TWI402079B - A method for producing a precursor compound of a radioactive halogen-labeled organic compound - Google Patents

A method for producing a precursor compound of a radioactive halogen-labeled organic compound Download PDF

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Description

放射性鹵素標示有機化合物之前驅物化合物的製造方法
【0001】本發明係有關於用在正子射出斷層攝影(Positron Emission Tomography；PET)製劑的有效成分－放射性鹵素標示有機化合物－之製造時，可以合適使用的有機化合物的製造方法。
【0002】核子醫學檢查，係把特定放射性同位素標示化合物作為有效成分的製劑，經靜脈投與到人體內，檢測該化合物射出之放射線，從該放射線所得到的資訊加以影像化，藉此可以診斷。核子醫學檢查，對於以心臟病或癌症為首的各種疾病的診斷有效，對於疾病的特異性和敏感度很高，不僅具有這些極為優越的性質，也能夠得到關於病變部位功能的資訊，具有其他檢查方法所沒有的特點。
【0003】還有，放射性藥品，係經由將標示前化合物(以下稱為「標示前驅物」)於必要時進行標示、精製等製劑化作業而製造出來。因此，標示前驅物，作為合成有效成分的原料，是非常重要的；以低廉價格製造大量標示前驅物的方法，對於放射性藥品開發，是必要的課題。
【0004】最近，作為新型放射性藥品的[18 F]－1－氨基－3－氟環丁烷羧酸([18 F]1－amino－3－fluorocyclobutanecarboxylic acid；以下稱為「[18 F]－FACBC」)一直被研究開發著。[18 F]－FACBC，被認為具有以氨基酸運送元(amino acid transporter)為介質進入細胞內的性質，進入蛋白質合成旺盛、高度增殖的腫瘤細胞就很多，而被人寄予厚望可作為腫瘤診斷劑的開發。
【0005】[18 F]－FACBC，已知有稱為順式和反式(syn－[18 F]－FACBC或anti－[18 F]－FACBC；以下稱為「順－[18 F]－FACBC」或「反－[18 F]－FACBC」)的立體異構的不同化合物存在。立體異構物(stereoisomer)，通常因為物理的、化學的性質不同，順－[18 F]－FACBC和反－[18 F]－FACBC，在藥品開發方面，被定義為不同的化合物。因此，在將[18 F]－FACBC作為藥品有效成分的情形時，就必須決定實質地含有何者立體異構物的藥品組成物。
【0006】另一方面，有關[18 F]－FACBC以低廉價格製造大量標示前驅物的方法也很重要，一般來說，作為18 F標示之放射性化合物的前驅物，依照18 F標示位置，使用已導入三氟甲磺酸基(triflate)等離去基團(leaving group)的化合物，該化合物通常係如下方法製造。首先，合成該放射性化合物的18 F位置用OH基取代的化合物；然後，該OH基處，導入三氟甲磺酸基等離去基團；接著，因應需要，導入保護基等。有關[18 F]－FACBC的標示前驅物，相同的合成方法也已揭示出來(專利文獻一)。
【0007】但是，在[18 F]－FACBC方面，於導入18 F的階段時，發生立體翻轉。因此，例如反－[18 F]－FACBC合成時所用的標示前驅物合成時，和18 F的位置相對的順位置上，必須合成已導入OH基的化合物。同樣地，在合成順－[18 F]－FACBC合成時所用的標示前驅物時，必須合成反位置上已導入OH基的化合物。
【0008】以下，為了方便，各化合物如下所記的簡略方式表示。因應需要，表示立體異構性的順、反單字附加的同時，未附加的情形時，係表示混合物。
保護體：FACBC的氨基和羧基已保護的化合物OH體：保護體的18 F導入的位置上已導入OH基的化合物離去基團附加體：OH體的OH基上已導入離去基團的化合物
【0009】國際公開第97/017092號說明小册上，已揭示作為[18 F]－FACBC的標示前驅物的1－特－丁基氨基甲酸酯－3－三氟甲烷碸氧代－環丁烷－1－羧酸甲基酯(1－t－butyl carbamate－3－trifluoromethane sulfone oxy－cyclobutane－1－carboxylic acid methyl ester)的合成方法(專利文獻一)。
