CN103221382B - 制备pet前体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备放射性药物前体的方法，特别是受保护的氨基酸衍生物，其用作用于生产放射性标记的氨基酸的前体，用于体内成像程序，例如正电子发射断层显像(PET)。特别是，本发明涉及一种制备[18F]-1-氨基-3-氟环丁烷羧酸([18F]？FACBC)？PET试剂的前体的方法，特别是从中间体组合物除去产生的盐的该前体的后处理方法。

Description

制备PET前体
本发明涉及一种用于制备放射性药物前体的方法，特别是受保护的氨基酸衍生物，其用作用于生产放射性标记的氨基酸的前体，用于体内成像程序，例如正电子发射断层显像(PET)。特别是，本发明涉及一种制备[18F]-1-氨基-3-氟环丁烷羧酸([18F]FACBC)PET试剂的前体的方法，尤其是该前体的后处理。
PET有效诊断多种疾病，包括心脏病和癌症。核医学成像方法涉及给予患者标记合适的放射性同位素的试剂(“放射性药物”)，接着检测由该试剂直接或间接发射的γ-射线。这些成像方法比起其它体内成像方法是有利的，以及对疾病高度特异性和敏感性，它们还提供关于损害的功能性的信息。例如，PET放射性药物[18F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖([18F]FDG)在葡萄糖代谢的区域中浓缩，从而使得可专门检测其中增强葡萄糖代谢的肿瘤。通过跟踪给予的放射性药物的分布实施核医学检查，并且由此得到的数据根据放射性药物的性质而变。因此，已开发不同的放射性药物用于多种应用，例如，肿瘤诊断试剂、血流诊断试剂和受体定位试剂。
近年来，已设计一系列放射性卤素-标记的氨基酸化合物作为新的放射性药物，包括[18F]-1-氨基-3-氟环丁烷羧酸([18F]FACBC)。认为[18F]FACBC有效用作高度增殖肿瘤的诊断试剂，由于其具有被氨基酸转运体特异性吸收的性质。
EP1978015(A1)提供[18F]FACBC化合物的前体和以小规模生产所述前体的方法。流程1显示在EP1978015中描述的用于制备[18F]FACBC的合成：
流程1
在以上流程1中，BnO表示苄基醚，Boc表示叔丁基氨基甲酸酯，OTf表示三氟甲磺酸酯。
在自动化合成器单元上合成[18F]FACBC基于[18F]氟化物对来自式V前体的三氟甲磺酸酯基团的亲核置换。[18F]氟化物可与kryptofix(K222)、碳酸钾、水和乙腈的溶液一起引入到反应容器。18F-标记的中间体化合物随后经历两个脱保护步骤，其中乙基和Boc保护基团分别通过碱性和酸性水解除去。
式III的化合物：
(III)
命名为1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙基酯。根据流程1，该化合物由乙内酰脲的顺式对映异构体在多步合成中制备。在该中间体的后处理中，将乙酸乙酯和盐酸加入到所得到的组合物中，随后萃取有机层，并用水洗涤。在制备式III的化合物的该过程中，产生盐。产生如此大量的盐，必须在下一步骤之前将它们除去。当以较大规模(例如工业规模，例如，制备高达500g式III的化合物)实施流程1的步骤1和2的反应时，观察到显著的问题。当以较大规模实施时，将HCl和乙酸乙酯加入到粗反应物中形成乳液，不能形成期望的两相系统。当以这样的大规模制备时，由于过滤器被完全堵塞，利用过滤除去产生的盐也是不可能的。
因此，需要克服这些问题的大规模制备式III的化合物的后处理方法。
现在，意外地发现，如果向式III的粗化合物中加入乙酸乙酯，以形成除了式III的化合物以外，还包含大多数无机盐的悬浮液，该问题可被避免。此外，将水加入到悬浮液中形成两相系统，该两相系统将保持产物在有机相中，而残余的盐在水相中。分离两相导致式III的化合物保留在有机相中，而无机盐与水相一起丢弃。
由于其亲脂特性，式III的化合物在水相中具有非常差的溶解度，因此，当使用本发明的方法用于纯化该化合物时，未观察到化合物的显著损失。
因此，在本发明的第一方面，提供了用于制备式IIIa的化合物的后处理方法：
(IIIa)
其中：
R表示具有1-5个碳原子的烷基；
X表示醇的保护基团；
Y表示胺的保护基团，和
其中所述方法包括后处理方法，所述后处理方法包括以下步骤：
i)提供包含所述式IIIa的化合物的粗反应产物；
ii)将乙酸乙酯加入到步骤i)的粗反应产物中，以制备悬浮液；
iii)将水加入到步骤ii)的悬浮液中，以形成包含水相和有机相的两相系统，并丢弃水相；
iv)将酸加入到步骤iii)的有机相中，以形成包含酸性水相和有机相的两相系统，并丢弃酸性水相；
v)用水洗涤步骤iv)的有机相。
