TWI389872B - Radioactive fluorine - labeled organic compounds - Google Patents

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Shinmura Toshiyuki
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Description

放射性氟標示有機化合物之製造方法
【0001】本發明係有關於放射性氟標示有機化合物之製造方法。更詳細地說，係有關於在正子射出型斷層攝影(Positron Emission Tomography)時，為了檢查出腫瘤，有用的放射性氟標示有機化合物之製造方法。
【0002】正子射出斷層攝影(Positron Emission Tomography，以下稱為PET)、或單光子射出電腦斷層攝影(Single Photon Emission Computed Tomography，以下稱為SPECT)所代表之核子醫學檢查，對於心臟病或癌症為首之種種疾病診斷上均有效。這些種種的方法，係投與標記特定放射線同位素之藥劑(以下稱為「放射性藥品」)，檢測從該投與藥劑直接或間接放出之γ射線之方法。對病患而言，核子醫學檢查不僅是有很高的特異度或敏感度之優越性質，也能得到關於病變部位性能之資訊，具有其他檢查方法所沒有的特徵。
【0003】例如，在PET檢查所用之放射性藥品之一，〔18 氟〕2－氟－2－脫氧-D-葡萄糖(〔18 F]2-fluoro-2-deoxy-D-glucose，以下稱為「18 F-FDG」)，因為具有集積在糖代謝旺盛部位之性質，就有可能檢查出異常的糖代謝旺盛的腫瘤。
核子醫學檢查，因為係追蹤投與後放射性藥品分佈情形的方法，所得到之資訊會因放射性藥品之性質而有變化。因此，以各種不同疾病為對象之放射性藥品就持續被開發出來，其中一部分正應用於臨床中，舉例來說，各種腫瘤診斷劑、血液診斷劑、受體標位劑(receptor mapping)都一直在開發著。
近年，作為新型放射性藥品，以[18 氟]1-氨基-3-氟環丁烷羧酸([18 F]1-amino-3-fluorocyclobutane-carboxylic acid，以下稱為[18 F]-FACBC)為首之放射性鹵素標示的一系列氨基酸化合物設計出來，以臨床應用為導向的研究一直在進行著(參照專利文獻1、非專利文獻1、非專利文獻2)。因為[18 F]-FACBC具有被氨基酸運送者(transporter)抓住的特異性質，作為快速生長腫瘤的診斷劑，一直被認為是很有效的。
[18 F]-FACBC的製造方法，係將1-[N-(特-丁氧基羧基)氨基]-3-[((三氟甲基)磺醯)氧代]-環丁烷-1-羧酸酯(1-[N-(t-butoxy carbonyl)amino]-3-[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]-cyclobutan-1-carboxylic acid ester)作為標示前驅物，在其3位置的三氟基以放射性氟取代，將其在溶液中給予酸性條件下進行脫酯基及脫丁氧基羧基(tert -butoxycarbonyl group；Boc)反應，這樣的方法是已經公開揭示了(專利文獻1、非專利文獻1、非專利文獻2)。
又，關於[18 F]-FDG的製造方法，在固態時進行脫保護作業的合成方法已經公開，合成時間縮短、試樣數量減少、製造設備的零件減少等，都成為可能(專利文獻2)。
【專利文獻1】特表2000-500442號公報
【專利文獻2】特表平11-508923號公報
【非專利文獻1】Jonathan McConathy等，“Improved synthesis of anti-[18 F]FACBC：improved preparation of labeling precursor and automated radiosynthesis.”，Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands)，2003, 58，頁657-666
【非專利文獻2】Timothy M. Shoup等，“Synthesis and Evaluation of[18 F]1－Amino－3－fluorocyclobutane－1－carboxylic Acid to Image Brain Tumors.”，The Journal of Nuclear Medicine，1999,40,頁331－338
【0008】至今已揭示之[18 F]－FACBC的製造方法中，製造產率為12~14%(J.McConathy等人,Applied Radiation and Isotopes,2003,58,頁657－666)，就工業生產的看法，無法說是達成非常高的製造產率。也就是說，工業上製造[18 F]－FACBC，除了安定性以外，可以得到高產率的要求，更是所希望的。
