JP5684333B2

JP5684333B2 - 放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法

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Publication number: JP5684333B2
Application number: JP2013133306A
Authority: JP
Inventors: 伊藤　修; 修伊藤; 明希男林; 文枝黒崎; 正人外山; 俊幸新村; 有教原野
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date: 2005-11-29
Filing date: 2013-06-26
Publication date: 2015-03-11
Anticipated expiration: 2026-11-28
Also published as: JP5635225B2; AU2006319987B2; NO20180010A1; US10953112B2; US20180256760A1; US20080281121A1; EP3354639A1; US20160000944A1; WO2007063824A1; RU2008126277A; JPWO2007063824A1; BRPI0619213B1; JP2013177468A; EP1978015A1; EP1978015B1; KR20130101158A; KR101608755B1; BRPI0619213A2; EP3354639B1; NO20082877L

Description

本発明は、陽電子放出型断層撮像及び単光子放出型断層撮像用診断剤の有効成分である、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造に好適に用いることができる前駆体化合物に関する。

陽電子放出型断層撮像（ＰｏｓｉｔｒｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（以下、ＰＥＴと称す）及び単光子放出型断層撮像（ＳｉｎｇｌｅＰｈｏｔｏｎＥｍｉｓｓｉｏｎＣｏｍｐｕｔｅｄＴｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（以下、ＳＰＥＣＴと称す）に代表される核医学検査は、心臓疾患や癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効である。これらの方法は、特定の放射性同位元素でラベルされた薬剤（以下、「放射性医薬品」と称す）を投与し、該薬剤より直接的または間接的に放出されたγ線を検出する方法である。核医学検査は、疾患に対する特異度や感度が高いという優れた性質を有しているばかりでなく、病変部の機能に関する情報を得ることができるという、他の検査方法にはない特徴を有している。
例えば、ＰＥＴ検査に用いられる放射性医薬品の一つである、［^１８Ｆ］２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、「^１８Ｆ−ＦＤＧ」と称す）は、糖代謝の盛んな部位に集積する性質があるため、糖代謝が盛んな腫瘍を特異的に検出することが可能となる。

核医学検査は、投与した放射性医薬品の分布を追跡することによりなされる方法であるため、得られる情報は、放射性医薬品の性質に応じて変化する。そのため、種々の疾患を対象とした放射性医薬品が開発されており、一部については臨床応用されている。例えば、種々の腫瘍診断剤、血流診断剤、レセプターマッピング剤等が開発されている。

近年、新規放射性医薬品として、［^１８Ｆ］１−アミノ−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（以下、［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣという）を初めとする放射性ハロゲン標識された一連のアミノ酸化合物がデザインされ、臨床応用に向けて検討が行われている（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２）。［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣはアミノ酸トランスポーターに特異的に取り込まれる性質を有しているので、増殖能の高い腫瘍の診断剤として有効であると考えられている。

［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣの製法としては、１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステルを標識前駆体として用い、その３位のトリフレート基を放射性フッ素で置換し、これに酸性条件を与えて脱保護を行う方法が開示されている（特許文献１、非特許文献１、非特許文献２）。

特表２０００−５００４４２号公報

ＪｏｎａｔｈａｎＭｃＣｏｎａｔｈｙｅｔａｌ， "Ｉｍｐｒｏｖｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｎｔｉ−［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ：ｉｍｐｒｏｖｅｄｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｌａｂｅｌｉｎｇｐｒｅｃｕｒｓｏｒａｎｄａｕｔｏｍａｔｅｄｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．"，ＡｐｐｌｉｅｄＲａｄｉａｔｉｏｎａｎｄＩｓｏｔｏｐｅｓ，（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），２００３，５８，ｐ．６５７−６６６ＴｉｍｏｔｈｙＭ．Ｓｈｏｕｐｅｔａｌ．，"ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ［１８Ｆ］１−Ａｍｉｎｏ−３−ｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃＡｃｉｄｔｏＩｍａｇｅＢｒａｉｎＴｕｍｏｒｓ．"，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９，４０，ｐ．３３１−３３８