各步骤优选以如上提供的顺序进行。
术语“后处理方法”取其本领域中通常的含义，并且是指分离和纯化化学反应的产物所需的一系列操作。在本发明的情况下，化学反应的产物为本文定义的式IIIa的化合物。
术语“烷基”单独或组合，是指具有通式CnH2n+1的直链或支链烷基。这样的基团的实例包括甲基、乙基和异丙基。
术语“保护基团”为本领域技术人员众所周知的。通过化学修饰官能团，将保护基团引入分子内，以便在随后的化学反应中得到化学选择性。保护基团的使用描述于‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)’，TheorodoraW.Greene和PeterG.M.Wuts，(第4版，JohnWiley&Sons，2007)。
本文中术语“醇”是指包含基团-OH的取代基。
本文中术语“胺”是指基团-NR'R''，其中R'和R''独立地为氢或烷基，并且优选均为氢。
本文中术语“粗反应产物”是指在已进行后处理方法的任何步骤之前的化学反应的产物，其中术语后处理方法如上定义。具体地，在本发明的上下文中，粗反应产物是指将Y和R加入到式Ia的化合物所进行的化学反应的产物(与以上流程1的步骤1和2类似)。这些步骤在以下用步骤1a和2a说明：
步骤1a：
步骤2a：
(Ia)
其中在每一种情况下，X、R和Y如本文对于式IIIa所定义。
“提供”所述粗反应产物的步骤(i)包括如上说明的步骤2a，并且该步骤在实施例1中针对式III的具体化合物进行了描述。该步骤包括使式IIa的化合物与胺的保护试剂反应。包含式IIIa的化合物的粗反应产物包含盐。
术语“盐”为本领域技术人员众所周知的，并且是指由酸和碱的中和得到的离子化合物。当制备式IIIa的化合物，例如式(III)的化合物时，由工艺过程的试剂和中间体产生盐。这样的盐可能包括不同的含氯化物的盐，例如亚硫酰氯，但是这取决于使用的具体试剂和保护基团。
术语“悬浮液”取其化学领域中通常的含义，其为含有足够大以能够沉降的固体颗粒的非均质流体。通过在步骤ii)中加入乙酸乙酯，产生在本发明的悬浮液中的固体颗粒，乙酸乙酯用于使盐沉淀析出。
在步骤(iii)和(iv)中使用的术语“两相系统”是指包含水相和有机相的两相系统。在步骤(iii)中使用的术语“水相”是指包含作为溶剂的水和两相系统的水溶性组分的相。在步骤(iii)和(iv)中使用的“有机相”是指包含乙酸乙酯和可溶于其中的两相系统的组分的相。在步骤(iv)中使用的术语“酸性水相”是指两相系统的相，包含酸和可溶于其中的步骤iv的两相系统的组分。
步骤(iv)的“酸”为无机酸，并且应选择使得其不影响保护基团X和Y。酸优选为盐酸(HCl)，或提供相同pKa的其它无机酸。
部分R为直链或支链烷基链，并且优选为选自甲基、乙基、1-丙基或异丙基的烷基，最优选乙基。
X部分为醇的保护基团，选择保护基团使得保护基团形成其相关的醚，例如，苄基(Bn)、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯基、对甲氧基苄基(MPM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)和(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)。优选可通过氢化除去的基团，在优选的实施方案中，X为苄基。
Y部分为胺的保护基团，例如氨基甲酸酯。优选Y选自叔丁基氨基甲酸酯(Boc)、9-芴基(fluoroenyl)甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、甲基氨基甲酸酯、乙基氨基甲酸酯、2-氯-3-茚基甲基氨基甲酸酯(Climoc)、苯并[f]茚-3-基甲基氨基甲酸酯(Bimoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-氯乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、苄基氨基甲酸酯(Cbz)和二苯基甲基氨基甲酸酯。最优选Y为叔丁基氨基甲酸酯，以提供N-叔丁氧基羰基。
在特别优选的实施方案中，R为乙基，X为苄基，Y为Boc，使得式IIIa的化合物为式III的化合物。
在所述方法的步骤(ii)中，将乙酸乙酯加入到包含式IIIa的粗化合物的组合物中。与制备式IIIa粗化合物的反应的原料量相比，加入的乙酸乙酯量为例如15:1-25:1，更优选18:1-21:1，以体积/重量%计。在一个优选的实施方案中，原料定义为包含式IIa的化合物的组合物。这样的组合物还可包含盐。当加入乙酸乙酯时，形成悬浮液。在该步骤中不加入酸。如果如EP1978015中所述在该阶段加入酸，当以较大规模进行时，将形成乳液。
