ES2643500T3 - Preparación de precursor de PET - Google Patents

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ES2643500T3 ES11801996.7T ES11801996T ES2643500T3 ES 2643500 T3 ES2643500 T3 ES 2643500T3 ES 11801996 T ES11801996 T ES 11801996T ES 2643500 T3 ES2643500 T3 ES 2643500T3
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Description

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DESCRIPCION
Preparacion de precursor de PET
La invention se refiere a un proceso de preparacion de precursores radiofarmaceuticos y, en particular, derivados de aminoacidos protegidos que se usan como precursores para la production de aminoacidos radiomarcados para su uso en procedimientos de formation de imagenes in vivo tales como la tomografla por emision de positrones (PET). En particular, la invencion se refiere a un proceso de preparacion de un precursor del agente de PET acido [18F]-1- amino-3-fluorociclobutanocarboxllico ([18F]-FACBC) y, en concreto, al tratamiento de este precursor.
El PET es eficaz en el diagnostico de una variedad de enfermedades incluyendo las enfermedades del corazon y el cancer. Los metodos de formacion de imagenes de medicina nuclear implican la administration de un agente marcado con un radioisotopo adecuado (un "producto radiofarmaceutico") a un paciente, seguida de la detection de rayos y emitidos directa o indirectamente desde el agente. Estos metodos de formacion de imagenes son ventajosos frente a otros metodos de formacion de imagenes in vivo porque, ademas de ser muy especlficos y sensibles a las enfermedades, proporcionan tambien information sobre la funcionalidad de las lesiones. Por ejemplo, el producto radiofarmaceutico de PET [18F]-2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa ([18F]-FDG) se concentra en zonas de metabolismo de la glucosa, lo que permite detectar especlficamente tumores en los que el metabolismo de la glucosa se ve potenciado. El examen de medicina nuclear se realiza trazando una distribution de un producto radiofarmaceutico administrado, y los datos obtenidos a partir de la misma varlan dependiendo de la naturaleza del producto radiofarmaceutico. Por lo tanto, se han desarrollado diferentes productos radiofarmaceuticos para una variedad de aplicaciones, p. ej., agentes de diagnostico de tumores, agentes de diagnostico del torrente sangulneo y agentes de cartografla de receptores.
En los ultimos anos, se han disenado como nuevos productos radiofarmaceuticos una serie de compuestos de aminoacidos marcados con halogeno radiactivo que incluyen el acido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutanocarboxllico ([18F]-FACBC). El [18F]-FACBC se considera eficaz como agente de diagnostico para tumores altamente proliferativos, porque tiene la propiedad de ser absorbido especlficamente por transportadores de aminoacidos.
La patente europea EP1978015 (A1) proporciona precursores para el compuesto [18F]-FACBC y procesos de produccion del mismo a pequena escala. El Esquema 1 muestra la slntesis, como se describe en la patente europea EP1978015, para la preparacion de [18F]-FACbC:
imagen1
En el Esquema 1 anterior, BnO denota eter bencllico, Boc denota carbamato de ferc-butilo y OTf denota trifluorometanosulfonato.
5 La slntesis de [18F]-FACBC en una unidad de sintetizador automatizado se basa en el desplazamiento nucleofilo de un grupo triflato por [18F]-fluoruro a partir del precursor de Formula V. El [18F]-fluoruro se puede introducir con una solucion de kryptofix (K222), carbonato de potasio, agua y acetonitrilo en el recipiente de reaccion. A continuacion, se somete el compuesto intermedio marcado con 18F a dos etapas de desproteccion, donde los grupos protectores de etilo y Boc se eliminan mediante hidrolisis basica y acida, respectivamente.
10 El compuesto de Formula III:
imagen2
se denomina etilester del acido 1-(N-(f-butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi-ciclobutan-1-carboxllico. Segun el Esquema 1, este compuesto se prepara en una slntesis de multiples etapas a partir del enantiomero syn de hidantolna. En la elaboration de este producto intermedio, se anaden acetato de etilo y acido clorhldrico a la composition resultante 15 antes de extraer la capa organica y lavarla con agua. En este proceso de preparation del compuesto de Formula III, se generan sales. Se generan cantidades tan grandes de sales que tienen que ser eliminadas antes de las etapas
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siguientes. Cuando las reacciones segun las etapas 1 y 2 del Esquema 1 se realizaron a mayor escala, tal como a escala comercial, p. ej., preparando hasta 500 gramos del compuesto de Formula III, se observaron problemas significativos. La adicion de HCl y acetato de etilo a la reaccion en bruto forma una emulsion cuando se realiza a una escala mayor, y no se forma el sistema bifasico deseado. La eliminacion de las sales generadas usando filtracion tampoco fue posible cuando se preparo a una escala tan grande, pues el filtro se obstruyo por completo.
Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso de elaboracion para preparar el compuesto de Formula III a gran escala que supere estos problemas.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que el problema se evita si se anade al compuesto en bruto de Formula III acetato de etilo para formar una suspension que comprenda la mayorla de sales inorganicas ademas del compuesto de Formula III. Ademas, la adicion de agua a la suspension forma un sistema bifasico que mantendra el producto en la fase organica y las sales residuales en la fase acuosa. La separacion de las dos fases da lugar a la retencion del compuesto de Formula III en la fase organica, mientras que las sales inorganicas se desechan con la fase acuosa.
El compuesto de Formula III tiene una solubilidad muy baja en la fase acuosa debido a su caracter lipofilo, por lo que no se observa una perdida significativa del compuesto cuando se usa el proceso de la invencion para purificar este compuesto.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la invencion proporciona un proceso de elaboracion para preparar un compuesto de Formula IIIa:
en donde:
imagen3
R denota un grupo alquilo con de 1 a 5 atomos de carbono seleccionado de metilo, etilo, 1 -propilo o isopropilo;
X denota un grupo protector para un alcohol seleccionado de bencilo (Bn), metoximetilo (MOM), 2-metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), benciloximetilo (BoM), p-metoxifenilo, p-metoxibencilo (MPM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), triisopropilsililo (TIPS), ferc-butildimetilsililo (TBDMS), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y (fenildimetilsilil)metoximetilo (sMoM);
Y denota un grupo protector para una amina seleccionado de carbamato de ferc-butilo (Boc), carbamato de 9- fluoroenilmetilo (Fmoc), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de benc[f]inden-3-ilmetilo (Bimoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-cloroetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-t-BOC), carbamato de 1, 1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de bencilo (Cbz) y carbamato de difenilmetilo, y en donde el proceso comprende un proceso de elaboracion que comprende las etapas de:
i) proporcionar un producto de reaccion en bruto que comprende dicho compuesto de Formula IlIa;
ii) anadir acetato de etilo al producto de reaccion en bruto de la etapa i) para preparar una suspension;
iii) anadir agua a la suspension de la etapa ii) para formar un sistema bifasico que comprende una fase acuosa y una fase organica, y desechar la fase acuosa;
iv) anadir un acido a la fase organica de la etapa iii) para formar un sistema bifasico que comprende una fase acuosa acida y una fase organica, y desechar la fase acuosa acida;
v) lavar la fase organica de la etapa iv) con agua.
Las etapas se realizan preferiblemente en el orden indicado anteriormente.
La expresion "proceso de elaboracion" adopta su significado habitual en la tecnica, y se refiere a una serie de manipulaciones necesarias para aislar y purificar el producto de una reaccion qulmica. En el caso de la presente invencion, el producto de la reaccion qulmica es el compuesto de Formula IlIa como se define en la presente memoria.
El termino "alquilo", solo o en combinacion, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene la formula general CnH2n+1. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo e isopropilo.
La expresion "grupo protector" es bien conocida por los expertos en la tecnica. Se introduce un grupo protector en una molecula mediante la modification qulmica de un grupo funcional con el fin de obtener quimioselectividad en una reaccion qulmica subsiguiente. El uso de grupos protectores se describe en “Protective Groups in Organic
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Synthesis”, Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (cuarta edicion, John Wiley & Sons, 2007).
El termino "alcohol" en la presente memoria se refiere a un sustituyente que comprende el grupo-OH.
El termino "amina" en la presente memoria se refiere al grupo -NR’R", en donde R' y R" son independientemente hidrogeno o un alquilo, y preferiblemente ambos son hidrogeno.
