CN101573330A - 放射性卤素标记的有机化合物的前体化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于制备放射性氟－标记的氨基酸化合物的标记前体的制备方法。在向FACBC的顺式和反式的混合物中引入离去基团的反应步骤中，使反应体系中存在碱，以产生不与碱具有反应性并且高稳定的顺式－离去基团加成物和能与碱反应形成水溶性化合物的反式－离去基团加成物。通过使用利用溶解性差异的精制方法，可以选择性地分离顺式－离去基团加成物。该碱可以是具有1－10个碳原子的直链或支链的伯至叔烷胺，具有2－20个碳原子的包含氮的杂环化合物以及具有2－20个碳原子的包含氮的杂芳香族化合物。

Description

放射性卤素标记的有机化合物的前体化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备有机化合物的方法，所述有机化合物可适用于制备放射性卤素标记的有机化合物，而该有机化合物是用于正电子发射断层扫描术(PET)的制剂的有效成分。
背景技术
核医学检查能通过给人体静脉内施用包含用特定放射性同位素标记的化合物作为有效成分的制剂(下文称作“放射性药物”)并检测该化合物发出的放射线，然后将从该放射线中获得的信息成像来诊断。核医学检查在很多疾病包括心脏疾病和癌症的诊断中是有效的，其特征在于，与其他检查技术相比，其不仅对于疾病有高特异性和灵敏性，而且还有提供损伤功能的信息的优点。
此外，当必要时，通过标记未标记的化合物(下文称作“标记前体”)，进行制剂化操作例如精制来制备放射性药物。因此，对于合成有效成分而言，标记前体作为原料是非常重要的，需要低成本地制备大量的标记前体的方法来开发放射性药物。
近来，作为一种新的放射性药物，研究和开发了[18F]1-氨基-3-氟环丁烷甲酸(下文称作[18F]-FACBC)。[18F]-FACBC有望发展成为一种肿瘤诊断剂，因为据称它具有下列性质：其通过氨基酸转运体被吸收到细胞中并被大量吸收到增殖性高且在蛋白质合成中具有活性的肿瘤细胞中。
已知[18F]-FACBC存在不同立体异构体的化合物，称作顺式(syn)和反式(anti)(下文称作顺式-[18F]-FACBC或反式-[18F]-FACBC)。由于立体异构体通常物理和化学性质均不同，在发展成为药物时顺式-[18F]-FACBC和反式-[18F]-FACBC被定义为不同的化合物。因此，当[18F]-FACBC用作药物的有效成分时，该药物必须具有包含基本上为立体异构体的其中之一的组成。
另一方面，制备低成本和大量的标记化合物的方法对于[18F]-FACBC是重要的。一般而言，作为用18F标记的放射性化合物的标记前体，要使用其中在用18F的标记位点引入离去基团例如三氟甲磺酸根的化合物，而且这些化合物一般如下制备。首先，合成在该放射性化合物的18F位被OH基团取代的化合物。然后，将离去基团例如三氟甲磺酸根引入到OH基团，如果必要还引入保护基。用于[18F]-FACBC的标记前体的相同的合成方法已经被公开(专利文献1)。
另外，对于[18F]-FACBC，在引入18F的步骤中会发生立体倒位。因此，例如，在用于合成反式-[18F]-FACBC的标记前体的合成中，必然会合成出在与18F位相对的顺式-位引入了OH基团的化合物。类似地，在用于合成顺式-[18F]-FACBC的标记前体的合成中，也必然会合成出在反式-位引入了OH基团的化合物。
为了简便，下文简写表示各化合物。如果需要，表示立体异构性的顺式-或反式术语-为前缀，如果不是前缀则是指混合物。
保护型：其中的氨基和羧基被保护的FACBC。
OH型：在要引入18F的位置上引入了OH基团的保护型。
离去基团加成物：在其OH基团上引入离去基团的OH型。
国际公开WO97/017092披露了一种合成作为[18F]-FACBC的标记前体的1-叔丁基氨基甲酸-3-三氟甲磺酰氧基-环丁烷-1-甲酸甲酯的方法(专利文献1)。
国际公开WO 04/056725披露了一种合成作为反式-[18F]-FACBC的标记前体的顺式-1-叔丁氧羰基氨基-3-[1，2，3，4-四氟-2-(1，1，2，2-四氟-2-碘乙氧基)乙磺酰氧基]环丁烷甲酸甲酯的方法。如上所述，这是一种合成顺式-OH型，然后合成顺式-离去基团加成物的方法。
专利文献1：国际公开WO97/017092
专利文献2：国际公开WO04/056725
发明内容
发明要解决的课题
如上所述，国际公开WO97/017092披露了一种合成[18F]-FACBC的标记前体的方法。但是，该公开没有在各步骤中区分任意的立体异构体。