【0010】國際公開第04/056725號說明小册上，已揭示作為反－[18 F]－FACBC的標示前驅物的順－1－特－丁氧基羰基氨基－3－[1,2,3,4－四氟－2－(1,1,2,2－四氟－2－碘乙氧基)乙烷磺醯氧代]－環丁烷羧酸甲基酯(syn－1－butoxycarbonylamino－3－[1,2,3,4－tetrafluoro－2－(1,1,2,2－tetrafluoro－2－iodoethoxy)ethanesulfonyloxy]－cyclobutane carboxylic acid methyl ester)的合成方法。這是如同前述，係在順－OH體合成後，合成順－離去基團附加體的方法。
【0011】【專利文獻一】國際公開第97/017092號說明小册【專利文獻二】國際公開第04/056725號說明小册
【0012】如同前述，國際公開第97/017092號說明小册上，已揭示[18 F]－FACBC的標示前驅物的合成方法。但是，於此公報中，各步驟的立體異構物的區別並未說明。
【0013】國際公開第04/056725號說明小册上，已揭示[18 F]－FACBC的標示前驅物的順－1－特－丁氧基羰基氨基－3－[1,2,3,4－四氟－2－(1,1,2,2－四氟－2－碘乙氧基)乙烷磺醯氧代]－環丁烷羧酸甲基酯的合成方法，但是，一直到反－OH體的合成為止的各步驟中，進行立體異構物的精製，是相當煩雜的。
【0014】本發明有鑑於前述事項，以提供作為反－[18 F]－FACBC的標示前驅物的順－離去基團附加體的簡易製造方法為目的。
【0015】本發明團隊反覆專心研究的結果，發現順－離去基團附加體和反－離去基團附加體因為鹼而有反應性的差別。在導入離去基團的階段，將特定的鹼加入反應系統中，非水溶性的順－離去基團附加體，對於鹼未顯示反應性、係屬安定。另一方面，反－離去基團附加體，容易與鹼發生反應，成為水溶性的化合物。藉由選擇利用這些離去基團附加體的溶解性的差異的精製法，例如，即使是順－離去基團附加體和反－離去基團附加體的混合物，在離去基團導入的階段，藉由加入特定的鹼使其反應，就可以不必用複雜的精製程序而可選擇性的得到順－離去基團附加體。
【0016】本發明相關之反－[18 F]－FACBC的前驅物製造方法，下列化學式(1)：【0017】
【0018】所表之化合物，及在含有與化學式(1)所表化合物之OH基反應成為離去基團(leaving group)的化合物、和鹼的溶液中，給予反應條件的反應作業，及前述反應作業結束的前述反應溶液加以精製，得到下列化學式(2)：【0019】
【0020】所表化合物的真正地單一立體異構物的精製作業；包含以上做為其特徵。
【0021】R1 係羧基的保護基，在羧基所用的保護基並沒有特別的限制，較合於理想的是可以使用碳數1~5的直鏈或分枝鏈的烷基(alkyl)、芳香族取代基；更理想的是可以使用甲基、乙基、特－丁基、苯基。
【0022】R2 係表示氨基的保護基，氨基所用的保護基並沒有特別的限制，較合於理想的是可以使用碳數2~7的直鏈或分枝鏈的烷氧基羰基(alkyloxy carbonyl)取代基、碳數3~7的直鏈或分枝鏈的烯氧基羰基(alkenyloxy carbonyl)取代基、碳數2~7的飽和或不飽和烷基羰基(alkyl carbonyl)、碳數7~12的苄氧基羰基(benzyloxy carbonyl)取代基、碳數2~7的烷基聯硫氧基羰基(alkyl dithio oxy carbonyl)取代基、碳數1~6的直鏈或分枝鏈的烷氧基醯胺(alkyloxy amide)取代基、碳數2~6的直鏈或分枝鏈的烯氧基醯胺(alkenyloxy amide)取代基、碳數6~11的苯醯胺(benzamide)取代基、碳數6~11的芳香族亞胺(imine)取代基、碳數1~6的直鏈或分枝鏈的烷基氨基(alkyl amine)取代基、碳數2~6的直鏈或分枝鏈的烯基氨基(alkenyl amine)取代基、碳數6~11的苯基氨基(benzyl amine)取代基。較理想的是可以使用特－丁基羰基(t－butyl carbonyl)、烯丙氧基羰基(allyloxy carbonyl)、N－苄叉氨基(N－benzylidene amine)取代基。
【0023】在反應作業中，與化學式(1)所表化合物的OH基反應，形成離去基團的化合物，例如，碳數1~10的直鏈或分枝鏈的烷基磺酸(alkyl sulfonic acid)、碳數1~9的直鏈或分枝鏈的鹵烷基磺酸(halo－alkyl sulfonic acid)、芳香族磺酸(aromatic sulfonic acid)、及芳香族磺醯氯(aromatic sulfonic acid chloride)可以使用。在碳數1~10的直鏈或分枝鏈的烷基磺酸中，以使用甲烷磺酸(methane sulfonic acid)較為理想。碳數1~9的直鏈或分枝鏈的鹵烷基磺酸，使用三氟甲烷磺酸(trifluoromethane sulfonic acid)較為理想。芳香族磺酸中，使用選自甲苯磺酸(toluene sulfonic acid)、硝基苯磺酸(nitrobenzene sulfonic acid)、苯磺酸(benzene sulfonic acid)的群類之化合物較為理想。芳香族磺醯氯，使用選自甲苯磺醯氯(toluene sulfonic acid chloride)、苯磺醯氯(benzene sulfonic acid chloride)、或硝基苯磺醯氯(nitrobenzene sulfonic acid chloride)較為理想。
