CN102617403A - 抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法 - Google Patents
抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102617403A CN102617403A CN2012100608588A CN201210060858A CN102617403A CN 102617403 A CN102617403 A CN 102617403A CN 2012100608588 A CN2012100608588 A CN 2012100608588A CN 201210060858 A CN201210060858 A CN 201210060858A CN 102617403 A CN102617403 A CN 102617403A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- rivastigmine
- raceme
- organic solvent
- add
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 3-Ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=CC(O)=C1 HMNKTRSOROOSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 1L-O1-methyl-muco-inositol Natural products COC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 claims description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical group CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 12
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000021944 Butyrylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 LUJMEECXHPYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 2-acetyloxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC(=O)OCC[N+](C)(C)C GGRLKHMFMUXIOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种抗老年痴呆药物卡巴拉汀的合成方法，属于药物化学技术领域。该合成方法以间乙基苯酚为原料，经三步反应得到卡巴拉汀消旋体。本发明原料易得，反应步骤少，操作简单安全，且对环境友好，污染少，有利于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗老年痴呆药物卡巴拉汀的制备方法。
背景技术
卡巴拉汀，通用名为利斯的明，市售药物一般为卡巴拉汀的重酒石酸盐，是乙酰胆碱酶抑制剂，用于中轻度阿兹海默病的治疗。利斯的明的氨基甲酸酯结构可以与胆碱酯酶的活性部位进行结合，抑制胆碱酯酶水解胆碱能神经末梢所释放的乙酰胆碱，从而提高靶组织中的乙酰胆碱水平，改善患者的记忆、认知和行为能力。并且，利斯的明本身不会破坏胆碱酯酶，只是暂时的和酶的活性位点结合使酶的活性受到暂时的抑制，因此是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂。利斯的明口服给药后吸收迅速完全，血浆蛋白结合力较弱，分子量相对较小，容易通过血脑屏障，能够选择性抑制海马与大脑皮层中的胆碱酯酶，具有较高的脑选择性。代谢产物主要通过肾脏排泄，极少量通过粪便排泄，并且细胞色素P-450同工酶不参与利斯的明的代谢，因此无肝脏毒性。目前报道的利斯的明的合成方法主要包括以下几种：
1、以间羟基苯乙酮为原料，经还原氨化，二甲基化，成酯，再经D-酒石酸拆分得到（S）-异构体（化学试剂, 2009,37(07): 511-514）。
2、以间羟基苯乙酮为原料，先酯化后再上二甲胺（WO2005061446A2）。
3、以间羟基苯乙酮为原料，直接二甲基化，然后酯化，转化为最终产物（WO2007026343）。
4、以间甲氧基苯乙酮为起始原料，先还原氨化，再进行转化（中国医药工业杂志, 2007,38(05): 327-329）。
5、以间甲氧基苯乙酮为起始原料，先经直接二甲胺化，再转化为最终产物（US20060122417）.