【0009】[18 F]－FACBC的製造過程中，其主要的作業，係包含：對標示前驅物附加放射性氟的放射性氟化作業，及，進行由放射性氟化作業而產生之中間體化合物脫酯化和脫保護的脫酯化脫保護作業。本發明之發明團隊們，為了提高製造產率，進行放射性氟化作業的研究，從過去方法的氟化作業產率係24.16%，確立了得到提高至73.79%的技術。此結果，使[18 F]－FACBC的製造產率可以提高至54.8±4.8%(N＝15)。但是，依據發明團隊的詳細研究的結果，所得到的[18 F]－FACBC水溶液中，存在許多非放射性雜質，也是明確的事實(參照後述比較例)。由於在藥品中必須將雜質數量抑制在一定的程度以下，反應結束時若有一定程度以上的雜質存在的話，就必須在其後之作業加以除去。但是，為了減少雜質而追加的新的精製作業，則成為放射性氟標示後的製造作業所需時間延長的主要原因。由於放射性氟的半衰期約只有110分鐘之短，放射性氟標示後之相關作業時間若變長的話，對於放射性氟標示化合物之工業生產方面並不符合理想。
【0010】有鑑於前述情形，故本發明之目的係提供可以減少非放射性雜質之生成的[18 F]－FACBC之製造方法。
【0011】本發明團隊研究的結果，將作為羧基(carboxyl)保護基的酯基之脫酯化作業，藉由在逆相(reverse phase)類的固相管柱中進行，使目標產物中的雜質數量能容易且有效地減少，找出其方法，完成本發明。過去，固相脫保護法主要係應用在以縮短製造時間為目的(例如，參照特表平11－508923號公報)。本發明團隊藉由應用固相脫保護法，發現可以減少目標產物中的雜質數量的新效果，以下係該應用內容。
依據本發明，下列化學式(1)： 所表示之化合物《化學式中，R1 係碳數1~10的直鏈或分枝鏈的烷基(alkyl)鏈或芳香族取代基；R2 係保護基》， 將化合物保持於逆相管柱中，在該管柱中充填鹼溶液使前述化合物脫酯化，接著，藉由從該管柱排出鹼溶液，得到下列化學式(2)： 所表示之化合物《化學式中，X係鈉或鉀；R2 係保護基》的脫酯化作業。
以及，將脫酯化作業中所得到之化合物的氨基保護基進行脫保護，得到下列化學式(3)： 所表示之化合物的脫保護作業，提供包含此二作業為特徵之放射性氟標示有機化合物的製造方法。
前述化學式中的R1 係碳數1~10的直鏈或分枝鏈的烷基(alkyl)鏈或芳香族取代基，選自甲基、乙基、特-丁基(t-butyl)或苯基之取代基，可以合於理想地使用。
前述化學式中的R2 係保護基，只要是可以防止放射性氟與氨基間發生反應之化合物即可，並無特別限制。具體來說，可以使用選自各種氨基甲酸酯(carbamate)取代基、各種醯胺(amide)取代基、各種醯亞胺(imide)取代基、各種氨基取代基所形成群類之物，較理想的是，碳數2~7的直鏈或分枝鏈的烷基氧代羧基(alkyl oxycarbonyl)取代基、碳數3~7的直鏈或分枝鏈的烯基氧代羧基(alkenyl oxycarbonyl)取代基、具有修飾基團的碳數7~12的苄基氧代羧基(benzyl oxy-carbonyl)取代基、碳數2~7的烷基二硫代氧代羧基(alkyl dithio-oxy-carbonyl)取代基、碳數1~6的直鏈或分枝鏈的烷基醯胺(alkyl amide)取代基、碳數2~6的直鏈或分枝鏈的烯基醯胺(alkenyl amide)取代基、有變更基亦可的碳數6~11的苄基醯胺(benzamide)取代基、碳數4~10的環醯亞胺(cyclo-imide)取代基、有取代基亦可的碳數6~11的芳香族亞胺(imine)取代基、碳數1~6的直 鏈或分枝鏈的烷基胺取代基、碳數2~6的直鏈或分枝鏈的烯基胺取代基、具有修飾基團的碳數6~11的苄基胺取代基，從這些群類中選取使用；更合於理想的是，選自特-丁氧基羧基(t-butoxy carbonyl)、烯丙氧基羧基(allyloxy carbonyl)、酞醯亞胺基(phthalimide)、及N-苄叉胺(benzilidene amine)取代基之群類中；最理想的是，選自特-丁氧基羧基或酞醯亞胺基來使用。
前述化學式中的X，係脫酯化作業使用的鹼所含的陽離子，因應鹼的種類選擇。舉例來說，使用氫氧化鈉的情形時就是鈉，使用氫氧化鉀的情形時就是鉀。
脫酯化作業方面，逆相管柱中，可以使用之充填劑的功能基係苯基、環己基、烷基等疏水性(hydrophobic)功能基的各種管柱。較理想的是，前述逆相管柱，充填劑可以使用碳數2~18的烷鏈，具有以矽為介質、與載體鍵結的構造者。前述逆相管柱的具體實例，可以列舉的有：具有以十八矽烷基(octadecylsilyl)為功能基之化合物。
【0023】前述化學式(1)記載之化合物放置於逆相管柱，可以藉由各種方法來實行。具體來說，可以將放射性氟化作業所得到的前述化學式(1)之化合物的溶液，用水稀釋，再將該溶液作為逆相管柱的沖提通液。稀釋所需要的水，因為要能使前述化學式(1)之化合物固定在逆相管柱，若有充足的量是較好的。
【0024】鹼溶液可以使用各種物質，較理想的是，可以使用氫氧化鈉溶液。鹼溶液的液體量，與前述固相管柱的充填容量相同是較合於理想的。鹼溶液的濃度，為了進行脫酯化，以導入充足量的鹼到管柱裡為限，並無限制的必要，但是過多的話，在其後續的脱保護作業中，因為導致有必要使用更多的酸，所以要注意。脫酯化作業方面，逆相管柱在放置前述化學式(1)之化合物的同時，也要使鹼溶液的充填狀態保持一定時間，所以逆相管柱中維持鹼溶液充填狀態的時間，為了進行脫酯化反應，以充足的時間為限，並無特別限定的必要。