【0024】在反應作業中添加的鹼，可以使用選自碳數1~10的直鏈或分枝鏈的一級至三級烷基胺(alkylamine)、碳數2~20的含氮的複數環化合物、及碳數2~20的含氮的芳香族雜環化合物(aromatic heterocyclic compound)所構成群類的一者或複數者。作為一級至三級烷基胺，較理想的是選用乙基胺(ethylamine)、丙基胺、異丙基胺(isopropylamine)、二甲基胺、二乙基胺、二丙基胺、二異丙基胺、三甲基胺、三乙基胺、或三丙基胺。含氮的複數環化合物，較理想的是選用吡咯烷(pyrrolidine)、咪唑啉(imidazoline)、吡唑烷(pyrazolizine)、呱啶(piperidine)、呱嗪(piperazine)、1,4－二吖二環[2.2.2.]辛烷(1,4－diaza bicyclo[2.2.2.]octane)、吡咯啉(pyrroline)、氮丙啶(aziridine)、或1,8－二吖二環[5.4.0.]十一碳－7－烯(1,8－diaza bicyclo[5.4.0.]undeca－7－ene)。含氮的芳香族雜環化合物，較理想的是選用吡咯(pyrrole)、吡啶(pyridine)、嘧啶(pyrimidine)、吡嗪(pyrazine)、三嗪(triazine)、咪唑(imidazole)、或吡唑(pyrazole)，更理想的是使用吡啶。
【0025】反應作業所使用的溶劑，只要能溶解化學式(1)所表化合物、與該化合物OH基反應形成離去基團之化合物、鹼，並且與這些化合物沒有反應性的溶劑，就可以了，並沒有特別的限制。較理想的是使用極性溶劑，使用氯仿(chloroform)、吡啶(pyridine)更為理想。
【0026】反應作業的反應溫度，設定在較常溫為低的溫度較為理想，更理想的是4℃以下，最合於理想的是可以定在0℃附近。此際，反應溫度過高的話，因為有形成副產物(by－product)生成的原因之情形，必須要注意。又，反應溫度，在溶劑固化點以上的溫度即可，過低的話，因為容易使反應進行變慢，必須要注意。較合於理想的狀態是，在冰浴或冷卻溶劑等之中，一面調節溫度一面使反應進行的方法可以舉出使用。反應時間，只要能夠讓反應進行的充分時間即可，並沒有特別的限制。
【0027】精製作業相關的精製法，利用溶解性差異的各種精製法可以採用，較理想的有藉由分液法(liquid separation)、筒柱分離法(column separation)、流漿法(slurry refining)等的精製法可以採用，更理想的是採用分液法。
【0028】藉由本發明，為了得到反－[18 F]－FACBC，使容易地且有效率地得到有用的標示前驅物的順－離去基團附加體，成為可能之事。
 【為了實施本發明之最佳態樣】
【0029】以下，以製造順－1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn－1－(N－butoxycarbonyl)amino－3－[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]－cyclobutane－1－carboxylic acid ethylester)的情形為例，說明本發明相關之化合物的製造方法。
【0030】首先，5－(3－苄氧基環丁烷)海因(5－(3－benzyloxycyclobutane)hydantoin)溶解於飽和氫氧化鋇(bariumhydroxide)溶液中所成之溶液經過回流(reflux)後，加入硫酸將溶液的酸鹼值(pH)調整至約7。將此溶液過濾，藉由將濾液濃縮，析出白色結晶的1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸(1－amino－3－benzyloxycyclobutane carboxylic acid)《作業1》。用於調整酸鹼值的酸，硫酸以外的酸也可以，但必須是與鋇之間形成難溶水的無基鹽的酸才可以。還有，與目前已揭示的方法不同之處，係本發明中，此作業所使用的5－(3－苄氧基環丁烷)海因之立體異構物不需要精製，即使是順式體/反式體的混合物，也可以就其狀態使用。