La expresion "producto de reaccion en bruto", en la presente memoria, se refiere al producto de una reaccion qulmica antes de llevarse a cabo cualquier etapa de un proceso de elaboracion, en donde la expresion proceso de elaboration es como se definio anteriormente. En concreto, en el contexto de la presente invention, el producto de reaccion en bruto se refiere al producto de las reacciones qulmicas (analogas a las etapas 1 y 2 del Esquema 1 anterior) llevadas a cabo para anadir Y y R a un compuesto de Formula la. Estas etapas se ilustran a continuation como las etapas 1a y 2a:
Etapa 1a:
imagen4
en donde, en cada caso, X, R e Y son como se define en la presente memoria para la Formula llla.
La etapa (i) de “proporcionar” dicho producto de reaccion en bruto comprende la etapa 2a como se ilustro anteriormente, y esta etapa se describe para el compuesto especlfico de Formula Ill en Ejemplo 1. Esta etapa comprende la reaccion del compuesto de Formula lla con un agente protector para la amina. El producto de reaccion en bruto que comprende un compuesto de Formula llla comprende sales.
El termino "sal" es bien conocido por el experto en la tecnica, y se refiere a compuestos ionicos procedentes de la neutralization de un acido y de una base. Cuando se prepara el compuesto de Formula llla, tal como el compuesto de Formula (lll), se generan sales a partir de los reactivos y productos intermedios del proceso. Es probable que dichas sales incluyan diferentes sales que contienen cloruro, tales como cloruro de tionilo, pero esto depende de que reactivos especlficos y grupos protectores se usen.
El termino "suspension" adopta su significado habitual en la tecnica de la Qulmica, que es un fluido heterogeneo que contiene partlculas solidas suficientemente grandes para sedimentarse. Las partlculas solidas de la suspension de la presente invencion se crean mediante la adicion del acetato de etilo en la etapa ii), que actua haciendo precipitar las sales.
La expresion "sistema bifasico" usada en las etapas (iii) e (iv) se refiere a un sistema bifasico que comprende una fase acuosa y una fase organica. La expresion "fase acuosa" usada en la etapa (iii) se refiere a una fase que comprende agua como disolvente y los componentes hidrosolubles del sistema bifasico. La "fase organica" usada en las etapas (iii) e (iv) se refiere a la fase que comprende acetato de etilo y los componentes del sistema bifasico solubles en el mismo. La expresion "fase acuosa acida" usada en la etapa (iv) se refiere a la fase del sistema bifasico que comprende el acido y los componentes del sistema bifasico de la etapa iv que son solubles en el mismo.
El “acido” de la etapa (iv) es un acido inorganico, y debe seleccionarse de manera que no afecte a los grupos protectores X e Y. El acido es preferiblemente acido clorhldrico (HCl) u otro acido inorganico que proporcione el mismo pKa.
El resto R es una cadena alquilo lineal o ramificada, y es preferiblemente un grupo alquilo seleccionado entre metilo, etilo, 1-propilo o isopropilo, y mas preferiblemente es etilo.
El resto X es un grupo protector para un alcohol seleccionado de bencilo (Bn), metoximetilo (MOM), 2- metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), benciloximetilo (BOM), p-Metoxifenilo, p- metoxibencilo (MPM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), triisopropilsililo (TlPS), ferc-butildimetilsililo (TBDMS), 2-
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(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM). Se prefiere un grupo que se pueda eliminar por hidrogenacion y, en una realizacion preferida, X es bencilo.
El resto Y es un grupo protector para una amina seleccionado de carbamato de terc-butilo (Boc), carbamato de 9- fluoroenilmetilo (Fmoc), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de benc[f]inden-3-ilmetilo (Bimoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-cloroetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-t-BOC), carbamato de 1, 1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de bencilo (Cbz) y carbamato de difenilmetilo. Lo mas preferiblemente, Y es carbamato de terc-butilo para proporcionar N-terc-butoxicarbonilo.
En una realizacion particularmente preferida, R es un grupo etilo, X es bencilo e Y es Boc de manera que el compuesto de Formula Ilia es un compuesto de Formula III.
En la etapa (ii) del proceso, se anade acetato de etilo a la composition que comprende el compuesto en bruto de Formula IIIa. La cantidad de acetato de etilo anadida en comparacion con la cantidad del material de partida para la reaction para preparar el compuesto en bruto de Formula IIIa es p. ej., de entre 15:1 y 25:1, mas preferiblemente de entre 18:1 y 21:1, en % en volumen/peso. En una realizacion preferida, el material de partida se define como una composicion que comprende el compuesto de Formula Ila. Dicha composicion tambien incluirla sales. Cuando se anade acetato de etilo, se forma una suspension. No se anade acido en esta etapa. Si se anadiera acido en esta etapa como se describe en la patente europea EP 1978015, se formarla una emulsion al llevarse a cabo a mayor escala.