【0025】藉著由前述管柱排出鹼溶液，將前述化學式(2)所表示的化合物與鹼溶液一起排出。此時，鹼溶液排出後的管柱再接著用水為沖提通液，洗出殘留的前述化合物(2)，實施這樣的操作也可以。藉由施行此洗出操作，可以再提高前述化合物(2)的產率。
脫保護作業，可以依照一般已知的方法，例如文獻〔J.McConathy等人，Applied Radiation and Isotopes,2003,58,頁657-666〕所記載的方法，具體地說，可以選擇在脫酯化作業後的反應溶液中給予酸性條件這樣的方法。
再者，放射性氟化作業可以採用一般已知的方法或在一般已知的方法配合我等已確立的條件的方法。具體來說，含有相間移動催化劑與[18 F]離子以及與鉀離子的前述混合物中，添加下列化學式(4)：
【0029】所表示之化合物及惰性有機溶劑，調製反應溶液，再給予加熱攪拌等反應條件，可以採用這樣的方法。
【0030】此處，R1 及R2 係與前述相同，R3 係碳數1~10的直鏈或分枝鏈的鹵烷基磺酸(haloalkyl sulfonic acid)取代基、碳數1~10的直鏈或分枝鏈的烷基磺酸(alkyl sulfonic acid)取代基、氟磺酸取代基、及芳香族磺酸取代基之群類中選取出來者；較合於理想地應用，係從甲烷磺酸(methane sulfonic acid)、甲苯磺酸(toluene sulfonic acid)、硝基苯磺酸(nitrobenzene sulfonic acid)、苯磺酸(benzene sulfonic acid)、三氟甲烷磺酸、氟磺酸、及全氟烷基(perfluoroalkyl sulfonic acid)磺酸等所選取的取代基。
【0031】在放射性氟化作業中，惰性有機溶劑可以使用各種物質，但必須要使用雙性(amphiphil)有機溶劑。具體地說，可以從四氫呋喃(tetrahydrofuran)、1,4－二噁烷(1,4－dioxane)、丙酮(acetone)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、二甲基亞碸(dimethylsulfoxide)、及乙腈(acetonitrile)等所形成群類中選用，特別理想的是，可以使用乙腈。所使用之惰性有機溶劑的數量，放射性氟化反應的反應溶液中的標示前驅物濃度，若能調整到40毫莫耳/公升(mmol/L)以上，因為提高放射性氟化反應的產率，適合於理想的。
【0032】放射性氟化反應相關的反應條件，可以採用各種不同的條件，例如，可以採用將前述反應溶液加熱、攪拌的條件。此時的加熱溫度，必須是在反應溶液所添加之惰性有機溶劑的蒸發溫度以下，舉例來說，使用作為惰性有機溶劑的乙腈的情形時，可以採取70~90℃的溫度。
【0033】藉由使用本發明相關之製造方法，以[18 F]－FACBC為首之放射性氟標示胺基酸化合物之製造方面，使生成的非放射性雜質數量可以減少，在放射性氟標示胺基酸化合物之精製方法非常有用。
【0034】以下，針對本發明相關之放射性氟標示胺基酸之製造方法，詳細說明。
【0035】最合於理想的狀態方面，本發明相關之製造方法，包含：(1)使含有相間移動催化劑、18 F離子及鉀離子的混合物與標示前驅物發生反應，藉由將放射性氟標示在標示前驅物上，得到酯化放射性氟標示物的作業(放射性氟化作業)；(2)前述酯化放射性氟標示物在固相管柱中進行脫酯化作業(脫酯化作業)；(3)前述脫酯化作業中所得到之化合物之氨基保護基，進行脱保護作業(脱保護作業)。
【0036】放射性氟，可以藉由一般已知的方法，例如以H2 18 O濃縮水做為標靶進行質子(proton)照射的方法而得。此時，放射性氟存在於作為標靶的H2 18 O濃縮水中，此含有放射性氟的H2 18 O濃縮水放入陰離子交換管柱做為通液，在該管柱將放射性氟吸著捕集，與H2 18 O濃縮水分離。其後，注入碳酸鉀溶液於該管柱通流，溶出放射性氟，在該溶出液中加入相間移動催化劑，藉由使其乾燥固化，就可以得到含有相間移動催化劑和18 F離子及鉀離子的混合物。
【0037】此處所使用之碳酸鉀的量，若是和其後放射性氟化作業所用之標示前驅物、鉀離子為等量以上的話，則可以，但是量過多的話，則因為碳酸離子的影響，會發生反應生成物分解的情形，並不合於理想。最理想的態樣方面，鉀離子與標示前驅物成為等量程度，而調整前述碳酸鉀溶液的濃度及數量。
【0038】作為相間移動催化劑，可以使用具有在[18 F]離子間隙中形成包攝體(subsumption)的性質之各種化合物，具體來說，可以使用在放射性氟標示有機化合物製造時所用的各種化合物，可以使用18冠6醚(18 crown 6 ether)及其他各種氨基聚醚(aminopolyether)。作為最好的態樣，可以使用4、7、13、16、21、24－六噁－1、10－二吖二環[8．8．8]卄六烷(4、7、13、16、21、24－hexaoxa－1、10－diazabicyclo[8．8．8]hexacosane)。