【0031】其次，將所得到之1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸充分乾燥、除去水分，使其溶解於乙醇後，加入鹼，然後加入亞硫醯氯(thionyl cjloride)，在室溫下攪拌後，於約95℃的溫度加熱回流。待反應充分進行後，藉由減壓將此溶液濃縮，得到1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸乙基酯(1－amino－3－benzyloxycyclobutane carboxylic acid ethyl ester)得白色結晶《作業2》。
此處，加入反應液的鹼，只要能將反應時產生的鹽酸捕捉就可以了，較理想的是可以使用三乙基胺(trimethylamine)。又，所用的量，相對於亞硫醯氯必須是等量以上。
亞硫醯氯的量，相對於反應原料的1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸而言，等量以上是有必要的。此時，亞硫醯氯的量較少的話，因為乙基酯化反應無法充分進行，因此不合理想。又，添加量過多的話，產生太過剩的鹽酸，而發生必須要使用更多的鹼而不合理想。理想的態樣是，亞硫醯氯的量，相對於1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸，定在5當量以下。
【0032】接下來，1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸乙基酯加入到已加有少量鹼的乙醇等醇類溶劑的液體中，所形成的懸濁液一面冷卻一面攪拌後，加入二碳酸二－特－丁酯(Di－t－butyl dicarbonate)，在室溫下使其反應《作業3》。此處，所使用的醇類溶劑，可以使用各種醇類溶劑，較理想的是使用乙醇。鹼的量，相對於醇類，必須要在非常少的量，但是相當少的話，由於會使反應變的很慢而不合理想。理想的狀態是醇類和鹼的比例定為9：1來使用。二碳酸二－特－丁酯的量，相對於1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸，必須要等量以上，較理想的是1.5當量。
經由此作業，可以得到1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－苄氧基－環丁烷－1－羧酸乙基酯(1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino－3－benzyloxy－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)。
【0033】將前述已合成的1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－苄氧基－環丁烷－1－羧酸乙基酯，溶解於乙醇等醇類溶劑或醋酸乙酯等醋酸酯類溶劑中所成的溶液，在氫氣環境下加入披鈀木炭(palladium charcoal)〔添加量：相對於基質，10%重量比以上〕，一面攪拌、在室溫下使其反應。然後將反應液用寅氏鹽(celite)過濾，藉由濃縮濾液及精製，得到1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－羥基－環丁烷－1－羧酸乙基酯(1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino－3－hydroxy－cyclobutane－1－carboxylicacidethyl ester)《作業4》。
【0034】將得到的1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－羥基－環丁烷－1－羧酸乙基酯溶解於二乙基醚(dirthyl ether)等有機溶劑中，添加鹼、三氟甲烷磺酸酐(trifluoromethane sulfonic acid anhydrate)，藉由給予反應條件，合成順－1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn－1－(N－butoxycarbonyl)amino－3－[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)《作業5》。於本發明中，與至今所揭示的方法(例如，文獻－國際公開第04/056725號說明小册－所記載的方法)不同，本作業中所用的1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－羥基－環丁烷－1－羧酸乙基酯的立體異構物不需要精製，可以就其順式體/反式體的混合物原狀來使用。