En la etapa (iii), se anade agua a la suspension de la etapa (ii) para eliminar las sales. Se evitan los problemas asociados con la generation de sales si se anade agua al compuesto en bruto de Formula IIIa para garantizar que la mayorla de las sales inorganicas se disuelven en la fase acuosa y que las sales se transfieren a la fase acuosa, que se desecha. El compuesto de Formula IIIa permanecera en la fase organica, sin las sales presentes, y esta fase continuara en el proceso de elaboration. La cantidad de agua anadida en la etapa (iii) en comparacion con la cantidad de material de partida para la reaccion para preparar el compuesto en bruto de Formula IIIa es p. ej., de entre 5:1 y 15:1, mas preferiblemente de entre 9:1 y 10:1, en % en volumen/peso. Lo mas preferiblemente, la cantidad de agua anadida en la etapa (iii) es aproximadamente la mitad de la cantidad de acetato de etilo anadida en la etapa (ii).
En la etapa (iv), se anade un acido a la fase organica de la etapa (iii). Cuando se anade acido, se produce otra separation de fases, y se forma un sistema bifasico que comprende una fase organica y una fase acuosa acida. La fase acuosa se desecha, mientras que la fase organica continua en el proceso de elaboracion. La funcion del acido es protonar el compuesto diana de Formula IIIa para evitar que este compuesto exista como un tipo de anion del compuesto que se extraerla en la fase acuosa. La cantidad de acido es preferiblemente aproximadamente la misma cantidad que la cantidad de acetato de etilo anadida en la etapa (ii), y la concentration es, p. ej., de 0,2 a 0,8 molar, y lo mas preferiblemente 0,5 molar.
En la etapa (v), la fase organica de la etapa (iv) que incluye el compuesto de Formula IIIa se lava con agua, preferiblemente varias veces. Esta etapa de lavado puede incluir el lavado con agua pura, con soluciones acuosas de bicarbonato de sodio y con salmuera. Preferiblemente, esta etapa incluye las etapas de lavado con agua dos veces, seguidas del lavado con una solution acuosa de bicarbonato sodico, seguido del lavado con agua de nuevo, antes de lavar con salmuera. Cada lavado con agua se realiza preferiblemente dos veces. En una realizacion preferida, esta etapa de lavado (v) incluye varias etapas de lavado, cada vez con una cantidad acuosa dada, preferiblemente con agua dos veces, con una solucion acuosa de bicarbonato sodico, con agua de nuevo y luego con salmuera. La cantidad acuosa dada es preferiblemente la misma para todas estas etapas, y la cantidad acuosa es preferiblemente la misma cantidad que la cantidad de agua anadida en la etapa (iii).
En el proceso de elaboracion de la invention, cada separacion de una fase organica y una fase acuosa se realiza por extraction.
Tras la etapa (v), las etapas adicionales opcionales incluyen concentrar la composicion de la etapa (v) tal como a presion reducida, secarla, tal como con un agente de secado adecuado, y purificar, p. ej., mediante cromatografla ultrarrapida sobre una columna de gel de sllice. En una realizacion preferida, el compuesto de Formula III se prepara segun este proceso.
El proceso de la invencion es particularmente util cuando se prepara a gran escala, tal como cuando se preparan 100 gramos o mas, tal como 300 gramos o hasta 500 gramos o mas, del compuesto de Formula IIIa. A menores escalas, las sales generadas se pueden eliminar por filtration, pero cuando se aumenta la escala, se experimento que fue imposible eliminar las sales por filtracion debido a la obstruction de los filtros. El proceso de la invencion, incluyendo el lavado de las sales, se ha encontrado mucho mas sencillo, y mas eficaz y rentable. Al aumentar la escala, se encontro ademas que el proceso requiere mucho menos tiempo que un proceso que incluye la separacion por filtracion de las sales generadas. Se espera un ahorro de 2 a 4 dlas cuando se use el proceso de la invencion a gran escala, en comparacion con el uso de un proceso que incluya la separacion por filtracion de sales, si es posible. Si se intentara usar un proceso que incluyera la separacion por filtracion de las sales, a gran escala, se necesitarlan
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equipos costosos para la filtracion a gran escala.
En una realizacion preferida, la composicion de partida para el proceso de elaboracion de la invencion, es decir, la composicion que comprende el compuesto en bruto ilia, incluye una mezcla del enantiomero syn y anti del compuesto ilia y, mas concretamente, un compuesto de Formula ill. Por lo tanto, en una realizacion preferida, el reactivo de partida para el proceso del Esquema 1 es una mezcla del enantiomero syn y anti de la hidantofna de Formula 0:
imagen5
Cuando se usa el proceso de la invencion, se ha encontrado que no hay necesidad de separar activamente los enantiomeros en ninguna etapa del proceso de preparacion del precursor para el 18F-FACBC denominado compuesto V en el Esquema 1.
En un aspecto adicional, la invencion proporciona un proceso de preparacion de un compuesto de Formula Va:
imagen6
en donde Y y R son como se definen adecuada y preferiblemente en la presente memoria para la Formula iiia, y LG es un grupo saliente; en donde dicho proceso comprende preparar el compuesto de Formula iiia segun el proceso definido adecuada y preferiblemente en la presente memoria, seguido de la eliminacion de X de la Formula iiia y luego la adicion de lG.
El grupo saliente LG es preferiblemente un sustituyente de halogeno o un grupo representado por -OR2, en donde R2 bien es un sustituyente de acido fluorosulfonico o un sustituyente de acido sulfonico aromatico. Lo mas preferiblemente, el grupo saliente se selecciona de un sustituyente de acido toluenosulfonico, un sustituyente de acido nitrobencenosulfonico, un sustituyente de acido bencenosulfonico, un sustituyente de acido
trifluorometanosulfonico, un sustituyente de acido fluorosulfonico o un sustituyente de acido perfluoroalquilsulfonico.
El compuesto de Formula Va es preferiblemente un compuesto de Formula V:
imagen7
que es un compuesto precursor de marcaje directo para 18F-FACBC. OTf denota trifluorometanosulfonato. Y en la Formula ila es entonces Boc y R es etilo.
En un aspecto adicional mas, la presente invencion proporciona un proceso de preparacion de un compuesto de Formula Vi:
imagen8
en donde dicho proceso comprende preparar el compuesto de Formula Va segun el proceso definido adecuada y preferiblemente en la presente memoria, seguido del desplazamiento nucleofilo de LG de Formula Va por [18F]fluoruro.
La invencion se ilustra mediante el siguiente ejemplo.
Ejemplo 1: Slntesis y purification de etilester de acido 1-(N-(f-butoxicarbonil)amino)-3-benciloxi-ciclobutano-1- carboxllico (compuesto de Formula (III))
Slntesis:
Se agito etilester de acido 1-amino-3-benciloxiciclobutano-1-carboxllico (compuesto de Formula II) (630 g, incluidos 5 los residuos de sal de la etapa anterior) en etanol (18.500 ml) y trietilamina (2.000 ml) en una atmosfera de N2, y se enfrio hasta < 5°C. A la solution enfriada, se anadio dicarbonato de ferc-butilo (602 g), y se dejo que la mezcla resultante llegara a la temperatura ambiente y se agito durante 20 horas mientras se controlaba el progreso de la reaction mediante analisis de TLC. Una vez completada la reaction, se evaporo la mezcla al vaclo hasta sequedad a 35°C.
10 Purification:
Se anadio al producto en bruto de la slntesis anterior, incluyendo el compuesto de Formula III y las sales, acetato de etilo (12.000 ml), proporcionando una suspension, y se anadio agua (6.000 ml) a la suspension, formandose un sistema bifasico. Se separaron las fases y se desecho la fase acuosa. Se lavo la fase organica con HCl (12.000 ml, 0,5 M) y se desecho la fase acuosa acida. Se lavo la fase organica con agua (6.000 ml x 2), seguido de una solution 15 de bicarbonato de sodio (6.000 ml), agua (6.000 ml) y salmuera (6.000 ml x 2), y se seco la fase organica sobre anhldrido de sulfato de sodio, se filtro y se evaporo al vaclo, proporcionando el compuesto del tltulo.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso de preparacion de un compuesto de Formula ilia:
    X-0
    NH-Y
    COOR
    en donde:
    (Ilia)
    R denota un grupo alquilo con de 1 a 5 atomos de carbono seleccionado de metilo, etilo, 1 -propilo o isopropilo;
    X denota un grupo protector para un alcohol seleccionado de bencilo (Bn), metoximetilo (MOM), 2-metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), tetrahidropiranilo (THP), benciloximetilo (BOM), p-metoxifenilo, p-metoxibencilo (MPM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), triisopropilsililo (TIPS), ferc-butildimetilsililo (TBDMS), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) y (fenildimetilsilil)metoximetilo (sMoM);
    Y denota un grupo protector para una amina seleccionado de carbamato de ferc-butilo (Boc), carbamato de 9- fluoroenilmetilo (Fmoc), carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 2-cloro-3-indenilmetilo (Climoc), carbamato de benc[f]inden-3-ilmetilo (Bimoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-cloroetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), carbamato de 1, 1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de bencilo (Cbz) y carbamato de difenilmetilo, y en donde el proceso comprende un proceso de elaboration que comprende las etapas de:
    i) proporcionar un producto de reaction en bruto que comprende dicho compuesto de Formula ilia;
    ii) anadir acetato de etilo al producto de reaccion en bruto de la etapa i) para preparar una suspension;
    iii) anadir agua a la suspension de la etapa ii) para formar un sistema bifasico que comprende una fase acuosa y una fase organica, y desechar la fase acuosa;
    iv) anadir un acido a la fase organica de la etapa iii) para formar un sistema bifasico que comprende una fase acuosa acida y una fase organica, y desechar la fase acuosa acida;
    v) lavar la fase organica de la etapa iv) con agua.
  2. 2. Un proceso segun la reivindicacion 1, en donde X es bencilo.
  3. 3. Un proceso segun bien la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde R es etilo.
  4. 4. Un proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y es carbamato de ferc-butilo (Boc).
  5. 5. Un proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde, en la etapa ii), la cantidad de acetato de
    etilo anadida en comparacion con la cantidad del material de partida que comprende un compuesto de Formula iia:
    imagen1
    en donde X y R se definen como en la reivindicacion 1;
    esta entre 15:1 y 25:1 en % en volumen/peso.
  6. 6. Un proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, en la etapa iii), la cantidad de agua anadida es aproximadamente la mitad de la cantidad de acetato de etilo anadida en la etapa ii).
  7. 7. Un proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, en la etapa iv), el acido anadido es HCl.
  8. 8. Un proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde, en la etapa iv), el lavado incluye el lavado con agua pura, con una solution acuosa de bicarbonato de sodio y con salmuera.
  9. 9. Un proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que incluye ademas las etapas de concentrar la composition de la etapa iv) a presion reducida, secar y purificar.
  10. 10. Un proceso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el producto de reaccion en bruto incluye una mezcla del enantiomero syn y anfi del compuesto de Formula iiia.
  11. 11. Un proceso de preparacion del compuesto de Formula Va:
    imagen2
    en donde Y es como se define en bien la reivindicacion 1 o la reivindicacion 4, y R es como se define en bien la reivindicacion 1 o la reivindicacion 3, y LG es un grupo saliente;
    5 en donde dicho proceso comprende preparar el compuesto de Formula Ilia segun el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y convertir -O-X en -LG.
  12. 12. Un proceso como se define en la reivindicacion 11, en donde dicho grupo saliente es un sustituyente de halogeno o un grupo representado por -OR2, en donde R2 es bien un sustituyente de acido fluorosulfonico o un sustituyente de acido sulfonico aromatico.
    10 13. Un proceso como se define en la reivindicacion 12, en donde dicho grupo saliente se selecciona de un
    sustituyente de acido toluenosulfonico, un sustituyente de acido nitrobencenosulfonico, un sustituyente de acido bencenosulfonico, un sustituyente de acido trifluorometanosulfonico, un sustituyente de acido fluorosulfonico o un sustituyente de acido perfluoroalquilsulfonico.
  13. 14. Un proceso como se define en bien la reivindicacion 11 o la reivindicacion 12, en donde dicho compuesto de 15 Formula Va es un compuesto de Formula V:
    imagen3
    en donde dicho proceso comprende preparar el compuesto de Formula Va segun el proceso definido en una 20 cualquiera de las reivindicaciones 11-14, seguido del desplazamiento nucleofilo de LG de Formula Va por [18F]fluoruro.
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