【0039】相間移動催化劑的量，雖然越多則產率提高，但是相當地超過太多時，因為相間移動催化劑加入過剩而無法充分地移除，並不合於理想。較理想的情形是相間移動催化劑的總量，能使用在0.2毫莫耳以下較好，例如標示前驅物的使用量若是80微莫耳(umol)的話，則與標示前驅物的莫耳數比成為2.5以下。
【0040】得到含有相間移動催化劑和18 F離子及鉀離子的混合物後，就進行標示前驅物與18 F離子發生反應的放射性氟化。放射性氟化作業，可以採用各種方法，舉例來說，前述混合物中，加入1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯(1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ether)惰性有機溶劑及，調製成反應溶液，再給予加熱攪拌等反應條件，得到[18 F]1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－氟丁烷－1－羧酸乙基酯([18 F]1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－fluorobutane－1－carboxylic acid ethyl ether；以下稱為[18 F]Boc－FACBC)，可以採用這樣的方法。關於最理想的態樣，可以將作為標示前驅物的1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯，預先溶解於惰性有機溶劑，再添加到前述混合物中。
【0041】放射性氟化作業所使用的惰性有機溶劑，可以使用與[18 F]氟化物離子、相間移動催化劑、鉀離子及標示前驅物化合物之間不具有反應性的各種溶劑，較理想的是，可以使用選自四氫呋喃、1,4－二噁烷、丙酮、二甲基亞碸及乙腈所成之群類的溶劑，特別理想的是，可以使用乙腈。所使用的惰性有機溶劑的量，在放射性氟化反應的反應溶液中的標示前驅物濃度，調整成為40毫莫耳/公升以上，由於能特別提高放射性氟化反應的產率，而合於理想。
【0042】作為放射性氟化作業的反應條件，可以採用各種條件，例如，採用將前述反應溶液加熱攪拌的條件。此際的加熱溫度，以反應溶液中所加入的惰性有機溶劑的沸點以下溫度為宜，舉例來說，使用乙腈作為惰性有機溶劑的情形時，就是在70~90℃。反應時間因反應溫度而有不同，例如，反應溫度為83℃的情形時，反應時間在3分鐘以上就非常充分。反應時間若是很長的話，雖然認為此部分藉放射性氟進行標示反應，但是放射性氟也同時進行衰退，一定要注意。
【0043】放射性氟化作業一結束，就進行脫酯化作業，得到[18 F]1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－氟丁烷－1－羧酸([18 F]1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－fluorobutane－1－carboxylic acid；以下稱為[18 F]DE－Boc－FACBC)。本發明，係以此作業的脫酯化反應在固相管柱中進行為特徵。最合於理想的狀態方面，作為供給脫酯化試樣的[18 F]Boc-FACBC在固相管柱中的捕集，係藉由將含有放射性氟化作業所得到之[18 F]Boc-FACBC的反應液用水稀釋、所成之溶液作為試樣、注入固相管柱，用這樣的方式來進行。此反應溶液的稀釋，係當試樣通流固相管柱時，為了防止[18 F]Boc-FACBC未在管柱捕集而溶出，所進行的操作。因此，前述作業中所用的水，若是使[18 F]Boc-FACBC能被固相管柱充填劑捕集的充分的量，就可以了，反應液的溶劑是乙腈的情形時，水是溶劑的5倍量就足夠了。
又，脫酯化作業中所用的前述固相管柱，必須使用逆相類的充填劑所充填的管柱。較理想的是，作為管柱充填劑，可以使用具有苯基、環己基、烷基等疏水性基作為功能基的化合物；更理想的是，可以使用具有碳數2~18的烷基、以矽為媒介、鍵結於載體的結構的物質；最理想的狀態，可以使用具有以十八矽烷基為功能基的充填劑所充填的管柱。又，管柱的充填劑，在水類反應條件及長時間脫酯化反應方面，使用具有功能基不易從載體斷落的構造的物質，是較合於理想的。
【0045】管柱中捕集試樣結束以後，將該管柱充填鹼溶液，最理想的狀態是，鹼溶液之充填，係將鹼溶液直接導入管柱，確認鹼溶液從管柱出口開始漏出後，停止鹼溶液的送入，封閉管柱出口，藉由這樣的操作來進行。此處所使用之鹼，可以列舉的有氫氧化鈉、或氫氧化鉀，考量本發明之目的產物係用於注射劑之物，以氫氧化鈉較合於理想。
【0046】最理想的狀態，係鹼溶液的液體量與管柱的容量相等。此際，所使用的鹼溶液的液體量過多的話，早先已脫酯化的試樣會與廢液一起排出，成為產率低落的原因，必須要注意。
【0047】所使用的鹼溶液的濃度，以能將脫酯化所需之充足的鹼導入前述管柱為限，沒有限定的必要。考量能使用的鹼溶液的液體量和鹼的必需量做決定。此處，鹼的量過多的話，在後續脫保護作業時，為了中和，必須使用更多的酸，因此要小心避免。