【0035】作為鹼，可以使用的有烷基胺(alkylamine)、含氮的複數環化合物、含氮的芳香族雜環化合物(aromatic heterocyclic compound)。較理想的狀態是，作為溶解溶劑和鹼，使用吡啶(pyridine)。
最後，藉由將此反應溶液精製，可以實質地得到目標產物的順－1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯的單一的立體異構物。理想的精製方法，可以使用在反應溶液中，加入水、醚等有機溶劑和酸，將有機層精製的分液精製法。
【0036】再者，本發明相關之前述以外的化合物，也可以用前述相同的作業來合成。舉例來說，環丁烷的環上3位置的碳，三氟甲磺酸(triflate)取代基以外的鹵烷基磺酸酯(haloalkyl sulfonic acid eater)取代基、烷基磺酸酯(alkyl sulfonic acid eater)取代基、或芳香族磺酸酯取代基，與之結合、合成化合物的情形時，在作業5中，三氟甲烷磺酸酐可以使用各種鹵素磺醯(sulfonyl halogen)或磺酸酐來替代，用作業5相同的訣竅進行反應即可。
【0037】1位置的氨基，特－丁氧基羰基取代基以外的烷氧基羰基取代基、烯氧基羰基取代基、或苄氧基羰基取代基結合、合成化合物的情形時，在作業3中，二碳酸二－特－丁酯的替代物，使用各種烷基氯甲酸酯(alkyl chloroformate)、烯基氯甲酸酯(alkenyl chloroformate)、或苄基氯甲酸酯(benzyl chloroformate)，能使反應進行即可。同樣地，氨基和芳香族亞胺取代基結合而成的化合物，在作業3，經由具有取代基的苯甲醛(benzaldehyde)和氨基反應，就可以得到。
【0038】合成1－丙基酯體和異丙基酯體的情形時，在前述作業2中，參與反應的醇類，分別使用1－丙醇和異丙醇就可以了。
【0039】接下來，本發明相關的新型氨基酸有機化合物的使用方法的一個實例，用來說明應用前述已合成的順－1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯，合成反－[18 F]－FACBC的方法。
反－[18 F]－FACBC的合成，係將放射性氟元素附加於前驅物的作業、及對已附加放射性氟元素的化合物實施脫保護作業，進行二階段的作業。
【0040】放射性氟元素，可以藉由已知的方法，例如以H2 18 O濃縮水為標靶，實行質子照射的方法就可以得到，此際，放射性氟元素存在於標靶的H2 18 O濃縮水中。將此含有放射性氟元素的H2 18 O濃縮水通過如陰離子交換筒柱作為沖提液，將放射性氟元素於筒柱中吸附捕集，與H2 18 O濃縮水分離。然後，用碳酸鉀溶液作為沖提液通過該筒柱，溶出放射性氟元素，加入相間移動催化劑(phase transfer catalyst)使其乾燥固化，藉此使放射性氟元素活化。
【0041】接下來，前述乾燥固化的放射性氟元素溶解於乙腈(acetonitrile)，加入做為前驅物化合物的順－1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯，經過加熱使其反應，使放射性氟元素附加於該前驅物化合物，合成反－[18 F]－1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－氟環丁烷－1－羧酸乙基酯(anti－[18 F]－1－(N－(t－butoxy carbonyl)amino)－3－fluorocyclobutane－1－carboxlic acid ethyl ester)。
【0042】所得到的反－[18 F]－1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－氟環丁烷－1－羧酸乙基酯，藉由進行脫酯及脫保護，可以得到目標產物的反－[18 F]－FACBC。脫酯及脫保護，可以應用各種方法，例如文獻－專利文獻：國際公開第97/017092說明小册－記載的方法來進行，所添加的酸的量，只要能夠提供脫保護充份的酸性條件即可，並沒有特別的限制。
【實施例】
【0043】利用以下所記載的實施例，更進一步詳細說明本發明，但本發明並未侷限於此處之內容。
【0044】(實施例)順－1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn－1－(N－butoxycarbonyl)amino－3－[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)的合成