しかし、これまでに開示されている［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣの製法では、製造された［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣに、残留溶媒としてメタノールが存在してしまうことが、我々の検討の結果明らかとなった。メタノールは、ＩＣＨの「医薬品の残留溶媒ガイドラインについて」においてクラス２溶媒に指定されており、医薬品中の残留を規制すべき溶媒として取り扱われている。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを初めとするシクロブタン環骨格を有する放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物の標識前駆体化合物として用いることができ、かつ、製造した放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物中にメタノールが残留することの無い、新規アミノ酸有機化合物を提供することを目的とした。

我々は検討を重ねた結果、シクロブタン環における１位の炭素に結合するエステルを、炭素数２又は３のアルキルとすることにより、合成した化合物中におけるメタノールの残留を防ぎうることを見出し、本発明を完成した。

本発明に係る化合物は、下記式（１）：

で表される、放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体化合物である。

ここでｎは０又は１〜４の整数であり、製造目的化合物である放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物の種類に応じて適切な値をとり得る。例えば、製造目的化合物が３位のハロゲンがシクロブタン環に直接結合している化合物（例：［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ）である場合は、ｎの値は０であり、［^１８Ｆ］１−アミノ−３−フルオロメチルシクロブタンカルボン酸のようにハロゲンがメチレン鎖を介してシクロブタン環の3位に結合している化合物である場合は１である。

上記式（１）中、Ｒ^１はエチル置換基、１−プロピル置換基、又はイソプロピル置換基であり、好ましくはエチル置換基である。

式（１）中、Ｘはハロゲン置換基又は―ＯＲ^２で示される基であり、Ｒ^２は直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜１０のハロアルキルスルホン酸置換基、炭素数３〜１２のトリアルキルスタンニル置換基、フルオロスルホン酸置換基及び芳香族スルホン酸置換基からなる群より選ばれたものであり、トルエンスルホン酸置換基、ニトロベンゼンスルホン酸置換基、ベンゼンスルホン酸置換基、トリフルオロメタンスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基、パーフルオロアルキルスルホン酸置換基、トリメチルスタンニル置換基及びトリエチルスタンニル置換基より選ばれた置換基を好ましく用いることができる。また、ハロゲン置換基としては、ブロム又はクロル置換基を好ましく用いることができる。

Ｒ^３は炭素数２〜７の直鎖又は分岐鎖のアルキルオキシカルボニル置換基、炭素数３〜７の直鎖又は分岐鎖のアルケニルオキシカルボニル置換基、修飾基を有していても良い炭素数７〜１２のベンジルオキシカルボニル置換基、炭素数２〜７のアルキルジチオオキシカルボニル置換基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミド置換基、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニルアミド置換基、修飾基を有していても良い炭素数６〜１１のベンズアミド置換基、炭素数４〜１０の環式イミド置換基、修飾基を有していても良い炭素数６〜１１の芳香族イミン置換基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミン置換基、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニルアミン置換基及び修飾基を有していても良い炭素数６〜１１のベンジルアミン置換基からなる群より選ばれたものであり、好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フタルイミド基、及びＮ−ベンジリデンアミン置換基よりなる群から選ばれたものであり、より好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル基又はフタルイミド基である。

本発明に係る化合物は、シクロブタン環骨格を有する放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物の標識前駆体化合物として用いることができる。また、本発明に係る化合物を標識前駆体として用いた場合、製造した放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物中におけるメタノールの残留が抑制されるといった効果を奏する。

以下、図１〜図３に示されたｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルの合成を例にとり、本発明に係る化合物の製造方法につき説明する。