【0048】在固相管柱充填鹼溶液結束後，藉由維持該種狀態一段時間，在管柱中進行試樣的脫酯化。此際，管柱的溫度沒有特別控制的必要，可以在室溫中進行。又，維持的時間，為了進行脫酯化反應，有充足的時間就可以了。這種時間，雖然長到足以進行脫酯化，但因為放射性氟的衰退也同時發生，必須要注意。舉例來說，在樹脂量400毫克的ODS管柱中，保持[18 F]Boc-FACBC的情形時，若是注入4莫耳/公升的氫氧化鈉溶液0.8毫升進行脫酯化的話，1~5分鐘是足夠的了。
脫酯化一結束後，放開管柱出口，將脫酯化所得到之[18 F]DE-Boc-FACBC，和鹼溶液一起排出。此處，排出鹼溶液後的前述管柱再加入鹼溶液，藉由反覆地操作，使殘存於逆相管柱中的[18 F]DE-Boc-FACBC更完全地脫酯化，可以提高產率。其次，用水將排出後的前述管柱加以沖洗(flush)的話，管柱中尚殘存的[18 F]DE-Boc-FACBC可以排出，因為使產率更提高，較合於理想。
脫酯化作業一結束，進行脫保護作業，實施氨基保護基的脫保護，就得到本發明的目標產物[18 F]FACBC。脫保護作業，可以利用一般已知的方法，例如文獻〔J.McConathy等人，Applied Radiation and Isotopes,2003,58，頁657-666〕記載的方法來進行。較理想的狀態是，脫保護作業可以藉由在含有[18 F]DE-Boc-FACBC的溶液中添加酸的方法，此時，所使用的酸並無特別的限定，但從鹽酸、硫酸、硝酸等所謂的無機酸、或全氟羥基羧酸(perfluoroalkylcarbonic acid)例如三氟乙酸等所謂的有機酸所選的酸，可以理想地應用。酸的添加量，必須要有足夠數量將含[18 F]DE－Boc－FACBC的溶液的酸鹼值作成1以下為必要，具體來說，係將脫酯化作業所得到的[18 F]DE－Boc－FACBC溶液中的鹼加以中和，並且，要能給與試樣溶液充分的酸性條件，應該是這樣的數量。舉例來說，關於[18 F]Boc－FACBC，若是使用4莫耳/公升的[18 F]Boc－FACBC的氫氧化鈉溶液0.8毫升反覆進行脱酯化2次的情形時，溶出的反應液中，可以添加6莫耳/公升的鹽酸2.2毫升的話，就很好。還有，脱保護作業方面，將反應溫度提高的話，因為使反應更快而合於理想。反應時間，因反應溫度等條件而有不同，但若在60℃進行前述條件的脫保護反應的情形時，有5分鐘的話就足夠了。並且，在脫保護作業所得到之[18 F]FACBC溶液，可以依照希望使用離子延滯管柱(ion lag column)、鋁管柱(aluminum column)、逆相管柱(reverse phase column)等來精製，也是很好的。
【實施例】
【0051】以下所示的實施例及比較例，將可以更詳細地說明本發明，但是本發明並未侷限於此。
【0052】參考例1 順式 －1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn －1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)之合成参考例1
【0053】 順 －乙內醯胺(syn －hydantoin)之加水分解【圖一、作業一】 於順 －5－(3－苄氧基環丁烷)乙內醯胺6.15公克(相當25毫莫耳)，加入飽和氫氧化鋇水溶液250毫升，於114℃油浴中加熱回流24小時以上。以氯仿(chloroform)：甲醇＝5：1(順－乙內醯胺之Rf值＝0.6附近)、及氯仿：甲醇＝95：1(順－乙內醯胺之Rf值＝0.3附近)兩種類的類別作為展開溶劑，使用於薄層色層分析法，進行反應結束的確認《藉由紫外線及磷鉬酸(phosphomolybdic acid)之呈色來確認》。
【0054】確認反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入1莫耳/毫升之硫酸約24毫升加以中和。中和後，再於室溫攪拌5分鐘，將生成出來之沉澱過濾除去後，將濾液濃縮，得到白色結晶的順－1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸(syn－1－amino－3－benzyloxycyclobutane－1－carboxylic acid)5.67公克。
【0055】乙基乙酯化【圖一、作業二】 將充分乾燥、已除去水分的順 －1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸5.67公克溶解於200毫升乙醇中，於該溶液中，加入三乙胺(triethyl amine)9.5毫升(相當75毫莫耳)，置於－78℃、20分鐘使之冷卻，加入亞硫醯氯(thionyl chloride)4.6毫升(相當62.5毫莫耳)，將反應液在0℃、1小時；在室溫、1小時，分別攪拌後，再置於95℃油浴中，加熱回流1晚。氯仿：甲醇＝95：1(目標產物之Rf值＝0.6附近)作為展開溶劑，使用於薄層色層分析法，藉此進行反應結束的確認《藉由紫外線及磷鉬酸(phosphomolybdic acid)之呈色來確認》。確認反應結束後，將反應液減壓濃縮，得到順 －1－氨基－3－苄氧基環丁烷－1－羧酸乙基乙酯(syn －1－amino－3－benzyloxycyclobutane－1－carboxylic acid ethyl eater)的白色結晶7.64公克。
丁氧基羧基化【圖一、作業三】
將順 -1-氨基-3-苄氧基環丁烷-1-羧酸乙基乙酯7.64公克溶解於乙醇：三乙胺=9：1之混和液250毫升中，將該溶液置冰浴中15分鐘冷卻以後，加入二碳酸二-特-丁酯(dicarbonate di-t-butyl ester)8.6毫升(相當37.5毫莫耳)，室溫下攪拌整夜。用己烷：醋酸乙酯=1：1(反應目標產物之Rf值=0.6附近)作為展開溶劑的薄層色層分析法《藉由紫外線及鉬酸(molybdic acid)之呈色來確認》來確認反應結束。確認反應已結束後，將反應液減壓濃縮之，得到作為殘渣的白色結晶。於此殘渣中，加入冷醋酸乙酯150毫升和0.5莫耳/公升之冷鹽酸150毫升，在室溫中攪拌5分鐘，接著靜置使其分離。將有機層以水150毫升2次、飽和碳酸氫鈉水溶液150毫升、水150毫升2次、飽和食鹽水150毫升2次之順序，加以抽出、洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮之，得到黃色油狀物。另外，水層用醋酸乙酯150毫升2次、水150毫升2次、飽和食鹽水150毫升之順序，加以抽出、洗淨，藉由無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮之，回收到少量的黃色油狀物。藉著一連操作，得到淡黃色油狀物8.82公克。將殘渣用矽凝膠管柱色層分析法(silica gelcolumn chromatography)加以分離精製(己烷：醋酸乙酯=1：1)，得到白色結晶之順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)-3-苄氧基-環丁烷-1-羧酸乙基酯(syn-1-(N- (t-butoxy carbonyl)amino)-3-benzyloxy-cyclobutane-1-carboxylic acid ethyl ester)8.04公克(相當23毫莫耳)。
脫苄基化【圖二、作業四】
於順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)-3-苄氧基-環丁烷-1-羧酸乙基酯8.04公克(相當23毫莫耳)中加入乙醇150毫升後，加入鈀-活性碳(含鈀10%)960豪克，取代氫，室溫下攪拌整夜。反應後，藉由矽藻土(celite)過濾，濾除鈀-活性碳，將濾液減壓濃縮之，得到成為殘渣的白色結晶5.74公克。使用己烷：醋酸乙酯=1：1(反應目標產物的Rf值=0.2附近)作為展開溶劑，應用薄層色層分析法《藉由紫外線及水合茚滿三酮(ninhydrin)之呈色來確認》，進行反應追蹤，確認反應已結束。接著將殘渣用矽凝膠管柱色層分析法(己烷：醋酸乙酯=1：1，己烷：醋酸乙酯=4：1)加以分離精製，得到白色結晶之順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)-3-羥基-環丁烷-1-羧酸乙基酯(syn-1-(N-(t-butoxycarbonyl)amino)-3-hydroxyl-cyclobutane-1-carboxylic acid ethyl ester)5.36公克(相當20.7毫莫耳)。
三氟化【圖三、作業五】
將順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)-3-羥基-環丁烷-1-羧酸乙基酯2.07公克(8毫莫耳)溶解於吡啶(pyridine)26毫升中，於冰浴下攪拌20分鐘。再加入三氟甲磺酸酐(trifluoro methane-sulfonic acid anhydrous)2.0毫升(12毫莫耳)，再這樣攪拌30分鐘。使用己烷：醋酸乙酯=1：1(反應目標產物的Rf值=0.6附近)作為展開溶劑，使用薄層色層分析法《藉由水合茚滿三酮(ninhydrin)之呈色來確認》，進行反應追蹤並確認反應結束。確認反應結束後，於反應液中，加入水100毫升和乙醚100毫升，照著以1莫耳/公升之鹽酸100毫升2次、水100毫升2次、飽合食鹽水100毫升2次之順序，抽出、洗淨。用無水硫酸鈉乾燥後，藉由減壓濃縮，得到淡黃色結晶2.78公克。將此反應混合物用矽凝膠管柱色層分析法(己烷：二乙基醚=3：1)加以分離精製，得到白色結晶，再用戊烷：二乙基醚進行再結晶，得到順式-1-(N-(特-丁氧基羧基)氨基)-3-[((三氟甲基)磺醯)氧代]-環丁烷-1-羧酸乙基酯(syn-1-(N-(t-butoxycarbonyl)amino)-3-[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]-cyclobutane-1-carboxylic acid ethyl ester)1.84公克(相當4.7毫莫耳)。
比較例