6、以间甲氧基苯乙酮为起始原料，先还原为醇，再转化为最终产物（中国药物化学杂志, 2010,20(02): 102-105）。
7、以间甲氧基苯乙酮为起始原料，先拆分后成酯，转化为最终产物（CN101580482A）。
8、以（S）-3-[(1-二甲氨基)-乙基]苯酚为原料，经一步反应直接得到目标产物（CN1486973A）。
上述九种方法均存在产率低，操作复杂，成本太高等弊端，不适合工业化生产。目前急需探讨卡巴拉汀消旋体的制备新方法，以有利于工业化生产，满足市场需求。
发明内容
本发明目的在于提供一种产率高、生产成本低、有利于工业化生产的以间乙基苯酚为起始原料制备卡巴拉汀消旋体的新方法。
为实现本发明目的，本发明制备卡巴拉汀路线如下所示：
具体通过如下步骤实现：
（1）将间乙基苯酚溶于有机溶剂中，在无机碱性化合物作用下和化合物2反应，经过后处理得到化合物3；
（2）将化合物3溶于有机溶剂中，加入溴代试剂和引化剂，引化剂分批加入，得到化合物4；
（3）将化合物4溶于有机溶剂中，加入二甲胺盐酸盐和无机碱性化合物进行反应，得到卡巴拉汀的消旋体化合物5。
步骤（1）中，所用的无机碱性化合物为无水碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，优选无水碳酸钾；所述的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺（DMF），乙酸乙酯，优选丙酮；投料摩尔比为化合物1：化合物2：无机碱性化合物=1:1~3:1~4。
步骤（2）中，溴代试剂优选N-溴代丁二酰亚胺（NBS）；引化剂为偶氮二异丁腈（AIBN）或过氧化苯甲酰（BPO），优选BOP；投料摩尔比为化合物3：溴代试剂：引化剂=1:1~3.5:0.01~0.2；所述的有机溶剂为四氯化碳，氯仿，二氯化碳，环己烷；优选如下条件：有机溶剂选用环己烷；40-70℃时加入NBS和BPO，然后升温到80~100℃回流，BPO之后每隔二十分钟后加入一次BPO，BPO共分三次加完，NBS加入量为化合物3的2倍量。
步骤（3）中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺（DMF）
，丙酮，优选溶剂为DMF；所用的无机碱性化合物为无水碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，优选无水碳酸钠；投料摩尔比为化合物4：二甲胺盐酸盐：无机碱性化合物=1:1~3:1~3；反应温度为10~40℃，优选30℃。
步骤（3）还可以采用如下方法：将化合物4溶于有机溶剂中，加入33%二甲胺水溶液进行反应，得到卡巴拉汀的消旋体化合物5；所述的有机溶剂为甲苯，二氧六环，四氢呋喃，优选甲苯；二甲胺水溶液用量是化合物4摩尔量的10倍-100倍；反应温度为60~90℃，优选75℃。
本发明具有以下优点：
1、合成路线新颖，路线短，只需三步就能得到最终产物；
2、起始原料和所用试剂均简单易得，成本低；
3、溴代时避免了有毒有害溶剂如四氯化碳的使用，选用对环境友好环己烷；
4、各步反应收率高，不需要使用特殊设备，操作简单，且有利于工业化生产和推广应用。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但以下实例仅用于更具体的说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明技术方案的限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的的技术方案。即以下实例所采用的温度和试剂，均可用上文所述的相应温度和试剂进行替代。
实施例1
1、化合物3的制备
将间乙基苯酚（12.2 g，0.1 mol）加入到130 ml丙酮中，再加入碳酸钾（41.5 g，0.3 mol）搅拌20 min后，滴加化合物2（12.5 ml，0.105 mol），回流7小时。冷至室温，抽滤后旋蒸干丙酮，加30 ml乙酸乙酯，，冰浴下加水20 ml，分层后水层用乙酸乙酯萃取2次，合并酯层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物3（19.706 g），收率95.1%。
IR (KBr,cm-1) : 3433, 2968, 2934, 1724, 1478, 1399, 1236, 1164.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 – 6.86 (m, 3H), 3.52 – 3.33 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (m, 6H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.58, 151.45, 145.59, 128.91, 124.63, 121.07, 118.86, 43.95, 34.13, 33.69, 28.56, 15.23, 13.13, 12.40.
2、化合物4的制备
将化合物3（2 g，9.66 mmol）溶于40 ml环己烷中，60℃时加入NBS（3.44 g，19.32 mmol）和过氧化苯甲酰（80 mg，0.33 mmol），升温至85℃，之后每隔20 min加一次过氧化苯甲酰（80 mg，0.33 mmol），过氧化苯甲酰分三次加完。回流三个小时后，停止反应，旋干，加乙酸乙酯溶解，然后依次用水、饱和氯化钠溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经柱层析得化合物4（2.1 g）。收率76%。
IR（KBr,cm-1）：3431, 2974, 2933, 1722, 1478, 1399, 1235, 1163.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 – 7.12 (m, 3H), 7.11 – 6.97 (m, 1H), 5.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (m, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.22, 151.50, 144.43, 129.37, 123.49, 121.74, 120.22, 48.67, 44.05, 34.21, 33.77, 26.67, 13.19, 12.42.