国际公开WO04/056725披露了一种合成作为反式-[18F]-FACBC的标记前体的顺式-1-叔丁氧羰基氨基-3-[1，2，3，4-四氟-2-(1，1，2，2-四氟-2-碘乙氧基)乙磺酰氧基]环丁烷甲酸甲酯的方法。但是，直至合成反式-OH型，需要精制立体异构体时的各个步骤是非常复杂的。
本发明正是根据上述情况完成的，目的在于提供一种制备作为反式-[18F]-FACBC前体的顺式-离去基团加成物的简单方法。
解决课题的手段
发明人锐意研究的结果是，发现了顺式-离去基团加成物和反式-离去基团加成物在与碱的反应性上显示不同。当在引入离去基团的步骤中向反应体系中加入特定的碱时，水不溶性的顺式-离去基团加成物显示出与该碱没有反应性，其是稳定的。相反，反式-离去基团加成物容易地与该碱反应，变成水溶性化合物。通过选择利用这些离去基团加成物之间的溶解性差异的精制法，通过在引入离去基团的步骤中向其中加入特定的碱以发生反应，可以从顺式-OH型和反式-OH型的混合物中选择性地获得顺式-离去基团加成物，而无需任何复杂的精制。
本发明制备反式-[18F]-FACBC的前体化合物的方法，其特征在于，它包括：
向溶液提供反应条件的反应步骤，该溶液包含下式(1)表示的化合物、以及与式(1)表示的化合物的OH基团反应变成离去基团的化合物、和碱，
Figure A20078004821300061
和
精制步骤，精制由反应步骤得到的反应液，以获得下式(2)表示的化合物的基本上单一的立体异构体：
Figure A20078004821300071
R1表示羧基的保护基，对其并没有特别的限制，只要其是用于羧基的保护基即可。优选地，可以使用具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或芳香取代基。更优选地，可以使用甲基、乙基、叔丁基或苯基。
R2表示氨基的保护基，对其并没有特别的限制，只要其是用于氨基的保护基即可。优选地，可以使用具有2-7个碳原子的直链或支链烷氧羰基取代基、具有3-7个碳原子的直链或支链烯氧羰基取代基、具有2-7个碳原子的饱和或不饱和的烷基羰基、具有7-12个碳原子的苄氧羰基、具有2-7个碳原子的烷基二硫氧羰基取代基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基酰胺取代基、具有2-6个碳原子的直链或支链烯基酰胺取代基、具有6-11个碳原子的苯酰胺取代基、具有6-11个碳原子的芳亚胺取代基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷胺取代基、具有2-6个碳原子的直链或支链烯胺取代基或具有6-11个碳原子的苄胺取代基。更优选地，可以使用叔丁氧羰基、芳氧羰基或N-亚苄基胺基。
在反应步骤中，与式(1)表示的化合物的OH基团反应变成离去基团的化合物包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷基磺酸、具有1-9个碳原子的直链或支链卤代烷基磺酸、芳香族磺酸和芳香族磺酰氯。作为具有1-10个碳原子的直链或支链卤代烷基磺酸，优选使用甲磺酸。作为具有1-9个碳原子的直链或支链卤代烷基磺酸，优选使用三氟甲磺酸。作为芳香族磺酸，优选使用选自甲苯磺酸、硝基苯磺酸和苯磺酸的化合物。作为芳香族磺酰氯，优选使用选自甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和硝基苯磺酰氯的化合物。
加入到反应步骤中的碱是选自具有1-10个碳原子的直链或支链的伯至叔烷胺，具有2-20个碳原子的包含氮的杂环化合物以及具有2-20个碳原子的包含氮的杂芳香族化合物的一种或多种。作为伯至叔烷胺，优选是乙胺、丙胺、异丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、三甲胺、三乙胺或三丙胺。作为包含氮的杂环化合物，优选是吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、1，4-二氮杂二环[2.2.2.]辛烷、吡咯啉、氮丙啶或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯。作为包含氮的杂芳香族化合物，优选是吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑或吡唑。更优选地，优选使用吡啶。
在反应步骤中使用的溶剂并没有特殊的限制，只要它是可以溶解式(1)表示的化合物、以及与该化合物的OH基团反应变成离去基团的化合物和碱的溶剂即可，并且与这些化合物没有反应性。优选地，可以使用极性溶剂，更优选地，使用氯仿和吡啶。