將含有[18 F]氟化物離子的H2 18 O(13~182GBq)流過陰離子交換管柱，吸著捕集[18 F]氟化物離子。接著，將碳酸鉀溶液作為通流液，流過該管柱，溶出[18 F]氟化物離子，接著再用水沖洗，與溶出液合併。此液體中，加入4、7、13、16、21、24－六噁－1、10－二吖二環[8．8．8]卄六烷(商品名：Glyptofix 222，Meruku公司製造)的乙腈溶液，加熱進行蒸散使其乾燥固化。
【0060】已乾燥固化之前述混合物中，加入1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯32毫克溶解於1毫升乙腈所形成之溶液，在83℃攪拌3分鐘，使其進行放射性氟化反應。室溫下放置5分鐘冷卻，加入4毫升二乙基醚，流過Silica Sep－Pak(登記商標：Waters－Investment－Limited，日本Waters公司製造)，得到[18 F]Boc－FACBC的乙腈/二乙基醚溶液。
【0061】所得到[18 F]Boc－FACBC的乙腈/二乙基醚溶液中，加入4莫耳/公升的鹽酸1.5毫升，在120℃加熱15分鐘，進行脱保護。其後，依照離子延滯管柱(商品名：AG11A8，日本Bio－ladolabotoriz公司製造)、鋁管柱(商品名：Sep－Pak(登記商標：Waters－Investment－Limted)light ALUMN，日本Waters公司製造)、逆相管柱(製品名：OasisHLB plus EXTRACTION Cartridge column，日本Waters公司製造)的順序，將溶液作為通液，通流過管柱，進行精製，得到[18 F]FACBC溶液。[18 F]FACBC溶液的產量係9.4~13.4毫升。所得到的[18 F]FACBC，遵循以下的條件，進行薄層層析法(TLC)分析，依照公式(1)求出放射化學之純度。
【0062】薄層層析法(TLC)條件：展開相：乙腈/甲醇/水/醋酸＝20/5/5/1薄層色層分析薄板：Silica Gel 60F254(商品名，膜厚度：0.25毫米，Meruku公司製造)展開長度：10釐米薄層色層分析掃瞄器：Rita Star(Raytest公司製造)
【0063】【數學1】放射化學純度(%)＝([18 F]FACBC波峰放射能量/薄層色層分析薄板上全部放射能量)×100………(1)
又，目標產物中的非放射性雜質量的比較，利用下述公式(2)校正後的值(以下稱為「校正面積值」)，進行在下述條件的高效能液相層析法(HPLC)所確認的各雜質波峰(peak)的面積值。並且，提供HPLC的試樣溶液，使用生理食鹽水適當地稀釋(稀釋倍率：2.1~9.9)。
【數學2】校正面積值=(各雜質波峰面積值/試樣注入量)×稀釋倍率×[18 F]FACBC溶液產量 (2)
高效能液相層析法(HPLC)條件：
管柱：CAPCELLPAK C18 MG(製品名，資生堂公司製造，規格：5微米、4.6毫米直徑×250毫米)
管柱溫度：室溫(約25℃)
移動相：含有5毫莫耳/公升「辛基磺酸鈉(sodium octanesulfonate)」的磷酸緩衝液(酸鹼值2.1)作為A液、乙腈作為B液，A液與B液之混合比例如附表一的改變，進行濃度梯度控制(gradient control)。
【0067】
【0068】移動相流量：1.0毫升/分鐘試樣注入量：10微升柱後衍生法(Post－column Derivatization)條件：反應液：0.3莫耳/升的硼酸緩衝液(酸鹼值10.4)、6毫莫耳/升的鄰苯二醛(o－phthalaldehyde)、6毫莫耳/升的N－乙醯基－L－胱氨酸(N－acetyl－L－cystine)反應液流量：1.0毫升/分鐘反應溫度：50℃檢測器：螢光檢測器(型式：Waters 2475型，日本Waters公司製造，激發波長：330毫微米、螢光波長：430毫微米)
【0069】比較例的實驗，反覆進行19次。
【0070】製造出來的[18 F]－FACBC的放射化學純度，係98.8±0.4%。在高效能液相層析圖表上所確認之雜質波峰，如附表二之定義。各雜質波峰的校正面積值，係顯示於附表三。
【0071】
【0072】
【0073】實施例1、實施例2 將含有[18 F]氟化物離子的H2 18 O(7~36 GBq)做為通流液，流過陰離子交換管柱，吸著捕集[18 F]氟化物離子。接著，將碳酸鉀溶液做為通流液，流過該管柱，溶出[18 F]氟化物離子，接著再用水沖洗，混合溶出液。此液體中，加入4、7、13、16、21、24－六噁－1、10－二吖二環[8．8．8]卄六烷(4、7、13、16、21、24－hexaoxa－1、10－diazabicyclo[8．8．8]hexacosane，商品名：Glyptofix 222，Meruku公司製造)之乙腈溶液，進行加熱蒸散，使其乾燥固化。
【0074】已乾燥固化之前述混合物中，加入32毫克的1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯溶解於1毫升乙腈所成之溶液，一面攪拌，在83℃加熱3分鐘。
【0075】將前述反應液於室溫下放置5分鐘冷卻，加入水14毫升稀釋之，於附表四記載的Sep－Pak(登記商標，Waters－Investment－Limited)Cartridge(日本Waters公司製造)做為通流液，然後用10毫升水徹底清洗。
【0076】
【0077】於此固相管柱通流空氣使其乾燥後，將該管柱用4莫耳/公升的氫氧化鈉溶液0.8毫升充填，將管柱出口封閉。經過3分鐘後，開放管柱出口，使鹼溶液從管柱溶出，用小瓶(vial)回收起來。其次，充填4莫耳/公升的氫氧化鈉溶液0.8毫升，反覆進行相同操作。接下來，用水3毫升洗淨固相管柱，將洗淨液與前述回收之鹼溶液合併。
【0078】前述所回收的液體中，加入6莫耳/公升的鹽酸2.2毫升，於60℃進行脱保護反應5分鐘。然後，依照離子延滯管柱(ion lag column，商品名：AG11A8，日本Bio－ladolabotoriz公司製造)、鋁管柱(aluminum column，商品名：Sep－Pak(登記商標，Waters－Investment－Limited)light ALUMN，日本Waters公司製造)、逆相管柱(reverse phase column，製品名：Oasis HLB plus EXTRACTION Cartridge column，日本Waters公司製造)的順序，將溶液做為通流液，流過各管柱，進行精製，得到[18 F]－FACBC溶液。[18 F]－FACBC溶液的產率係11.9~17.0毫升。
【0079】就所得到之[18 F]－FACBC溶液，用相同條件，求出比較例與[18 F]－FACBC的放射化學純度及各雜質的校正面積值。此外，提供給高效能液相分析的試樣溶液，用生理食鹽水適當地稀釋之(稀釋倍率：3.0~4.7)。
【0080】在實施例1及實施例2所製造之[18 F]－FACBC的放射化學純度，各別是99.4%及99.3%。各雜質波峰的校正面積值顯示於附表五，如該表所示，實施例1及實施例2之任一者，和依據過去方法製造之試樣(比較例1)做比較，雜質D以外的全部的非放射性雜質量減少，各雜質相關之校正面積值之合計減少至一半以下。從這個結果，藉由本發明相關之[18 F]－FACBC之製造方法，可以減少非放射性雜質的量，這樣的事實是被確認了。
【0081】
【產業上的可能應用】
【0082】本發明相關之放射性氟標示有機化合物之製造方法，係可以應用在放射性藥品之製造領域方面。
【0083】圖一係順式－1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－苯氧基－環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn－1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－benzyloxy－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)之合成過程示意圖。
圖二係順式－1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－羥基－環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn－1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－hydroxy－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)之合成過程示意圖。
圖三係順式－1－(N－(特－丁氧基羧基)氨基)－3－[((三氟甲基)磺醯)氧代]－環丁烷－1－羧酸乙基酯(syn－1－(N－(t－butoxycarbonyl)amino)－3－[((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy]－cyclobutane－1－carboxylic acid ethyl ester)之合成過程示意圖。

Claims (3)

  1. 一種放射性氟標示有機化合物的製造方法，其係下列化學式(1)： 其所表示之化合物，《式中，R1 係碳數1~10的直鏈或分枝鏈的烷基(alkyl)鏈、或芳香族取代基；R2 係保護基》，保持在逆相管柱中，於該管柱充填鹼溶液，將前述化合物脫酯化，接著藉由從該管柱排出鹼溶液，可以得到下列化學式(2)： 其所表之化合物《式中，X係鈉或鉀；R2 係保護基》之脫酯化作業，及將脫酯化作業得到之前述化合物所附氨基(amino)保護基，進行脫保護，得到下列化學式(3)： 其所表之化合物的脫保護作業，包含以上二作業為特徵之。
  2. 如申請專利範圍第1項所稱放射性氟標示有機化合物的製造方法，其中在脫酯化作業所使用之逆相管柱相關之充填劑，係碳數1~18的烷基鏈、具有以矽為介質與載體結合之構造。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所稱放射性氟標示有機化合物的製造方法，其中在脫酯化作業所使用之鹼溶液，係氫氧化鈉水溶液。
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