3、化合物5的制备
将化合物4（6.6 g，0.023 mol）溶于60 ml DMF中，加入无水碳酸钠（3.669 g，0.035 mol）和二甲胺盐酸盐（2.807 g，0.035 mol），常温反应7小时。旋蒸回收DMF，分别加入20 ml乙酸乙酯和水，分层，水层用20 ml乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，得化合物5（5.089 g）。收率88%。
IR（KBr, cm-1）：3428, 2975, 2817, 2769, 1725, 1456, 1399, 1229, 1165.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m 1H), 7.18 – 6.95 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.03 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 – 1.13 (m, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.60, 151.48, 145.62, 128.87, 124.23, 120.69, 120.26, 65.60, 44.00, 43.17, 34.19, 33.75, 29.67, 20.04, 13.20, 12.46.
实施例2
1、化合物3的制备
将间乙基苯酚（12.2 g，0.1 mol）加入到130 ml丙酮中，再加入碳酸钠（15.2 g，0.3mol）搅拌20 min后，滴加化合物2（12.5 ml，0.105 mol），回流7小时。冷至室温，抽滤后旋蒸干丙酮，加30 ml乙酸乙酯，，冰浴下加水20 ml，分层后水层用乙酸乙酯萃取2次，合并酯层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物3（19.006 g），收率91.8%。
2、化合物4的制备
将化合物3（2 g，9.66 mmol）溶于40 ml环己烷中，60℃时加入NBS（3.44 g，19.32 mmol）和 AIBN（80 mg，0.48 mmol），升温至85℃，之后每隔20 min加一次AIBN（80 mg，0.48 mmol），AIBN分三次加完。回流三个小时后，停止反应，旋干，加乙酸乙酯溶解，然后依次用水、饱和氯化钠溶液洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后经柱层析得化合物4（2.0 g）。收率75%。
3、化合物5的制备
将化合物4（6.6 g，0.023 mol）溶于50 ml甲苯中，然后加入100 ml 33%的二甲胺水溶液（62 g，0.46 mol），75℃反应2小时。反应结束后分出甲苯层，水层用甲苯洗两次，合并有机相，调pH至1~2，搅拌20分钟后分出水层，调水层pH至12~13，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，分别用水、饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物5（5.089 g）。收率88%。
Claims (9)
1.一种抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，该方法通过下列步骤实现：
（1）将间乙基苯酚溶于有机溶剂中，在无机碱性化合物作用下和化合物2反应，经过后处理得到化合物3；
（2）将化合物3溶于有机溶剂中，加入溴代试剂和引化剂，引化剂分批加入，得到化合物4；所用引化剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；溴代试剂选N-溴代丁二酰亚胺；
（3）将化合物4溶于有机溶剂中，加入二甲胺盐酸盐和无机碱性化合物进行反应，得到卡巴拉汀的消旋体化合物5。
2.根据权利要求1所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤（1）、步骤（3）反应所用的无机碱性化合物为无水碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾。
3.根据权利要求1所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤（1）中投料摩尔比为化合物1：化合物2：无机碱性化合物=1:1-3:1-4。
4.根据权利要求1所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤（1）反应温度为40-70℃；步骤（3）中反应时的温度为10-40℃。
5.根据权利要求1所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤（1）所用的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯；步骤（2）所用的有机溶剂为四氯化碳，氯仿，二氯化碳，环己烷；步骤（3）所用的有机溶剂为乙酸乙酯，甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮。
6.根据权利要求1所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，反应投料摩尔比为化合物3：溴代试剂：引化剂=1:1-3.5:0.01-0.2。
7.根据权利要求1所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤（2）优选如下条件：有机溶剂选用环己烷；40-70℃时加入N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰，然后升温到80-100℃回流，之后每隔二十分钟后加入过氧化苯甲酰，过氧化苯甲酰共分三次加完。
8.根据权利要求1所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤（3）中投料摩尔比为化合物4：二甲胺盐酸盐：无机碱性化合物=1:1-3:1-3。
9.一种抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤（1）、（2）如权利要求1所述，步骤（3）采用如下方法：将化合物4溶于有机溶剂中，加入二甲胺水溶液进行反应，得到卡巴拉汀的消旋体化合物5；所述的有机溶剂为甲苯，二氧六环，四氢呋喃；反应温度为60-90℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201210060858 CN102617403B (zh) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201210060858 CN102617403B (zh) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102617403A true CN102617403A (zh) | 2012-08-01 |
| CN102617403B CN102617403B (zh) | 2013-08-07 |
Family