まず、ｓｙｎ−５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインを飽和水酸化バリウム溶液に溶解した溶液を還流後、硫酸を加えて溶液のｐＨを約７に調整する。この溶液をろ過してろ液を濃縮することにより、白色結晶としてｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸を析出させる。ｐＨ調整に用いる酸は硫酸以外の酸であってもよいが、バリウムとの間で水に難溶な無機塩を形成する酸である必要がある（図１、工程１）。

このｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸を十分に乾燥させて水分を取り除き、エタノールに溶解させた後、塩基を加え、さらに塩化チオニルを加えて室温下攪拌後、約９５℃の温度で加熱還流する。十分に反応が進行した後、この液を減圧濃縮することにより、ｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルが白色結晶として得られる（図１、工程２）。
ここで、反応液に加える塩基は、反応時に発生する塩酸をトラップできるものであればよく、好ましくはトリエチルアミンを用いることができる。また、用いる量は、塩化チオニルに対し等量以上とする。
塩化チオニルの量は、反応原料であるｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸に対して等量以上である必要がある。このとき、塩化チオニルの量が少ないと、エチルエステル化反応が十分に進行しないため、好ましくない。また、添加量が多すぎると、より過剰な塩酸が発生し、より多くの塩基を用いる必要が生じるため好ましくない。好ましい態様において、塩化チオニルの量は、ｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸に対して、５当量以下とする。

次に、ｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを、エタノール等のアルコール溶媒に少量の塩基を加えた液に加え、得られた懸濁液を冷却しながら攪拌後、二炭酸−ｔ−ブチルを加えて室温下で反応させる（図１、工程３）。ここで、用いるアルコール溶媒としては、種々のものを用いることができ、好ましくはエタノールを用いることができる。塩基の量は、アルコールに対して十分に少ない量とする必要があるが、あまり少なすぎると、反応が遅くなってしまうため好ましくない。好ましい態様としては、アルコールと塩基の割合を９：１としたものを用いる。二炭酸−ｔ−ブチルの量は、ｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸に対して等量以上である必要があり、好ましくは１．５当量とする。
この操作により、ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを得ることができる。

上記で合成したｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを、エタノール等のアルコール溶媒又は酢酸エチルエステル等の酢酸エステル溶媒に溶解した液に、水素雰囲気下でパラジウム-活性炭素（添加量：基質に対して１０ｗ／ｗ％以上）を加えて攪拌しながら室温下で反応させる。その後反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮及び精製することにより、ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを得る（図２、工程４）。

得られたｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルをピリジン（pyridine）等の塩基に溶解させ、無水トリフルオロメタンスルホン酸を加える。この液に、水、エーテル等の有機溶媒及び酸を加え、有機層を精製することにより、目的物であるｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルが得られる（図３、工程５）。

なお、本発明に係る上記以外の化合物についても、上記と同様の工程にて合成することができる。例えば、シクロブタン環の３位の炭素に、トリフレート置換基以外のハロアルキルスルホン酸エステル置換基、アルキルスルホン酸エステル置換基又は芳香族スルホン酸エステル置換基を結合させた化合物を合成する場合は、工程５において、無水トリフルオロメタンスルホン酸の代わりに種々のハロゲンスルホニル又はスルホン酸無水物を用い、工程５と同様の要領にて反応させればよい。
また、シクロブタン環の３位の炭素にトリアルキルスタンニル置換基を結合させた化合物を合成する場合は、ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル等のアルコール化合物を酸化させてケトン体又はアルデヒド体とし、ホスホニウムヨードメチレン等のホスホニウム塩を用いたウィティッヒ反応により３位にハロゲン化ビニルを形成した後、水素化トリアルキルスズと反応させることによって、得ることができる。３位の炭素にハロゲンを結合させた化合物については、前記アルコール化合物にハロゲン化水素等を反応させることにより、得ることができる。