【0045】※海因(Hydantoin)的水解(hydrolysis)《附圖一、作業1》5－(3－苄氧基環丁烷)海因(5－(3－benzyloxy cyclobutane hydantoin)6.15公克(相當25毫莫耳)中，加入飽和氫氧化鋇水溶液250毫升，在114℃的油浴，加熱回流(reflux)24小時以上，使其反應，合成1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸(1－amino－3－benzyloxy cyclobutane－1－carboxylic acid)。使用氯仿：甲醇＝5：1(順－海因的展延比例(Rf值)＝0.6附近)、及氯仿：甲醇＝95：1(順－海因的展延比例(Rf值)＝0.3附近)的二種類作為展開溶劑，進行薄層色層分析(TLC)，並進行反應結束的確認(藉由紫外線和磷鉬酸(phosphomolybdic acid)的呈色來確認)。還有，反應所使用的海因的順/反比約為65/35。
【0046】確認反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入1莫耳/毫升的硫酸約27毫升加以中和。中和後，再在室溫攪拌5分鐘，濾除生成的沉澱，將濾液濃縮，得到1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸(1－amino－3－benzyloxy cyclobutane－1－carboxylic acid)和無機鹽的混合物，係19.07公克的白色固體。
【0047】※乙基酯化(ethylesterification)《附圖一、作業2》充分乾燥除去水分的1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸19.07公克，溶解於乙醇250毫升中。於此溶液中，加入三乙基胺9.5毫升(相當75毫莫耳)，在－78℃冷卻20分鐘，加入亞硫醯氯(thionyl chloride)4.6毫升(相當62.5毫莫耳)。將反應液於0℃、室溫，分別攪拌1小時後，於95℃的油浴，加熱回流一整夜。使用氯仿：甲醇＝95：1(目標產物的展延比例(Rf值)＝0.6附近)的溶液作為展開溶劑，進行薄層色層分析(TLC)，並藉由紫外線和磷鉬酸(phosphomolybdic acid)的呈色來確認進行反應結束的確認。反應結束確認後，將反應液壓濃縮，得到1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸乙基酯(1－amino－3－benzyloxy cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)。
【0048】※丁氧基羰基化〔Boc化〕(t－butoxycarbonylation)《附圖一、作業3》1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸乙基酯7.64公克，溶解於乙醇：三乙胺＝9：1的混合液250毫升中。將此溶液在冰浴中冷卻15分鐘後，加入二碳酸二－特－丁酯8.6毫升(相當37.5毫莫耳)，在室溫下攪拌一整夜。用己烷：醋酸乙酯＝1：1的溶液(反應目標產物的展延比例(Rf值)＝0.6附近)作為展開溶劑，進行薄層色層分析(TLC)，並藉由紫外線和鉬酸(molybdic acid)的呈色來確認進行反應結束的確認。反應結束確認後，將反應液壓濃縮，得到白色結晶的殘渣。將此殘渣中，加入冷醋酸乙酯150毫升和0.5莫耳/公升的冷鹽酸150毫升，在冰浴下攪拌5分鐘，然後在室溫中靜置使其分離。將有機層以水150毫升2次、飽和碳酸氫鈉水溶液150毫升、水150毫升2次、飽和食鹽水150毫升2次的順序抽提、洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，經由減壓濃縮，回收少量的黃色油狀物。藉由一系列操作，得到淡黃色油狀物8.82公克。用薄層色層分析(TLC)進行確認後，因為殘渣中仍有反應試劑等殘留，藉由矽膠筒柱色層分析法(silica gel column chromatography)進行簡易精製(己烷：醋酸乙酯＝1：1)，得到白色結晶的1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸乙基酯(1－(N－(t－butoxy carbonyl)amino)－3－benzyloxy cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)4.9282公克(相當14毫莫耳)。