在步骤(iii)中，将水加入到步骤(ii)的悬浮液中，以除去盐。如果向式IIIa的粗化合物中加入水，以确保大多数无机盐溶解于水相中，那么与盐产生相关的问题可以被避免，并且将盐转移至水相中，将其丢弃。式IIIa的化合物仍留在有机相中，不存在盐，在后处理过程该相将继续存在。与制备式IIIa的粗化合物的反应的原料量相比，在步骤(iii)中加入的水量为例如5:1-15:1，更优选9:1-10:1，以体积/重量%计。最优选，在步骤(iii)中加入的水量为在步骤(ii)中加入的乙酸乙酯量的约一半。
在步骤(iv)中，将酸加入到步骤(iii)的有机相中。当加入酸时，发生另一个相分离，并且形成包含有机相和酸性水相的两相系统。将水相丢弃，而有机相继续到后处理方法。酸的功能是使式IIIa的目标化合物质子化，以避免该化合物以阴离子类型的化合物存在，阴离子类型的化合物将被萃取至水相中。酸的量优选为与在步骤(ii)中加入的乙酸乙酯量大致相同的量，并且浓度为例如0.2-0.8摩尔浓度，最优选0.5摩尔浓度。
在步骤(v)中，包括式IIIa的化合物的来自步骤(iv)的有机相用水洗涤，优选洗涤数次。该洗涤步骤可包括用纯水、碳酸氢钠的水溶液和盐水洗涤。优选，该步骤包括用水洗涤两次，接着用碳酸氢钠的水溶液洗涤，接着再次用水洗涤，随后用盐水洗涤的步骤。每一次用水洗涤优选进行两次。在一个优选的实施方案中，该洗涤步骤(v)包括若干洗涤步骤，每一次使用给定的含水量，优选用水洗涤两次，用碳酸氢钠的水溶液洗涤，再次用水洗涤，随后用盐水洗涤。对于所有这些步骤，给定的含水量优选相同，并且含水量优选为与在步骤(iii)中加入的水量相同。
在本发明的后处理方法中，有机相和水相的每一次分离通过萃取进行。
在步骤(v)之后，任选的另外步骤包括例如在减压下浓缩来自步骤(v)的组合物，例如使用合适的干燥剂将其干燥，和例如通过闪式层析在硅胶柱上纯化。在一个优选的实施方案中，根据该方法制备式III的化合物。
当以大规模制备时，例如当制备100g或更多(例如300g，或者高达500g或更多)的式IIIa的化合物时，本发明的方法特别有用。在较小规模中，产生的盐可通过过滤除去，但是当按比例加大时，经验是，由于过滤器的堵塞，不可能通过过滤除去盐。发现包括洗涤除去盐的本发明的方法更简单和更有效并且成本高效。当按比例加大时，比起包括滤除产生的盐的方法，进一步发现所述方法较少耗时。与使用包括滤除盐(如果可能)的方法相比，预期当以大规模使用本发明的方法时，节省2-4天。如果试图以大规模使用包括滤除盐的方法，将需要用于大规模过滤的昂贵的设备。
在一个优选的实施方案中，用于本发明的后处理方法的起始组合物，即，包含粗化合物IIIa的组合物，包括化合物IIIa(更特别是式III的化合物)的顺式-和反式-对映异构体的混合物。因此，在一个优选的实施方案中，用于流程1的方法的起始试剂为式0的乙内酰脲的顺式-和反式-对映异构体的混合物：
(0)
其为5-(3-苄氧基环丁烷)乙内酰脲。
当使用本发明的方法，发现在制备18F-FACBC的前体(在流程1中称为化合物V)的过程的任何阶段，不需要主动分离对映异构体。
在另一个方面，本发明提供了一种用于制备式Va的化合物的方法：
(Va)
其中Y和R适宜并且优选如本文对于式IIIa所定义，和LG为离去基团；
其中所述方法包括根据适宜并且优选如本文定义的方法制备式IIIa的化合物。
离去基团LG优选为卤素取代基或-OR2表示的基团，其中R2为氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基。最优选离去基团选自甲苯磺酸取代基、硝基苯磺酸取代基、苯磺酸取代基、三氟甲磺酸取代基、氟磺酸取代基或全氟烷基磺酸取代基。
式Va的化合物优选为式V的化合物：
(V)
其为18F-FACBC的直接标记前体化合物。OTf表示三氟甲磺酸酯。在式IIa中Y则为Boc，并且R为乙基。
在又另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备式VI的化合物的方法：
(VI)
其中所述方法包括根据适宜并且优选如本文定义的方法制备式IIIa的化合物。
通过以下实施例来举例说明本发明。
实施例1：1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-羧酸乙基酯(式(III)的化合物)的合成和纯化。
合成：
在氮气气氛下，将1-氨基-3-苄氧基环丁烷-1-羧酸乙基酯(式II的化合物)(630g，包括来自前面步骤的盐残余物)在乙醇(18500ml)和三乙胺(2000ml)中搅拌，并且冷却至<5℃。向冷却的溶液中加入二碳酸叔丁酯(602g)，使所得到的混合物达到环境温度并搅拌20小时，同时通过TLC分析监测反应进程。当反应完成后，将混合物在35℃下真空蒸发至干。
纯化：
向包括式III的化合物和盐的来自以上合成的粗产物中加入乙酸乙酯(12000ml)，以得到悬浮液，将水(6000ml)加入到悬浮液中，以形成两相系统。将各相分离，将水相丢弃。有机相用HCl(12000ml，0.5M)洗涤，将酸性水相丢弃。有机相用水(6000ml，×2)，接着碳酸氢钠溶液(6000ml)，水(6000ml)和盐水(6000ml，×2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，以提供标题化合物。

Claims (16)

1.一种用于制备式IIIa的化合物的方法：
(IIIa)
其中：
R表示具有1-5个碳原子的烷基；
X表示醇的保护基团，其选自苄基(Bn)、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯基、对甲氧基苄基(MPM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)和(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)；
Y表示胺的保护基团，其选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、2-氯-3-茚基甲氧羰基(Climoc)、苯并[f]茚-3-基甲氧羰基(Bimoc)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、2-氯乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧羰基(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基(TCBOC)、苄氧羰基(Cbz)和二苯基甲氧羰基，和
其中所述方法包括后处理方法，所述后处理方法包括以下步骤：
i)提供包含所述式IIIa的化合物的粗反应产物；
ii)将乙酸乙酯加入到步骤i)的粗反应产物中，以制备悬浮液；
iii)将水加入到步骤ii)的悬浮液中，以形成包含水相和有机相的两相系统，并丢弃水相；
iv)将酸加入到步骤iii)的有机相中，以形成包含酸性水相和有机相的两相系统，并丢弃酸性水相；
v)用水洗涤步骤iv)的有机相。
2.权利要求1的方法，其中X为苄基。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中R为乙基。
4.权利要求1或权利要求2的方法，其中Y为叔丁氧羰基(Boc)。
5.权利要求1或权利要求2的方法，其中在步骤ii)中，与包含式IIa的化合物的原料量相比，加入的乙酸乙酯量为15:1-25:1，以体积/重量%计
(IIa)
其中X和R如权利要求1所定义。
6.权利要求1或权利要求2的方法，其中在步骤iii)中，加入的水量为在步骤ii)中加入的乙酸乙酯量的约一半。
7.权利要求1或权利要求2的方法，其中在步骤iv)中，加入的酸为HCl。
8.权利要求1或权利要求2的方法，其中在步骤v)中，洗涤包括使用纯水、碳酸氢钠的水溶液和盐水洗涤。
9.权利要求1或权利要求2的方法，所述方法还包括在减压下浓缩得自步骤v)的组合物，干燥和纯化的步骤。
10.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述粗反应产物包括式IIIa化合物的顺式-和反式-对映异构体的混合物。
11.一种用于制备式Va化合物的方法：
(Va)
其中Y如权利要求1或权利要求4所定义，R如权利要求1或权利要求3所定义，和LG为离去基团；
其中所述方法包括根据权利要求1-10中任一项的方法制备式IIIa的化合物，接着除去式IIIa的X，然后添加LG。
12.权利要求11所定义的方法，其中所述离去基团为卤素取代基或-OR2表示的基团，其中R2为氟磺酸取代基、全氟烷基磺酸取代基或芳族磺酸取代基。
13.权利要求12所定义的方法，其中所述R2选自甲苯磺酸取代基、硝基苯磺酸取代基或苯磺酸取代基。
14.权利要求12所定义的方法，其中所述R2选自三氟甲磺酸取代基。
15.权利要求11或权利要求12所定义的方法，其中所述式Va的化合物为式V的化合物：
(V)。
16.一种用于制备式VI化合物的方法：
(VI)
其中所述方法包括根据权利要求11所定义的方法制备式Va的化合物，接着用[18F]氟化物亲核置换式Va的LG。
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