１位のアミノ基にｔ−ブトキシカルボニル置換基以外のアルキルオキシカルボニル置換基、アルケニルオキシカルボニル置換基及びベンジルオキシカルボニル置換基を結合させた化合物を合成する場合は、上記工程３にて、二炭酸−ｔ−ブチルの代わりに、それぞれ、種々のアルキルクロロフォルメート、アルケニルクロロフォルメート又はベンジルクロロフォルメートを用いた反応を行えばよい。同様に、環式イミド置換基をアミノ基と結合させた化合物を合成する場合は、前記工程３において、フタル酸無水物等の種々の環状酸無水物をアミノ基と反応させればよい。さらに、芳香族イミン置換基をアミノ基と結合させた化合物は、工程３にて、置換基を有するベンズアルデヒドをアミノ基と反応させることにより得ることができる。その他の官能基を有する化合物についても、公知の方法を組み合わせることにより、合成することができる（ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、３版、米国、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９、ｐ．５３１；同、ｐ．５５０−５６１；同、ｐ．５７３−５８６）。

１−プロピルエステル体及びイソプロピルエステル体を合成する場合は、前記工程２において反応させるアルコールを、それぞれ、１−プロパノール及びイソプロパノールとすればよい。

次に、本発明に係る新規アミノ酸有機化合物の使用方法の一例として、上記で合成されたｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを用いて、ａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを合成する方法につき説明する。
ａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣの合成は、前駆体に放射性フッ素を付加する工程、及び、放射性フッ素を付加した化合物につき脱保護を行う工程の、２段階の工程にて行われる。

放射性フッ素は、公知の方法、例えばＨ_２ ^１８Ｏ濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、放射性フッ素はターゲットとしたＨ_２ ^１８Ｏ濃縮水中に存在している。この放射性フッ素を含むＨ_２ ^１８Ｏ濃縮水を、例えば陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、Ｈ_２ ^１８Ｏ濃縮水と分離する。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を通液して放射性フッ素を溶出させ、相関移動触媒を加えて乾固させることにより、放射性フッ素を活性化させる。

次いで、上記乾固された放射性フッ素をアセトニトリルに溶解し、前駆体化合物であるｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを加えて加熱反応させることにより、該前駆体化合物に放射性フッ素が付加されて、ａｎｔｉ−［^１８Ｆ］１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルが合成される。

得られたａｎｔｉ−［^１８Ｆ］１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルにつき、例えば酸性条件を与えて脱保護を行うことにより、目的物であるａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを得ることができる。酸性条件は、種々の方法により与えることができ、例えば、ａｎｔｉ−［^１８Ｆ］１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを含む溶液に酸を添加することにより与えることができる。添加する酸の量は、脱保護に十分な酸性条件を与え得る量である限りにおいて特に限定する必要はない。

なお、本発明に係る上記以外の化合物についても、上記と同様の要領にて放射性ハロゲン標識化合物の標識前駆体として用いることができる。
例えば、シクロブタン環の３位の炭素にトリアルキルスタンニル置換基を結合させた化合物は、目的に応じた種々の放射性ハロゲンと酸化剤とを加え、反応させることにより、放射性ハロゲン標識化合物を得ることが可能である。また、３位の炭素にハロゲン置換基を結合させた化合物は、求核置換反応又は同位体交換反応を用いて放射性ハロゲン標識することができる。なお、求核置換反応にて放射性ハロゲン標識を行う場合、次のような置換反応をすることができる。例えば、３位の炭素と結合しているハロゲンがヨウ素の場合は、フッ素、塩素、又は臭素に、臭素の場合は、塩素又はフッ素に、塩素の場合はフッ素に置換可能である。

以下に、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこの内容に限定されるものではない。
なお、各実施例及び比較例にて実施したガスクロマトグラフィーの分析条件は、下記の条件とした。

装置：ＧＣ−１７００ＡＦ／ａｏｃ（株式会社島津製作所製）
カラム：ＳＰＢ−１（スペルコ社製、３０ｍ×０．５３ｍｍＩ．Ｄ．、充填剤粒径：３μｍ）
カラム温度：４０℃（３．３分）→９０℃（０．５分）（昇温速度：２０℃／分）
注入口温度：２５０℃
検出器温度：２２０℃
キャリアガス：ヘリウム
スプリット比：１：１０
線速度：３０ｃｍ／秒

実施例１
ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルの合成

ｓｙｎ−ヒダントインの加水分解（図１、工程１）
ｓｙｎ−５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインは、文献（ＪｏｎａｔｈａｎＭｃＣｏｎａｔｈｙｅｔａｌ，ＡｐｐｌｉｅｄＲａｄｉａｔｉｏｎａｎｄＩｓｏｔｏｐｅｓ，２００３，５８，ｐ．６５７−６６６）記載の方法に従って合成した。
炭酸アンモニウム３９７ｇ（４．１３ｍｏｌ相当）および塩化アンモニウム８８．４ｇ（１．６５ｍｏｌ相当）を水２．８６Ｌに溶解した液に、３−ベンジルオキシシクロブタン１−オン７２．８ｇ（０．４１８ｍｏｌ相当）をエタノール２．８６Ｌに溶解した液を滴下し、室温で３０分攪拌した。この液に、シアン化カリウム１２１．０ｇ（１．８６ｍｏｌ相当）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得られた黄色い固体を水１．０６Ｌで洗浄して塩を取り除いた。メタノール９２７ｍＬで共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝９８／２）で精製し、ｓｙｎ−５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン５５．３ｇを得た。

ｓｙｎ−５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントイン６．１５ｇ（２５ｍｍｏｌ相当）に、飽和水酸化バリウム水溶液２５０ｍＬを加え、１１４℃の油浴にて２４時間以上加熱還流した。クロロホルム：メタノール＝５：１（ｓｙｎ−ヒダントインのＲｆ値＝０．６付近）及びクロロホルム：メタノール＝９５：１（ｓｙｎ−ヒダントインのＲｆ値＝０．３付近）の２種類の系を展開溶媒として使用したＴＬＣ分析を行い、反応終了の確認を行った（ＵＶとリンモリブデン酸による呈色によって確認）。

反応終了を確認した後、反応液を室温まで冷却し、１ｍｏｌ／ｍＬ硫酸約２４ｍＬを加え中和した。中和後、さらに室温で５分攪拌し、生成した沈殿を濾去した後、濾液を濃縮し、ｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸５．６７ｇを、白色結晶として得た。

エチルエステル化（図１、工程２）
充分に乾燥させ水分を取り除いたｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸５．６７ｇを、エタノール２００ｍＬに溶解させた。この液に、トリエチルアミン９．５ｍＬ（７５ｍｍｏｌ相当）を加え、‐７８℃にて２０分間冷却し、塩化チオニル４．６ｍＬ（６２．５ｍｍｏｌ相当）を加えた。反応液を、０℃で１時間、室温で１時間それぞれ攪拌した後、９５℃の油浴にて、１晩加熱還流した。クロロホルム：メタノール＝９５：１（目的物のＲｆ値＝０．６付近）を展開溶媒として使用したＴＬＣ分析（ＵＶとリンモリブデン酸による呈色にて確認）により、反応終了の確認を行った。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮してｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル７．６４ｇを白色結晶として得た。

Ｂｏｃ化（図１、工程３）
ｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル７．６４ｇを、エタノール：トリエチルアミン＝９：１混液２５０ｍＬに溶解させた。この溶液を氷浴で１５分冷却した後、二炭酸ジ-ｔ-ブチル８．６ｍＬ（３７．５ｍｍｏｌ相当）を加え、室温下１晩攪拌した。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（反応目的物のＲｆ値＝０．６付近）を展開溶媒として使用したＴＬＣ（ＵＶ及びモリブデン酸による呈色にて確認）にて、反応終了を確認した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣として白色結晶を得た。この残渣に、冷酢酸エチル１５０ｍＬと０．５ｍｏｌ／Ｌの冷塩酸１５０ｍＬを加え、氷浴下で５分攪拌し、次いで静置分離した。有機層を水１５０ｍＬ×２、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬ、水１５０ｍＬ×２，飽和食塩水１５０ｍＬ×２の順で抽出・洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。別に、水層を酢酸エチル１５０ｍＬ×２、水１５０ｍＬ×２、飽和食塩水１５０ｍＬの順で抽出・洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、少量の黄色油状物を回収した。一連の操作により、淡黄色油状物８．８２ｇを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)することにより、白色結晶のｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル８．０４ｇ（２３ｍｍｏｌ相当）を得た。

脱ベンジル化（図２、工程４）
ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル８．０４ｇ（２３ｍｍｏｌ相当）にエタノール１５０ｍＬを加えた後、パラジウム−活性炭素（パラジウム１０％）９６０ｍｇを加え、水素置換、室温下で一晩攪拌した。反応後、セライトを用いた濾過によりパラジウム−活性炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残渣として白色結晶５．７４ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（反応目的物のＲｆ値＝０．２付近）を展開溶媒として使用したＴＬＣ分析（ＵＶとニンヒドリンによる呈色にて確認）にて反応追跡を行い、反応終了を確認した。次いで残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝１：１，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)により分離精製し、白色結晶としてｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル５．３６ｇ（２０．７ｍｍｏｌ相当）を得た。

トリフレート化（図３、工程５）
ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル２．０７ｇ（８ｍｍｏｌ）をピリジン２６ｍＬに溶解させ、氷浴下２０分間攪拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸２．０ｍＬ（１２ｍｍｏｌ相当）を加え、そのまま３０分間攪拌した。ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１を展開溶媒（反応目的物のＲｆ値＝０．６付近）としたＴＬＣ分析（ニンヒドリンの呈色にて確認）を用いて反応を追跡し、反応終了を確認した。反応終了を確認後、反応液に水１００ｍＬとエーテル１００ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１００ｍＬ×２、水１００ｍＬ×２、飽和食塩水１００ｍＬ×２の順で抽出洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、淡黄色結晶２．７８ｇを得た。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（ヘキサン：ジエチルエーテル＝３：１）することにより得られた白色結晶につき、さらにペンタン：ジエチルエーテルを用いて再結晶を行うことにより、ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル１．８４ｇ（４．７ｍｍｏｌ相当）を得た。

得られたｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルのＮＭＲ測定結果（内部標準物質：テトラメチルシラン）は、以下の通りであった。

使用ＮＭＲ：ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（日本電子株式会社製）
^１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ_３、共鳴周波数：５００ＭＨｚ）：δ５．４１−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１０−３．０２（ｍ，ｂ，４Ｈ），１．４５（ｓ、９Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（溶媒：ＣＤＣｌ_３、共鳴周波数：１２５ＭＨｚ）：δ１７２．６０，１５４．４６，１１８．４８，７５．８８，５１．９７，４０．８７，２８．２９，１４．１１

比較例１
ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステルを標識前駆体として用いたａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣの合成を行い、合成されたａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ中の残留溶媒の測定を行った。
ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステルは、文献（ＪｏｎａｔｈａｎＭｃＣｏｎａｔｈｙｅｔａｌ，ＡｐｐｌｉｅｄＲａｄｉａｔｉｏｎａｎｄＩｓｏｔｏｐｅｓ，２００３，５８，ｐ．６５７−６６６）記載の方法に従って合成した。

［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ_２ ^１８Ｏ（放射能量：３．２７ＧＢｑ、合成開始時補正値）を、陰イオン交換カラムに通液し、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液（１３３ｍｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）および４０ mgのクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）をアセトニトリル１．５ｍＬに溶解させた液の混合液を通液して［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。