反应步骤中的反应温度优选是低于室温的温度，更优选不超过4℃，最优选在0℃左右。此时，应当注意的是，如果反应温度太高，通常会成为产生副产物的原因。反应温度只须不低于溶剂的凝固点即可。但是，应当注意的是，如果反应温度太低，反应过程通常会变得非常缓慢。一个优选的实施方案包括一种在冰浴或冷却的溶剂下，以可控的温度进行反应的方法。反应时间并没有特殊的限制，只要它是足以进行反应的时间即可。
作为在精制步骤中使用的精制方法，可以使用利用溶解性差异的各种方法。优选地，可以使用精制方法例如液-液萃取法、柱分离法和浆料精制法。更优选地，可以使用液-液萃取法。
发明效果
根据本发明，其能够容易和有效地获得顺式-离去基团加成物，它是一种用于获得反式-[18F]-FACBC的标记前体。
附图说明
图1显示了当使用顺式/反式-乙内酰脲作为原料时，顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯的合成路线。
图2显示了1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-甲酸乙酯的1H-NMR谱。
具体实施方式
下面，将会举例描述制备本发明化合物的方法，例如制备顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯。
首先，回流在饱和氢氧化钡溶液中溶解有5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲的溶液，向回流后的溶液中加入硫酸以将其pH调节至约7。然后过滤该溶液，浓缩滤液，以使1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸沉淀为白色晶体(步骤1)。用于调节pH的酸可以是硫酸以外的酸，但需要是能与钡形成水难溶性无机盐的酸。同时，在本发明中，在该步骤中使用的5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲的立体异构体无需精制，可以直接使用顺式/反式的混合物。
接着，将所得到的1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸充分干燥除去水，然后溶于乙醇。然后向该乙醇溶液中依次加入碱和亚硫酰氯，在室温下搅拌，然后在95℃下加热回流。在反应进行完全后，减压浓缩该溶液，获得呈白色晶体状的1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸乙酯(步骤2)。
在上述步骤中，向反应液中加入的碱可以是能在反应期间捕捉所产生的盐酸的任何碱。优选可以使用三乙胺。所使用的碱的量与亚硫酰氯相同或更大。
亚硫酰氯的量需要与反应原料，即1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸相同或更大。如果亚硫酰氯的量太小，会不利地使乙基酯化反应难以充分完成。如果亚硫酰氯的量太大，会产生过量的盐酸，因此，不利地需要使用大量的碱。在优选的实施方案中，亚硫酰氯的量等于或小于1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸的5倍当量。
然后将1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸乙酯加入到少量碱的醇溶剂例如乙醇的溶液中。在冷却下搅拌所得到的混悬液，向该混悬液中加入二碳酸二叔丁酯，使它们在室温下反应(图1，步骤3)。作为醇溶剂，尽管可以使用各种醇，但优选可以使用乙醇。碱的量要求相对于醇足够地少，但是如果量太小，反应过程将变得较慢而不利。在优选的实施方案中，使用其中醇与碱的比例是9∶1的溶液。二碳酸二叔丁酯的量要求是1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸的1倍当量或更多，优选是1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸的1.5倍当量。
该操作使得可以得到1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-甲酸乙酯。
将如上所述合成的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-甲酸乙酯溶于醇溶剂例如乙醇或者乙酸酯溶剂例如乙酸乙酯，并在氢气气氛下向该溶液中加入钯-活性碳(量：相当于底物的10w/w％以上)，以使它们在搅拌和室温下反应。然后通过硅藻土过滤反应液，浓缩滤液并精制，得到1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-甲酸乙酯(步骤4)。
将所得到的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-甲酸乙酯溶于有机溶剂例如乙醚。然后，通过向所得的溶液中加入碱和三氟甲磺酸酐并给予其反应条件来得到顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯(步骤5)。在本发明中，在该步骤中使用的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-甲酸乙酯的立体异构体无需精制，实际上，可以直接使用顺式/反式的混合物，这与以前披露的方法(例如，在参考文献(国际公开WO04/056725)中所述的方法)不同。
作为碱，可以使用烷胺、包含氮的杂环化合物和包含氮的杂芳香族化合物。在一个优选的实施方案中，使用吡啶作为溶解的溶剂和碱。
最后，通过精制反应液，可以获得基本上为单一立体异构体的目标化合物顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯。作为优选的精制方法，可以使用液-液萃取法，其中向反应液中加入水、醚等有机溶剂和酸来精制有机层。
也可以通过与上述类似的步骤来合成除上述化合物以外的本发明的化合物。例如，当合成除三氟甲磺酸取代基以外的卤代烷基磺酸酯取代基、烷基磺酸酯取代基或芳香族磺酸酯取代基结合到环丁烷环的3位上的化合物时，可以以与上述相同的方式进行步骤5的反应，除了使用不同的磺酰卤或磺酸酐来代替三氟甲磺酸酐。
当合成除叔丁氧羰基以外的烷氧羰基取代基、烯氧羰基取代基或苄氧羰基取代基结合到1位的氨基上的化合物时，分别使用不同的烷基氯甲酸酯、烯基氯甲酸酯或苄基氯甲酸酯代替二碳酸二叔丁酯，来进行上述步骤3的反应。类似地，可以通过使具有取代基的苯甲醛在步骤3中与氨基反应来合成其中的芳香族亚胺取代基与氨基结合的化合物。
当合成1-丙基酯型或异丙基酯型时，可以分别使用1-丙醇和异丙醇来作为用于上述步骤2的反应的醇。
接着，作为本发明的新型氨基酸有机化合物的使用方法的例子，将描述一种方法，其中使用上述合成的顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯来合成反式-[18F]-FACBC。
以两个步骤完成反式-[18F]-FACBC的合成：一个步骤是向该前体中加入放射性氟；另一个步骤是将已经加入放射性氟的化合物脱保护。
可以通过已知方法获得放射性氟，例如，一种方法是，使用富含H2 18O的水作为靶点并暴露于质子轰击下。在该情况下，放射性氟存在于用作靶点的富含H2 18O的水中。让包含放射性氟的富含H2 18O的水通过例如阴离子交换树脂柱以将放射性氟吸附收集到柱上，这样就从富含H2 18O的水中分离了出来。然后让碳酸钾溶液通过该柱以洗脱放射性氟，洗脱液用相转移催化剂补充并蒸发至干燥，这样就激活了放射性氟。
将干燥后的放射性氟溶于乙腈，将作为前体的顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯加入到该乙腈溶液中，使它们在加热下反应。结果，放射性氟进入了该前体，这样就合成出了反式-[18F]-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-氟环丁烷-1-甲酸乙酯。
将所得到的反式-[18F]-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-氟环丁烷-1-甲酸乙酯去酯化并脱保护，得到作为目标化合物的反式-[18F]-FACBC。可以通过参考文献(专利文献；国际公开WO97/017092)所述的方法来完成去酯化和脱保护。酸的加入量并不需要限制，只要该量足以提供脱保护的酸性条件即可。
实施例
现在，将参考实施例更详细地在下文中描述本发明；但是，应当理解的是，这些实施例的详述并不意欲限制本发明的范围。
实施例1：顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯的合成
顺式-乙内酰脲的水解(图1，步骤1)
将250mL饱和氢氧化钡溶液加入到6.15g(相当于25mmol)的5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲溶液中并在114℃的油浴中加热回流24小时或更长时间，以得到1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸。然后，用两种系统作为展开溶剂进行TLC分析：氯仿/甲醇＝5/1(顺式-乙内酰脲的Rf值＝约0.6)和氯仿/甲醇＝95/1(顺式-乙内酰脲的Rf值＝约0.3)，(通过用UV和磷钼酸染色)来确认反应完成。同时，在反应中使用的乙内酰脲的顺式/反式的比例是约65/35。
在确认反应结束后，将反应液冷却至室温，并加入27mL的1mol/mL硫酸以中和反应液。中和后，再将反应液在室温下搅拌5分钟，过滤除去所形成的沉淀。浓缩滤液，得到19.07g的白色固体，其是1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸和无机盐的混合物。
乙基酯化(图1，步骤2)
将已经完全干燥除去水的19.07g的1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸溶于250mL的乙醇。向该溶液中加入9.5mL(相当于75mmol)的三乙胺，并在-78℃下冷却20分钟，然后加入4.6mL(相当于62.5mmol)的亚硫酰氯。将反应液在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时，然后在95℃的油浴中加热回流过夜。使用氯仿/甲醇＝95/1(目标化合物的Rf值＝约0.6)的展开溶剂，通过TLC分析(通过用UV和磷钼酸染色)确认反应结束。在确认反应结束后，减压浓缩反应液，得到1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸乙酯。
加入Boc(图1，步骤3)
将7.64g的1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-甲酸乙酯溶于250mL的乙醇/三乙胺＝9/1的混合溶液。将该溶液在冰浴中冷却15分钟后，向该溶液中加入8.6mL(相当于37.5mmol)的二碳酸二叔丁酯，并在室温下搅拌过夜。使用己烷/乙酸乙酯＝1∶1(目标反应产物的Rf值＝约0.6)的展开溶剂，通过TLC分析(通过用UV和钼酸染色)确认反应结束。在确认反应结束后，减压浓缩反应液，得到作为残留物的白色晶体。向该残留物中加入150mL的冷乙酸乙酯和150mL的0.5mol/L冷盐酸，在冰浴中搅拌5分钟，并在室温下静置直至发生分离。有机层依次用150mL水×2次、150mL饱和碳酸氢钠水溶液、150mL水×2次、150mL饱和盐水溶液×2次进行萃取和洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到黄色油状物。另外，水层依次用150mL乙酸乙酯×2次、150mL水×2次、150mL饱和盐水溶液进行萃取和洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以回收少量的黄色油状物。通过这一系列操作，得到了8.82g的淡黄色油状物。由于用TLC进行确认的结果，在残留物中残留有制剂等，因此通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)简单精制，得到呈白色晶体状的4.9282g(相当于14mmol)的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-甲酸乙酯。
去苄基化(图1，步骤4)
向4.9282g(相当于14mmol)的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-甲酸乙酯中加入150mL的乙醇，然后加入900mg的钯-活性炭(10％钯)，用氢气冲洗该混合物，并在室温下搅拌过夜。在反应后，用硅藻土过滤除去钯-活性炭，减压浓缩滤液，得到5.74g的作为残留物的白色晶体。使用己烷/乙酸乙酯＝1/1(目标反应产物的Rf值＝约0.2)的展开溶剂，通过TLC分析(通过用UV和水合茚三酮染色)来使反应示踪，以确认反应结束。然后，通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1，己烷/乙酸乙酯＝4/1)分离精制残留物，得到呈白色晶体状的1.61g(相当于6.2mmol)的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-甲酸乙酯。
基于与顺式的3位的碳原子相连的反式-质子和与反式的3位的碳原子相连的顺式-质子的1H-NMR的积分值，所获得的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-甲酸乙酯中顺式和反式的摩尔比是14/46。
三氟甲磺酸化(图1，步骤5)