ID=46557670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201210060858 Expired - Fee Related CN102617403B (zh) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102617403B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664702A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-03-26 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种卡巴拉汀的生产工艺 |
| CN103664703A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-03-26 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005061446A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Generics [Uk] Limited | Processes for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates |
-
2012
- 2012-03-09 CN CN 201210060858 patent/CN102617403B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005061446A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Generics [Uk] Limited | Processes for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| XIANG-DONG HU,ET AL: "Total Synthesis of (±)-Galanthamine", 《ORGANIC LETTERS》 * |
| 龙湘俊 等: "酒石酸卡巴拉汀的合成研究进展", 《中南药学》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664702A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-03-26 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种卡巴拉汀的生产工艺 |
| CN103664703A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-03-26 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种酒石酸卡巴拉汀的合成工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102617403B (zh) | 2013-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103333942B (zh) | 左旋吡喹酮的合成方法 | |
| CN112608357B (zh) | 一种抗病毒药物Molnupiravir的制备方法 | |
| Joannesse et al. | Isothiourea‐Catalyzed Enantioselective Carboxy Group Transfer | |
| Grabner et al. | A chemo-enzymatic tandem reaction in a mixture of deep eutectic solvent and water in continuous flow | |
| CN103351391A (zh) | 作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物，以及它们的用途 | |
| CN102002021A (zh) | 一种瑞格列奈的新合成方法 | |
| CN102351720A (zh) | 一种简易高效的氨溴素合成方法 | |
| CN101573330A (zh) | 放射性卤素标记的有机化合物的前体化合物的制备方法 | |
| CN102617403B (zh) | 抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法 | |
| CN109232311A (zh) | 一种绿色高效的普瑞巴林合成方法 | |
| CN102351790B (zh) | 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法 | |
| CN106349141B (zh) | 多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103232398B (zh) | 一种瑞舒伐他汀氨基酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN101402573B (zh) | 双羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用 | |
| CN103086907B (zh) | 一种醋氯芬酸的制备方法 | |
| CN109574830B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101812071A (zh) | 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法 | |
| CN103044467A (zh) | 一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法 | |
| CN101844997B (zh) | 4-二甲氨基吡啶催化酯化合成贝诺酯的方法 | |
| WO2009087650A2 (en) | A novel process for synthesis of pregabalin from substituted cyclopropane intermediate and a process for enzymatic resolution of racemic pregabalin | |
| CN101088986B (zh) | 一种合成甲霜灵的方法 | |
| CN104370953A (zh) | 一种(r)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法 | |
| CN105037245A (zh) | 一种沙格列汀中间体的制备方法 | |
| CN107304171A (zh) | 一种奥司他韦的合成方法 | |
| CN105859648B (zh) | 一种制备帕拉米韦中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130807 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |