催化剂为Al-Ni合金。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）是以甲酸为溶剂，将甲醛和中间体Ⅰ：3-(1-氨基乙基)苯酚进行反应。
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