将259mg(1mmol：在反应开始时顺式/反式的比是14/46)的1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-甲酸乙酯溶于4mL的吡啶，并在冰浴中搅拌20分钟。然后向其中加入0.26mL(相当于1.5mmol)的三氟甲磺酸酐，然后将该混合物搅拌30分钟。使用己烷/乙醚＝1∶1(目标反应产物的Rf值＝约0.6)的展开溶剂，通过TLC分析(通过用水合茚三酮染色)来使反应示踪，以确认反应结束。TLC不仅显示了Rf值＝0.4的点代表顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯，而且显示了原点(己烷/乙醚＝1/1)。在确认反应结束后，向反应液中加入50mL水和50mL醚，依次用50mL的1mol/L盐酸×2次、50mL水×2次、50mL饱和盐水溶液×2次进行萃取和洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到297.2mg的淡黄色晶体。TLC显示原点消失，因此不存在除了Rf值＝0.4的点以外的点(己烷/乙醚＝1/1)。通过硅胶柱色谱法(己烷/乙醚＝3∶1)分离精制反应残留物，得到222.8mg的白色晶体，通过NMR分析确认，其是顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯。
所得到的顺式-1-(N-(叔丁氧羰基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺酰基)氧基]-环丁烷-1-甲酸乙酯的NMR测定结果(内标物：四甲基硅烷)如下所示。
所使用的NMR：JNM-ECP-500(由JEOL，Ltd制造)
1H-NMR(溶剂：CDCl3，共振频率：500MHz)：δ5.41-5.35(m，1H)，5.32(b，1H)，4.26(q，2H，J＝7Hz)，3.10-3.02(m，b，4H)，1.45(s，9H)，1.31(t，3H，J＝7.0Hz)
工业实用性
本发明可以用于用作PET制剂的放射性氟标记的氨基酸化合物的合成领域，可以用于放射性药物领域。

Claims (11)

1.放射性氟标记的有机化合物的前体化合物的制备方法，包括：向溶液提供反应条件的步骤，该溶液包含下式(1)表示的化合物：
Figure A2007800482130002C1
其中，在式(1)中，R1表示羧基的保护基，R2表示氨基的保护基，
以及碱和与式(1)表示的化合物的OH基团反应变成离去基团的化合物，
和
精制步骤，精制由所述反应步骤得到的反应液，以获得下式(2)表示的化合物的基本上单一的立体异构体：
Figure A2007800482130002C2
其中，在式(2)中，R1表示羧基的保护基，R2表示氨基的保护基，且R3表示离去基团。
2.根据权利要求1的制备方法，其中在所述反应步骤中，与式(1)表示的化合物的OH基团反应变成离去基团的化合物是选自具有1-10个碳原子的直链或支链烷基磺酸、具有1-9个碳原子的直链或支链卤代烷基磺酸、芳香族磺酸和芳香族磺酰氯的一种或多种。
3.根据权利要求2的制备方法，其中烷基磺酸是甲磺酸。
4.根据权利要求2的制备方法，其中卤代烷基磺酸是三氟甲磺酸。
5.根据权利要求2的制备方法，其中芳香族磺酸是甲苯磺酸、硝基苯磺酸或苯磺酸。
6.根据权利要求2的制备方法，其中芳香族磺酰氯是甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或硝基苯磺酰氯。
7.根据权利要求1-6任一项的制备方法，其中反应步骤中的碱是选自具有1-10个碳原子的直链或支链的伯至叔烷胺，具有2-20个碳原子的包含氮的杂环化合物以及具有2-20个碳原子的包含氮的杂芳香族化合物的一种或多种。
8.根据权利要求7的制备方法，其中烷胺选自乙胺、丙胺、异丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、三甲胺、三乙胺或三丙胺。
9.根据权利要求7的制备方法，其中包含氮的杂环化合物是吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、1，4-二氮杂二环[2.2.2.]辛烷、吡咯啉、氮丙啶或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯。
10.根据权利要求7的制备方法，其中包含氮的杂芳香族化合物是吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑或吡唑。
11.根据权利要求1-10任一项的制备方法，其中精制步骤是通过液-液萃取法、柱分离法、浆料精制法或重结晶法进行的。
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