【0049】※脫苄基化(debenzylation)《附圖一、作業4》1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸乙基酯4.9282公克(相當14毫莫耳)中加入乙醇150毫升後，再加入披鈀木炭(鈀10%)900毫克，取代氫，室溫下攪拌一整夜。反應後，用寅氏鹽過濾，濾除披鈀木炭，將濾液減壓濃縮，得到白色結晶的殘渣5.74公克。用己烷：醋酸乙酯＝1：1的溶液(反應目標產物的展延比例(Rf值)＝0.2附近)作為展開溶劑，進行薄層色層分析(TLC)，並藉由紫外線和水合茚滿三酮(ninhydrin)的呈色進行反應追蹤，確認反應結束。然後將殘渣用矽膠筒柱色層分析法(己烷：醋酸乙酯＝1：1，己烷：醋酸乙酯＝4：1)進行分離精製，得到白色結晶的1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－羥基環丁烷－1－羧酸乙基酯(1－(N－(t－butoxy carbonyl)amino)－3－hydroxy cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)1.61公克(相當6.2毫莫耳)。
又，所得到的1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－羥基環丁烷－1－羧酸乙基酯，其順式體的3位置的碳元素所結合的順式位置(trans position)的質子(proton)、和反式體的3位置的碳元素所結合的反式位置的質子，從二者的1 H－NMR的積分值估算莫耳數比，順式體和反式體的比係14/46《附圖二》。
【0050】※三氟甲磺酸化(triflation)《附圖一、作業5》1－(N－(特－丁氧基羰基)氨基)－3－羥基環丁烷－1－羧酸乙基酯(1－(N－(t－butoxy carbonyl)amino)－3－hydroxy cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)259毫克(相當1毫莫耳，反應開始時的順式體和反式體的比係14/46)溶解於吡啶(pyridine)4毫升中，冰浴下攪拌20分鐘。加入三氟甲烷磺酸酐(trifluoromethane sulfonic acid anhydrate)0.26毫升(相當1.5毫莫耳)，就其狀態攪拌30分鐘。用己烷：二乙基醚＝1：1的溶液(反應目標產物的展延比例＝0.6附近)作為展開溶劑，進行薄層色層分析(TLC)，並藉由水合茚滿三酮(ninhydrin)的呈色進行反應追蹤，確認反應結束。用薄層色層分析時，代表順－1－(N－(丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯的展延比例(Rf值)確認在起點的斑點0.4以外(己烷：二乙基醚＝1：1)。確認反應結束後，反應液中加入水50毫升和乙醚50毫升，依照1莫耳/公升的鹽酸50毫升2次、水50毫升2次、飽和食鹽水50毫升2次的順序抽提洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後，經由減壓濃縮，得到淡黃色結晶297.2毫克。藉由薄層色層分析，起點的斑點消失、Rf值＝0.4以外也確認沒有斑點(己烷：二乙基醚＝1：1)。反應殘渣用矽膠筒柱色層分析法(己烷：二乙基醚＝3：1)進行分離精製，得到白色結晶222.8毫克。利用核磁共振(NMR)進行分析，確認係順－1－(N－(丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn－1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]－cyclobutane－l－carboxylic acid ethyl ester)。
【0051】所得到的順－1－(N－(丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯的核磁共振測定結果(內部標準物質：四甲基硅烷〔tetramethylsilane〕)，如下所示。
【0052】使用的核磁共振測定儀：JNM－ECP－500(日本電子股份公司製造)
1 H－NMR(溶劑：CDCl3 ，共振頻率：500MHz)：δ 5.41－5.35(m，1H)，5.32(b，1H)，4.26(q，2H，J＝7Hz)，3.10－3.02(m，b，4H)，1.45(s、9H)，1.31(t，3H，J＝7.0Hz)
【產業的可能應用】
【0053】本發明，可以應用在正子射出斷層攝影(PET)製劑方面有效的放射性氟元素標示氨基酸化合物的領域，係可應用在放射性藥品的領域。
附圖一係以順式/反式－海因作為起始物質時的順－－1－(N－(丁氧基羰基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn－1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)的合成體系圖。