これを１１０℃に加熱して水を蒸散させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸し、乾固させた。ここに、３０ｍｇの１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸メチルエステルをアセトニトリル１ｍＬに溶解させた液を加え、８５℃で３分間加熱した。ジエチルエーテル４ｍＬ，３ｍＬ×２を加えてＳｅｐ-ＰａｋＳｉｌｉｃａ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［^１８Ｆ］フッ素標識体のアセトニトリル／ジエチルエーテル溶液を得た。

得られた［^１８Ｆ］フッ素標識体のアセトニトリル／ジエチルエーテル溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．５ｍＬを加え、１２０℃で１５分間加熱して脱保護を行い、ａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを得た。得られたａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣにつき、前記条件によるガスクロマトグラフィー分析を行って、メタノール及びエタノールの定量を行った。その結果、表１に示した通り、メタノールが１７．４±０．６ｐｐｍ検出された。

実施例２
［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ_２ ^１８Ｏ（放射能量３６．６３ＧＢｑ、合成開始時補正値）を、陰イオン交換カラムに通液し、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、該カラムに炭酸カリウム水溶液（１３３ｍｍｏｌ／Ｌ／０．３ｍＬ）及び４０ｍｇのクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）をアセトニトリル１．５ｍＬに溶解させた液を通液して［^１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出した。

これを１１０℃に加熱して水を蒸散させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸し、乾固させた。ここに、上記実施例１にて合成したｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル３２ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解させた液を加え、８５℃で３分間加熱した。ジエチルエーテル４ｍＬ、３ｍＬ×２を加えてＳｅｐ-ＰａｋＳｉｌｉｃａ（商品名、日本ウォーターズ株式会社製）に通液し、［^１８Ｆ］フッ素標識体のアセトニトリル／ジエチルエーテル溶液を得た。

得られた［^１８Ｆ］フッ素標識体のアセトニトリル／ジエチルエーテル溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．５ｍＬを加え、１２０℃で１５分間加熱して脱保護を行い、ａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを得た。得られたａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣにつき、ガスクロマトグラフィー分析を行って、メタノール及びエタノールの定量を行った。その結果、表２に示した通り、メタノールは検出されず、エタノールが２４．１±０．８ｐｐｍ検出された。
以上の結果より、本発明に係る化合物を標識前駆体として用いることにより、合成したａｎｔｉ−［^１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ中におけるメタノールの残留を防ぎ得る事が確認された。

本発明の化合物は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ等の核医学検査で放射性医薬品として使用される放射性ハロゲン標識有機化合物を提供するものであり、放射性医薬品において有用である。

ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルの、合成スキームｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルの、合成スキームｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エステルの、合成スキーム

Claims

下記式（１）：

（式中、ｎは０、Ｒ^１は、エチル置換基、Ｘは、―ＯＲ^２で示される基、Ｒ^２は、直鎖若しくは分岐鎖の炭素数１〜１０のハロアルキルスルホン酸置換基、Ｒ^３は炭素数２〜７の直鎖又は分岐鎖のアルキルオキシカルボニル置換基、炭素数３〜７の直鎖又は分岐鎖のアルケニルオキシカルボニル置換基、修飾基を有していても良い炭素数７〜１２のベンジルオキシカルボニル置換基、炭素数２〜７のアルキルジチオオキシカルボニル置換基からなる群より選ばれたものである）にて表される、放射性ハロゲン標識有機化合物の前駆体化合物に放射性フッ素を付加する工程と、
放射性フッ素を付加した化合物につき脱保護を行い、［^１８Ｆ］１−アミノ−３−フルオロシクロブタンカルボン酸を放射性医薬品として得る工程と、
を含み、
前記放射性医薬品中にメタノールを実質的に含有しない、放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
Ｒ^２が、トリフルオロメタンスルホン酸置換基である、請求項１に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。
Ｒ^３が、ｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項１又は２に記載の放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法。