附圖二係順－－1－(N－(丁氧基羰基)氨基)－3－羥基環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn－1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－hydroxy－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)的1 H－NMR頻譜(spectrum)。

Claims (9)

  1. 一種放射性氟元素標示有機化合物之前驅物化合物之製造方法，前述放射性氟元素標示有機化合物係反[18 F]-1-氨基-3-氟環丁烷羧酸(anti[18 F]1-amino-3-fluorocyclobutanecarboxylic acid其包含下列化學式(1)： 〔化學式(1)中，R1 係表示羧基的保護基；R2 係表示氨基的保護基〕所表之化合物；及與化學式(1)所表化合物之OH基反應成為離去基團(leaving group)的化合物、和鹼，含有二者的溶液中，給予反應條件的反應作業；及前述反應作業結束的前述反應溶液加以精製，得到下列化學式(2)： 〔化學式(2)中，R1 係表示羧基的保護基；R2 係表示氨基的保護基；R3 係表示前述離去基團〕所表含化合物的真正地單一立體異構物的精製作業；前述反應作業中，與化學式(1)所表化合物之OH基反應成為離去基團之化合物，係選自碳數1~10的直鏈或分枝鏈的烷基磺酸(alkyl sulfonic acid)、碳數1~9的直鏈或分枝鏈的鹵烷基磺酸(halo-alkyl sulfonic acid)、芳香族磺酸(aromatic sulfonic acid)、及芳香族磺醯氯(aromatic sulfonic acid chloride)所構成群類之一者或複數者；反應作業中的鹼，係選自碳數1~10的直鏈或分枝鏈的一級至三級烷基胺(alkylamine)、碳數2~20的含氮的複數環化合物、及碳數2~20的含氮的芳香族雜環化合物(aromatic heterocyclic compound)所構成群類的一者或複數。
  2. 如申請專利範圍第1項所稱之製造方法，其中烷基磺酸係甲基磺酸(methane sulfonic acid)。
  3. 如申請專利範圍第1項所稱之製造方法，其中鹵烷基磺酸係三氟甲基磺酸(trifluoromethane sulfonic acid)。
  4. 如申請專利範圍第1項所稱之製造方法，其中芳香族磺酸係甲苯磺酸(toluene sulfonic acid)、硝基苯磺酸(nitrobenzene sulfonic acid)。
  5. 如申請專利範圍第1項所稱之製造方法，其中芳香族磺醯氯係甲苯磺醯氯(toluene sulfonic acid chloride)、苯磺醯氯(benzene sulfonic acid chloride)、或硝基苯磺醯氯(nitrobenzene sulfonic acid chloride)。
  6. 如申請專利範圍第1項所稱之製造方法，其中烷基胺係乙基胺(ethylamine)、丙基胺、異丙基胺(isopropylamine)、二甲基胺、二乙基胺、二丙基胺、二異丙基胺、三甲基胺、三乙基胺、或三丙基胺。
  7. 如申請專利範圍第1項所稱之製造方法，其中含氮的複數環化合物，係吡咯烷(pyrrolidine)、咪唑啉(imidazoline)、吡唑烷(pyrazolizine)、呱啶(piperidine)、呱嗪(piperazine)、1,4-二吖二環[2.2.2.]辛烷(1,4-diaza bicyclo[2.2.2.]octane)、吡咯啉(pyrroline)、氮丙啶(aziridine)、或1,8-二吖二環[5.4.0.]十一碳-7-烯(1,8-diaza bicyclo[5.4.0.]undeca-7-ene)。
  8. 如申請專利範圍第1項所稱之製造方法，其中含氮的芳香族雜環化合物，係吡咯(pyrrole)、吡啶(pyridine)、嘧啶(pyrimidine)、吡嗪(pyrazine)、三嗪(triazine)、咪唑(imidazole)、或吡唑(pyrazole)。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項之任一項所稱之製造方法，其中前述精製作業係分液精製法(liquid separation refining)、筒柱分離法(column separation)、流漿法(slurry refining)。
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